APFECTO % 0.3 oftalmik süsp. 5 ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler, nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaçlar ATC kodu: S01BC10

Etki mekanizması

Nepafenak nonsteroidal antiinflamatuvar ve analjezik bir ön ilaçtır. Topikal oküler dozlamanın ardından, nepafenak korneaya penetre olur ve oküler doku hidrolazları ile non steroidal antiinflamatuvar bir ilaç olan amfenak'a çevrilir. Amfenak; prostaglandin üretimi için gerekli bir enzim olan prostaglandin H sentaz'ın (siklooksijenaz) etkisini inhibe eder.

Sekonder farmakoloji

Tavşanlarda, nepafenak'ın PGE sentezinin baskılanması yanısıra kan-retina bariyerindeki bozulmayı inhibe ettiği gösterilmiştir. Ex vivo olarak; bir tek topikal oküler doz nepafenak'ın iris/siliyer cisimde (%85-%95) ve retina/ koroidde (%55) prostaglandin sentezini sırasıyla 6 ila 4 saate kadar inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

retina/koroid, iris/siliyer cisim ve korneada olmaktadır.

Klinik çalışma sonuçları nepafenak göz damlasının göz içi basıncı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavi edilmesi.

Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavisinde nepafenak'ın etkililiği ve güvenliliği, toplam 1339 hastayı içeren maskelenmiş, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Katarakt ameliyatından bir gün önce başlanarak hastalara dozların uygulandığı ve dozlara ameliyat günü ve postoperatif periyodun ilk 14 günü devam edildiği bu çalışmalarda nepafenak, postoperatif ağrı ve enflamasyonun tedavisinde, taşıyıcı ile karşılaştırıldığında, daha üstün klinik etkililik göstermiştir.

Taşıyıcı ile karşılaştırıldığında nepafenak ile tedavi edilen hastalarda, postoperatif periyodun başlarından tedavinin sonuna kadar oküler ağrı ve enflamasyonun ölçülebilir işaretlerinin (aköz hücreler ve flare) daha az olduğu bulunmuştur. Bu iki çalışmada nepafenak, operasyondan sonraki 14. günde hastaların %65 ve %68'inde enflamasyonu düzeltirken aynı oranlar taşıyıcı verilen hastalarda %25 ve %35 olmuştur. Nepafenak grubunda ağrısız hasta oranları %89 ve %91 iken bu oranlar taşıyıcı uygulanan hastalarda %40 ve %50 bulunmuştur.

Bazı hastalar operasyondan sonraki 21. güne kadar nepafenak almıştır. Ancak operasyondan

sonraki 14. günden sonra etkililik ölçülmemiştir.

Ek olarak, bu iki klinik çalışmanın birinde, günde bir kez uygulanan nepafenak katarakt ameliyatı sonrasında postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavisi bakımından günde üç kez uygulanan nepafenak ile eşit etkililikte bulunmuştur. Enflamasyonu düzeltme ve ağrısızlık oranları, tüm postoperatif değerlendirmelerde iki ürün arasında benzer bulunmuştur.

Diyabetik hastalarda katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin

azaltılması

Diyabetik retinopati hastalarıyla yürütülen her iki çift maskelenmiş, randomize, taşıyıcı kontrollü çalışmada, nepafenak (%2,3 ve %5,9) ile karşılaştırıldığında taşıyıcı grubundaki hastaların anlamlı şekilde daha büyük bir yüzdesinde (%17,3 ve %14,3) maküler ödem gelişmiştir. Bu iki çalışmanın birleştirilmiş analizinde aynı yüzdeler taşıyıcı grubunda %15,9 ve nepafenak grubunda %4,1 bulunmuştur (p<0,001). Bir çalışmada taşıyıcı grubu (%43 ile karşılaştırıldığında nepafenak grubunda (%61,7) hastaların anlamlı şekilde daha büyük bir yüzdesi Gün 14'te ≥ 15 harf iyileşme elde etmiş ve bu iyileşmeyi Gün 90'a kadar sürdürmüştür; ikinci çalışmada da bu sonlanım noktası için 2 tedavi grubu arasında hasta yüzdeleri benzer olmuştur (Nepafenak grubunda %48,8 ve taşıyıcı grubunda %50,5). İki çalışmanın birleştirilmiş analizinde Gün 14'te ≥ 15 harf iyileşme elde etmiş olup bu iyileşmeyi Gün 90'a kadar sürdüren hastaların yüzdesi, taşıyıcı grubu (%46,7) ile karşılaştırıldığında nepafenak grubunda (%55.,4) daha yüksek bulunmuştur (p=0,003).

Pediyatrik popülasyon

Nepafenak pediyatrik popülasyonlarda çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Nepafenak 3 mg/ml göz damlası, süspansiyonun her iki göze dört gün süreyle günde bir kez bir damla uygulanması sonrasında, dozdan sırasıyla 2 ve 3 saat sonra hastaların çoğunluğunda nepafenak ve amfenakın düşük fakat tayin edilebilir plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Oküler uygulamayı takiben ortalama kararlı durum plazma Cdeğeri nepafenak ve amfenak için sırasıyla 0,847 ± 0,269 ng/ml ve 1,13 ± 0,491 ng/ml bulunmuştur.

Dağılım:

Amfenak serum albümin proteinlerine karşı yüksek afinite gösterir. İn vitro sıçan albümini, insan albümini ve insan serumuna yüzde bağlanma sırasıyla %98,4, %95,4 ve %99,1'dir.

Sıçanlarda yürütülen çalışmalar radyoaktif işaretli etkin madde ile ilişkili materyallerin tekli ve çoklu oral C-nepafenak dozlarını takiben vücutta kapsamlı olarak dağıldığını göstermektedir.

Tavşanlarda yürütülen çalışmalar topikal uygulanan nepafenakın gözün önünden gözün arka kısımlarına (retina ve koroid) bölgesel olarak dağıldığını göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Nepafenak intraoküler hidrolazlar aracılığıyla nispeten hızlı bir şekilde amfenaka biyoaktivasyona uğrar. Ardından, amfenak glukuronid konjugatı oluşumuna yol açan aromatik halka hidroksilasyonu dahil daha polar metabolitlere kapsamlı olarak metabolize edilir. ß- glukuronidaz hidrolizi öncesi ve sonrası radyokromatografik analizler, amfenak haricinde tüm metabolitlerin glukuronid konjugatları formunda olduğunu göstermiştir. Amfenak plazmadaki başlıca metabolit olup, toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %13'ünü temsil eder. İkinci en yaygın plazma metaboliti 5-hidroksi nepafenak olarak tanımlanmıştır ve Cmaks değerinde toplam radyoaktivitenin yaklaşık %9'unu temsil eder.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler: Nepafenak ve amfenak 3000 ng/ml'ye varan konsantrasyonlarda insan sitokrom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) metabolik aktivitelerinden hiçbirini inhibe etmez. Bu nedenle eşzamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünlerin CYP aracılı metabolizmasını içeren etkileşimler olası değildir. Protein bağlanmasının aracılık ettiği etkileşimler de olası değildir.

Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler mevcut güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikeye yol açmadığını göstermektedir.

Nepafenak uzun dönem karsinojenite çalışmaları ile değerlendirilmemiştir.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları 10 mg/kg'dan büyük veya eşit olan maternal toksik dozlarda distosi, post implantasyon kaybında artış, fetus ağırlıklarında ve gelişimlerinde azalma ve fetus canlı kalımında azalma gelişmiştir. Hamile tavşanlarda, annede düşük seviyede toksik etki oluşturan 30 mg/kg'lık doz, yavrularda malformasyon görülme sıklığını istatistiksel olarak anlamlı bir düzeyde arttırmaktadır.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.