5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar ATC Kodu: B01AX05

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ilaçlar ATC Kodu: B01AX05

Fondaparinuks aktif faktör X'un (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinuksun antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa'nın antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ile sağlanır. ATIII'e selektif olarak bağlanan fondaparinuks, Faktör Xa'nın ATIII ile nötralizasyonunu artırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa'nın nötralizasyonu, koagülasyon yolağını bloke eder ve hem trombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler. Fondaparinuks

trombini (aktif Faktör II) inaktive etmez ve trombosit fonksiyonları üzerinde bilinen etkisi yoktur.

2,5 mg dozunda fondaparinuks, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT)veya protrombin zamanı (PT)/(INR) testleri gibi rutin koagülasyon testlerini, kanama zamanını veya fibrinolitik aktiviteyi etkilemez. Bununla birlikte, 2,5 mg dozda yükselmiş aPPT seyrek spontan raporları alınmıştır.

Fondaparinuks, heparinin indüklediği trombositopeni (HIT) hastalarının serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez. Bununla birlikte, fondaparinuks ile tedavi gören hastalarda HIT seyrek spontan raporları alınmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulamadan sonra fondaparinuks tamamen ve hızlıca absorbe edilir (mutlak biyoyararlanım % 100). Sağlıklı genç bireylerde 2,5 mg fondaparinuksun tek subkutan uygulamasını takiben, doruk plazma konsantrasyonuna, ortalama C0,34 mg/L yaklaşık 2 saat sonra ulaşılmıştır. Ortalama Cdeğerinin yarısı düzeyindeki plazma konsantrasyonlarına uygulamadan 25 dakika sonra ulaşılır.

Günde bir kez yapılan subkutan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesi, Cve EAA'da 1,3 kat artışla 3 - 4 günde elde edilmiştir.

Subkutan yolla günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks kullanan, kalça protezi cerrahisi geçiren hastalarda: Cmaks (mg/l)- 0,39 (%31), Tmaks (saat) – 2,8 (%18) ve Cmin (mg/l) -0,14 (%56) bulunmuştur. Kalça kırığı hastalarında ileri yaşları ile ilişkili olarak fondaparinuks kararlı durum plazma konsantrasyonu Cmaks (mg/l) – 0,50 (%32) ve Cmin (mg/l) – 0,19 (%58) bulunmuştur.

Dağılım:

Fondaparinuksun dağılım hacmi sınırlıdır (7 - 11 litre). Fondaparinuks in vitro koşullarda antitrombin proteine yüksek oranda (0,5 ila 2 mg/l konsantrasyon aralığından %98,6 ila % 97,0) ve spesifik olarak bağlanır ve t. Trombosit Faktör 4'ü (PF4) ya da diğer plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmaz.

Fondaparinuks ATIII'den başka plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmadığından, proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile bir etkileşme beklenmez.

Biyotransformasyon:

Tam olarak değerlendirilmemiş olmakla birlikte, fondaparinuksun metabolize olduğuna ya da aktif metabolit oluşumuna ilişkin kanıt bulunmamaktadır.

Fondaparinuks in vitro koşullarda CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ya da CYP3A4) inhibisyonu yapmaz. Bu nedenle fondaparinuksun in vivo koşullarda CYP aracılı metabolizma inhibisyonu nedeniyle diğer tıbbi ürünlerle etkileşmesi beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı genç bireylerde eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 17 saat ve sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Fondaparinuksun % 64 ila %77'si böbreklerden değişmemiş olarak atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkutan yolla uygulanan 2-8 mg fondaparinuksun farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik hastalar:

Fondaparinuks bu popülasyonda VTE'nin önlenmesi veya yüzeyel ven trombozu ya da akut koroner sendrom (ACS) tedavisi açısından araştırılmamıştır.

Geriyatrik hastalar:

Böbrek fonksiyonu yaşla birlikte azalabilir ve dolayısıyla yaşlılarda fondaparinuksa ilişkin eliminasyon kapasitesi düşebilir. Ortopedik cerrahi uygulanan 75 yaşından büyük hastalarda hesaplanan plazma klirensi, 65 yaş altı hastalardakinden 1,2 ila 1,4 kat daha düşük bulunmuştur.

Böbrek bozukluğu:

Böbrek işlevleri normal (kreatinin klerensi > 80 ml/dak.) olan hastalarla karşılaştırıldığında, plazma klerensi hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50 - 80 ml/dak.) olan hastalarda 1,2 – 1,4; orta derecede böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30 - 50 ml/dak.) olan hastalarda ortalama 2 kat düşmüştür. Şiddetli böbrek bozukluğu olan (kreatinin klerensi < 30 ml/dak.) hastalarda plazma klerensi normal böbrek işlevine sahip hastalara göre yaklaşık 5 kat düşmüştür. İlişkili terminal yarı ömür orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda 29 saat, şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda 72 saat olmuştur.

Cinsiyet:

Vücut ağırlığı için doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar prospektif olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, sağlıklı beyaz ırk bireyleri ile yapılan çalışmalar, Asyalı (Japonlar) sağlıklı bireyler ile yapılan çalışmalarla karşılaştırıldığında farklı bir farmakokinetik profil göstermemiştir. Benzer şekilde, ortopedik cerrahi geçiren hastalar ile yürütülen popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, siyah ve beyaz ırk arasında plazma klerens farklılığı gözlenmemiştir.

Vücut ağırlığı:

Fondaparinuksun plazma klirensi vücut ağırlığıyla birlikte artar (her 10 kg'de %9 artış).

Karaciğer bozukluğu:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Kategori B) tek bir subkutan fondaparinuks dozunu takiben, toplam (yani bağlı ve bağlı olmayan) Cmaks ve EAA değerleri, normal karaciğer fonksiyonuna sahip gönüllülerdekine kıyasla sırasıyla %22 ve %39 azalmıştır. Fondaparinuksun düşük plazma konsantrasyonları, karaciğer bozukluğu olan hastalarda plazma ATIII konsantrasyonlarının düşük olmasına bağlı olarak ATIII'ye bağlanmanın azalmasına ve dolayısıyla fondaparinuksun renal klirensinin artmasına bağlanmıştır. Sonuç olarak, hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuksun bağlı olmayan konsantrasyonlarının değişmemesi beklenir ve dolayısıyla farmakokinetiğe dayalı doz ayarlaması gerekmez.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda fondaparinuks farmakokinetiği ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.).

Klinik çalışmalar

Alt ekstremitelerde, major ortopedik cerrahi işlem geçiren hastalarda 9 gün kadar süren tedaviyle venöz tromboembolinin (VTE) önlenmesi:

Fondaparinuks klinik programı kalça kırığı, majör diz cerrahisi ya da kalça protezi gibi majör ortopedik cerrahi uygulanan hastalarda proksimal ve distal DVT ve pulmoner emboli (PE) gibi venöz tromboembolinin(VTE) önlenmesinde fondaparinuksun etkililiğini göstermek üzere tasarlanmıştır. Kontrollü Faz II ve Faz III klinik çalışmalarda en az 8000 hasta (kalça kırığı – 1,711, kalça protezi – 5,829, majör diz cerrahisi – 1,367) çalışılmıştır. Ameliyattan 6-8 saat sonra günde tek doz 2.5 mg başlanan fondaparinuks, ameliyattan 12 saat önce günde tek doz 40 mg ya da ameliyattan 12-24 saat sonra günde iki kez 30 mg başlanan enoksaparin ile karşılaştırılmıştır.

Bu çalışmaların havuz analizinde önerilen fondaparinuks rejimi enoksaparine göre, ameliyattan sonra 11 güne dekameliyat tipinden bağımsız olarak VTE oranında anlamlı azalmaya yola açmıştır (%54 [%95 GA, %44-63]). Sonlanım noktalarının çoğuna önceden planlanmış venografi ile tanı konulmuş ve esas olarak distal DVT saptanmıştır fakat proksimal DVT insidansı da anlamlı derecede azalmıştır. PE dahil olmak üzere semptomatik VTE insidansı tedavi grupları arasında anlamlı fark göstermemiştir.

Ameliyattan 12 saat önce 40 mg enoksaparin ile karşılaştırma yapılan çalışmada önerilen doz ile tedavi edilen fondaparinuks tedavi grubundaki hastaların %2,8'inde majör kanama saptanırken, bu oran enoksaparin tedavi grubunda %2,6 bulunmuştur.

1 haftalık başlangıç profilaksisinden sonra 24 güne kadar tedavi edilen, kalça kırığı operasyonu geçiren hastalarda VTE önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 737 hastaya kalça kırığı ameliyatını takiben 7 +/- 1 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanmıştır. Bu sürenin sonunda 656 hasta ilave 21 +/- 2 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzere randomize edildi.

Fondaparinuks VTE'de plaseboya kıyasla belirgin bir şekilde azalma sağlamıştır (sırasıyla 77 hastaya (%35) karşı 3 hasta (% 1,4). Kaydedilen VTE olaylarının çoğunluğunu (70/80), venografik olarak tespit edilmiş semptomatik olmayan DVT vakaları oluşturmuştur. Fondaparinuks, aynı zamanda plasebo grubunda bildirilen ve ölümle sonuçlanan iki PE'yi de içeren semptomatik VTE (DVT ve/veya PE) oranında da anlamlı bir azalma sağlamıştır [sırasıyla 1 (%0,3) ve 9 hasta (%2,7)]. Tümü cerrahi uygulanan bölgelerde ortaya çıkan ve ölümcül olmayan majör kanamalar, 2.5 mg fondaparinuks ile tedavi uygulanan 8 hastada (%2,4) ve plasebo uygulanan 2 (%0,6) hastada gözlenmiştir.

Tromboembolik komplikasyon riskinin yüksek olduğu düşünülen abdominal kanser ameliyatı uygulanan hastalar gibi abdominal cerrahi hastalarında, Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesi:

Çift kör bir klinik çalışmada 2.927 hasta, tek bir operasyon öncesi 2.500 IU enjeksiyon ve 2.500 IU'luk bir operasyon sonrası ilk enjeksiyonla 7+2 gün boyunca, günde bir kez 2,5mg fondaparinuks veya günde bir kez 5.000 IU dalteparin almak üzere randomize edilmiştir. Temel cerrahi bölgeleri kolonik/rektal, gastrik, hepatik, kolesistektomi veya diğer biliyer şeklindedir. Hastaların %60'ına kanser için cerrahi uygulanmıştır. Ürolojik (böbrek dışında) veya jinekolojik cerrahi, laparoskopik cerrahi veya vasküler cerrahi uygulanan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.

Bu çalışmada, toplam VTE insidansı fondaparinuks ile %4,6 (47/1.027), dalteparinle ise%6,1 (62/1.021) olmuştur: olasılık oranı düşüşü [%95 CI] = -%25,8 [-%49,7, %9,5]. Tedavi grupları arasında toplam VTE oranları açısından söz konusu olan ve istatistiksel açıdan anlamlı olmayan fark, temel olarak asemptomatik distal DVT'deki bir düşüşten kaynaklanmıştır. Semptomatik DVT insidansı tedavi grupları arasında benzerlik sergilemiştir: fondaparinuks grubunda 6 hastaya (%0,4) karşılık dalteparin grubunda 5 hasta (%0,3). Kanser ameliyatı geçiren geniş hasta alt grubunda (hasta popülasyonunun %69'u), VTE oranı fondaparinuks grubunda %4,7, dalteparin grubunda ise %7,7 olmuştur.

Fondaparinuks grubundaki hastaların %3,4'ünde ve dalteparin grubundaki hastaların ise

%2,4'ünde majör kanama gözlenmiştir.

Akut hastalığa bağlı kısıtlı mobilite nedeniyle tromboembolik komplikasyon riski yüksek olan medikal hastalarda, Venöz Tromboembolik Olayların (VTE) önlenmesi:

Randomize bir çift kör klinik çalışmada, 839 hastaya 6 ila 14 gün boyunca günde bir kez 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışma, ≥ 60 yaşında, en az dört gün boyunca

yatak istirahatine gereksinim uyması beklenen ve konjestif kalp yetmezliği NYHA sınıf III/IV ve/veya akut solunum yolu hastalığı ve/veya akut enfeksiyöz ya da enflamatuvar hastalık nedeniyle hastaneye yatırılan akut medikal hastaları içermiştir. Fondaparinuks, genel VTE oranını plaseboya kıyasla anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 18 hasta (%5,6), 34 hasta (%10,5)]. Olayların çoğunu asemptomatik distal DVT oluşturmuştur.

Fondaparinuks aynı zamanda karara bağlanmış ölümcül PE oranını da anlamlı düzeyde azaltmıştır [sırasıyla 0 hasta (%0,0) ve 5 hasta (%1,2)]. Her gruptan 1 hastada (%0,2) majör kanamalar gözlenmiştir.

Unstabil Anjina veya ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (UA/NSTEMI) tedavisi:



Çift kör randomize bir non-inferiority (farksızlık) çalışması (OASIS 5), yaklaşık 20.000 UA/NSTEMI hastasına, günde 1 kez, subkutan yolla uygulanan 2.5 mg ARİXTRA® ile günde 2 kez subkutan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparini karşılaştırılmıştır. Tüm hastalara UA/NSTEMI'ya yönelik standart tıbbi tedavi uygulanmıştır ve hastaların %34'üne PCI, %9'una ise CABG yapılmıştır. Ortalama tedavi süresi fondaparinuks tedavi grubunda 5,5 gün, enoksaparin tedavi grubunda 5,2 gündür. PCI yapılmış olduğu takdirde, hastalara son subkutan dozun zamanlamasına ve planlanan GP IIb/IIIa inhibitörü kullanımına bağlı olarak ek tedavi olarak ya intravenöz fondaparinuks (fondaparinuks hastaları) ya da ağırlığa göre ayarlanmış intravenöz UFH (enoksaparin hastaları) verilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 67'dir ve hastaların yaklaşık % 60'ı en az 65 yaşındadır. Hastaların yaklaşık % 40'ında ve % 17'sinde sırasıyla hafif (kreatin klerensi ≥50 ila <80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi ≥30 ila <50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 9 gün içinde ölüm, miyokard infarktüsü (MI) veya tedaviye dirençli iskemi (RI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir. Dokuzuncu güne kadar fondaparinuks ve enoksaparin ile tedavi edilen hastaların sırasıyla % 5,8'inde ve % 5,7'sinde advers olay gelişmiştir (risk oranı 1,01, % 95 GA, 0,90, 1,13, tek taraflı non-inferiority (farksızlık) p değeri = 0,003).

30. güne gelindiğinde, tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı enoksaparin uygulanırken gözlenen %3,5'ten fondaparinuks uygulanırken gözlenen %2,9'a düşmüştür (risk oranı 0,83, %95 CI, 0,71; 0,97, p = 0,02). MI ve RI insidansı üzerindeki etkiler, fondaparinuks ve enoksaparin tedavisi grupları arasında istatistiksel açıdan farklılık sergilememiştir.

9. günde fondaparinuks ve enoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla

%2,1 ve %4,1 olmuştur (risk oranı 0,52, %95 CI, 0,44;0,61, p < 0,001).

Majör kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler veya GP IIb / IIIa inhibitörleri) gibi önceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

PCI uygulanan ve fondaparinuks veya enoksaparin ile tedavi uygulanan hasta alt grubunda hastaların sırasıyla %8,8'i ve %8,2'si randomizasyonu takip eden 9 gün içinde ölüm/Mİ/RI yaşamıştır (risk oranı 1,08, %95 CI, 0,92; 1,27). Bu alt grupta 9. Günde fondaparinuks ve enoksaparin uygulanırken gözlenen majör kanama insidansı sırasıyla %2,2 ve %4,1 olmuştur (risk oranı 0,43, %95 CI, 0,33;0,57). PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansı, fondaparinuks ile %1,0, enoksaparinle ise %0,3 olmuştur.

UFH ile birlikte PCI uygulanan hastalarda kararsız anjina (UA) ya da ST yükselmesi olmayan miyokard infarktüsü (NSTEMI) tedavisi:

Açık etiketli fondaparinuks ile tedavi edilen ve PCI uygulanması planlanan yüksek riskli 3235 UA/NSTEMI hastası ile yürütülen çalışmada (OASIS 8/FUTURA), PCI endikasyonu olan 2026 hasta UFH doz rejimlerinden birine çift kör olarak randomize edilmiştir. Çalışmaya katılan hastalar 8 gün ya da taburcu olana dek günde bir kez 2.5 mg subkutan fondaparinuks almıştır.

Randomize edilen hastalara PCI'nın başlamasından hemen önce “düşük dozâ€� UFH rejimi (planlanan GPIIb/IIIa kullanımından bağımsız olarak 50 U/kg; ACT kılavuzu olmadan) veya “standart dozâ€� UFH rejimi (GPIIb/IIIa kullanılmadan: 85 U/kg, ACT kılavuzlu; planlanan GPIIb/IIIa kullanımı: 60 U/kg, ACT kılavuzlu) uygulanmıştır.

Fondaparinuks tedavisinin süresi ve başlangıç özellikleri her iki UFH grubunda benzerdi. “Standart doz UFHâ€� ya da “düşük doz UFHâ€� rejimine randomize edilen gönüllülerde, ortalama UFH dozu sırasıyla 85 U/kg ve 50 U/kg olmuştur.

Primer sonlanım peri-PCI (randomizasyondan PCI sonrası 48 saat) majör ya da minör kanama ya da majör vasküler erişim yeri komplikasyonlarıdır.

“Standart dozâ€� ve “düşük dozâ€� UFH'ye randomize edilmiş olan hastalarda PCI sırasında karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansları sırasıyla %0,1 (1/1002) ve %0,5 (5/1024) olmuştur.

Randomize edilmeyen dört hastada (%0,3) koroner anjiyografi sırasında tanı kataterinde tromboz gelişmiştir. 12 (%0,37) hastada arteriyel tromboz gelişmiş ve bunlardan 7'si anjiyografi ve 5'i PCI sırasında bildirilmiştir.

Sonlanım	İnsidans		Odds Oranı (%95 GA)	p- değeri
	Düşük Doz UFH N = 1024	Standart Doz UFH N = 1002
Primer	%4,7	%5,8	0,80 (0,54,1,19)	0,267
Peri-PCI majör ya da minör kanama ya da major vasküler erişim yeri komplikasyonları
Sekonder
Peri-PCI majör kanama	%1,4	%1,2	1,14 (0,53,2,49)	0,734
Peri-PCI minör kanama	%0,7	%1,7	0,40 (0,16,0,97)	0,042
Majör vasküler erişim yeri komplikasyonları	%3,2	%4,3	0,74 (0,47,1,18)	0,207
30.günde Peri-PCI majör kanama ya da ölüm, MI ya da TVR	%5,8	%3,9	1,51 (1,0, 2,28)	0,051
30 günde ölüm, MI ya da TVR	%4,5	%2,9	1,58 (0,98,2,53)	0,059

1: Odds oranı: Düşük Doz/Standart Doz; MI – miyokard infarktüsü. TVR – hedef damar revaskülarizasyonu



ST yükselmesi olan miyokard infarktüsü (STEMI) tedavisi:

OASIS 6, STEMI görülen yaklaşık 12.000 hastada günde bir defa uygulanan 2,5 mg fondaparinuksun güvenliliğini ve etkililiğini olağan bakımla [plasebo (%47) veya UFH (%53)] karşılaştırmalı şekilde değerlendirmiş olan çift kör, randomize bir çalışmadır. Tüm hastalar araştırıcının tercihine bağlı olarak primer PCI ile birlikte reperfüzyon (% 31), trombolitikler (% 45) ve perfüzyon (% 24) dahil standart STEMI tedavisi almışlardır. Bir trombolitikle tedavi uygulanan hastaların %84'üne fibrine spesifik olmayan bir ajanla (ağırlıklı olarak streptokinaz) tedavi uygulanmıştır. Fondaparinuksla uygulanan tedavinin ortalama süresi 6,2 gün olmuştur. Hastaların yaş ortalaması 61'dir ve bunların yaklaşık % 40'ı en az 65 yaşındadır. Bu hastaların sırasıyla yaklaşık % 40'ında ve % 14'ünde sırasıyla hafif (kreatin klerensi ≥50 ila <80 ml/dakika) ve orta şiddetli (kreatin klerensi ≥30 ila <50 ml/dakika) böbrek bozukluğu vardır.

Randomizasyonu izleyen 30 gün içinde ölüm ve tekrarlayan miyokard infarktüsü (re-MI) primer olarak karara bağlanan birleşik sonlanma noktası olarak değerlendirilmiştir. Otuzuncu güne kadar fondaparinuks ile tedavi edilen ve kontrol grubundaki hastaların sırasıyla % 9,7'sinde ve

% 11,1'inde advers olay gelişmiştir (hazard ratio 0,86, % 95 Cl, 0,77, 0,96, p=0,008). Fondaparinuksla plasebonun karşılaştırıldığı önceden tanımlanmış basamaklandırmada [yani fibrine spesifik olmayan litiklerle tedavi uygulanan hastalar (%77,3), reperfüzyon görülmeyenler (%22), fibrine spesifik litiklerle tedavi uygulananlar (%0,3), primer PCI (%0,4)], 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı, plaseboyla gözlenen %14,0'a kıyasla anlamlı bir düşüşle %11,3 olmuştur (risk oranı 0,80, %95 CI, 0,69, 0,93, p = 0,003). Fondaparinuks ile UFH'nin karşılaştırıldığı önceden tanımlanmış basamaklandırmada [primer PCI (%58,5), fibrine spesifik litikler (%13), fibrine spesifik olmayan litikler (%2,6) ile tedavi uygulanan hastalar ve reperfüzyon görülmeyenler (%25,9)], 30. günde fondaparinuks ve UFH'nin ölüm/yeniden Mİ insidansı üzerindeki etkileri istatistiksel açıdan anlamlı farklılık sergilememiştir: sırasıyla %8,3'e karşılık %8,7 (risk oranı 0,94, %95 CI, 0,79, 1,11, p = 0,460). Bununla birlikte, bu basamaklandırmada yer alan tromboliz yaşayan veya reperfüzyon görülmeyen belirtilmiş popülasyon alt grubunda (yani primer PCI uygulanmayan hastalarda) 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı, UFH ile gözlenen %14,3'e kıyasla anlamlı bir düşüşle fondaparinuksla %11,5 olmuştur (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,64, 0,98, p = 0,03).

30. günde tüm nedenlerden kaynaklanan mortalite insidansı kontrol grubunda gözlenen %8,9'dan fondaparinuks grubunda gözlenen %7,8'e düşmüştür (risk oranı 0,87, %95 CI, 0,77; 0,98, p = 0,02). Mortalitedeki fark, basamak 1'de (plasebo ile karşılaştırma) istatistiksel anlamlılık sergilemiştir fakat basamak 2'de (UFH ile karşılaştırma) sergilememiştir. Mortalite konusunda fondaparinuks grubunda gözlenen yararın 180. Gündeki takip periyodu bitimine kadar korunduğu gösterilmiştir.

Bir trombolitikle revaskülarizasyon uygulanan hastalarda fondaparinuks, 30. günde kontrol grubunda %13,6 olan ölüm/yeniden Mİ insidansını anlamlı düzeyde azaltarak %10,9'a düşürmüştür (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,68;0,93, p = 0,003). Başlangıçta reperfüzyon görülmeyen hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı kontrol grubunda %15'ken fondaparinuks grubunda %12,1 olmuştur (risk oranı 0,79, %95 CI, 0,65; 0,97, p = 0,023). Primer PCI uygulanan hastalarda 30. Günde ölüm/yeniden Mİ insidansı iki grup arasında istastistiksel farklılık sergilememiştir (fondaparinuks grubunda %6,0, kontrol grubunda %4,8; risk oranı 1,26,

%95 CI, 0,96; 1,66).

Fondaparinuks ile tedavi uygulanan hastaların %1,1'i ve kontrol hastalarının %1,4'ü 9. Günde şiddetli bir kanama yaşamıştır. Bir trombolitik uygulanan hastalar arasında şiddetli kanama, fondaparinuks hastalarının %1,3'ünde ve kontrollerin %2,0'ında ortaya çıkmıştır. Başlangıçta reperfüzyon gözlenmeyen hastalarda şiddetli kanama insidansı fondaparinuks için %1,2, kontroller içinse %1,5 olmuştur. Primer PCI uygulanan hastalarda şiddetli kanama insidansı fondaparinuks için %1,0, kontroller içinse %0,4 olmuştur.

Primer PCI uygulanan gönüllülerde karara bağlanmış kılavuz kateter trombüsü insidansı, fondaparinuks alanlarda %1,2, kontrol gönüllülerinde ise %0 olmuştur.

Şiddetli kanama konusundaki etkililik bulguları ve sonuçları, yaşlılar, böbrek bozukluğu olan hastalar, eşzamanlı trombosit agregasyonu inhibitörlerinin tipi (aspirin, tienopiridinler) gibi önceden belirlenmiş alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

Derin Ven Trombozunun (DVT) eşlik etmediği akut semptomatik spontan yüzeyel ven trombozu görülen hastaların tedavisi:

Randomize, çift kör bir klinik çalışmaya (CALISTO), kompresyonlu ultrason incelemesiyle doğrulandığı üzere, alt ekstremitelerde en az 5 cm uzunluğunda akut, semptomatik, izole, spontan yüzeyel ven trombozu bulunan 3002 hasta dahil edilmiştir. Hastalar eşzamanlı DVT

veya safeno-femoral bileşkenin 3 cm yakınında yüzeyel ven trombozu sergiledikleri takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastalar şiddetli karaciğer bozukluğu (kreatinin klirensi

<30ml/dak), düşük vücut ağırlığı (<50kg), aktif kanser, semptomatik PE veya yakın zamanlı DVT/PE (<6 ay) ya da yüzeyel ven trombozu (<90 gün) öyküsü veya skleroterapi ya da IV yol komplikasyonu ile ilişkili yüzeyel ven trombozu görüldüğü veya yüksek kanama riski söz konusu olduğu takdirde çalışmaya dahil edilmemiştir.

Hastalar 45 gün süresince elastik çoraplar, analjezik ve/veya topikal NSAİİ anti-enflamatuvar ilaçlara ek olarak günde bir defa 2,5 mg fondaparinuks veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Takip 77. Güne kadar devam etmiştir. Medyan yaşı 58 olan çalışma popülasyonunun

%64'ü kadındır ve %4,4'ü <50 ml/dakikalık bir kreatinin klirensine sahiptir.

47. Güne kadar meydana gelen birleşik semptomatik PE, semptomatik DVT, semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması, semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi veya ölüm şeklindeki primer etkililik sonucu, plasebo hastalarında %5,9'ken 2,5 mg fondaparinuks alanlarda anlamlı düşüş göstermiş ve %0,9 olmuştur (bağıl risk düşüşü: %85,2; %95 CI, %73,7 –

%91,7 [p<0,001]). Aynı zamanda primer sonucun her bir tromboembolik bileşeninin insidansı da fondaparinuks alan hastalarda şu şekilde anlamlı azalma sergilemiştir: semptomatik PE [0'a (%0) karşılık 5 (%0,3) (p=0,031)], semptomatik DVT [3'e (%0,2) karşılık 18 (%1,2); bağıl risk düşüşü %83,4 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu uzaması [4'e (%0,3) karşılık 51 (%3,4); bağıl risk düşüşü %92,2 (p<0,001)], semptomatik yüzeyel ven trombozu rekürrensi [5'e (%0,3) karşılık 24 (%1,6); bağıl risk düşüşü %79,2 (p<0,001)].

Tedavi gruplarında mortalite oranlarının düşük ve benzer olduğu gözlenmiştir ve fondaparinuks grubunda 2 (%0,1) ölüm, plasebo grubunda ise 1 (%0,1) ölüm meydana gelmiştir.

Etkililik 77. Güne kadar korunmuştur ve varikoz venlere sahip hastaları ve diz altında yüzeyel ven trombozuna sahip hastaları da içeren önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.

1 (%0,1) fondaparinuks hastasında ve 1 (%0,1) plasebo hastasında tedavi sırasında majör

kanama ortaya çıkmıştır. 5 (%0,3) fondaparinuks hastasında ve 8 (%0,5) plasebo hastasında klinik açıdan anlamlı majör olmayan kanama ortaya çıkmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisitenin incelendiği klasik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir risk ortaya koymamaktadır. Hayvan çalışmaları, sınırlı maruziyet nedeniyle, üreme toksisitesi üzerindeki etkiler bakımından yeterli değildir.

İğne kapağını önce döndürerek (şekil B1), sonra da düz doğrultuda enjektör gövdesinden uzağa doğru çekerek çıkarınız (şekil B2).

İğne koruyucusunu atınız.



Önemli Not

Enjeksiyondan önce iğneye dokunmayınız veya herhangi bir yüzeye temas etmesini önleyiniz.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.