5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü IX ATC kodu: B02BD04

Etki mekanizması

Faktör IX, yaklaşık 55.000 Dalton molekül ağırlığında tek zincirli bir glikoproteindir. K vitamini bağımlı bir pıhtılaşma faktörüdür. Faktör IX, intrinsik pıhtılaşma yolağında faktör XIa ile ve ekstrinsik yolakta faktör VII/doku faktör kompleksi ile aktive edilir. Aktive edilmiş faktör IX, aktive edilmiş faktör VIII ile birlikte faktör X'u aktive eder. Aktive edilmiş faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşumu gerçekleşir.

Hemofili B, faktör IX seviyelerindeki azalmaya bağlı olarak ortaya çıkan cinsiyete bağlı kalıtımsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur ve kendiliğinden veya kaza ya da cerrahi travmalar sonucunda eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda kanamaya neden olur. Replasman tedavisi ile plazma faktör IX seviyeleri artar ve böylelikle faktör eksikliğinin geçici olarak düzeltilmesi ve kanama eğilimlerinin düzeltilmesi sağlanır.

ALPROLIX (eftrenonakog alfa), insan immünoglobülini G1'in Fc domenine kovalent olarak bağlı insan pıhtılaşma faktörü IX'dan oluşan uzun etkili, tamamen rekombinant bir füzyon proteinidir ve rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

İnsan immünoglobülini G1'in Fc bölgesi, neonatal Fc reseptörüne bağlanır. Bu reseptör yaşam süresince eksprese edilir ve bu immünoglobulinleri dolaşıma geri döndürerek bu proteinleri lizozomal degradasyondan koruyan doğal bir yolağın parçasıdır; bu da proteinlerin yarı ömürlerinin uzaması ile sonuçlanır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

ALPROLIX'in güvenliliği, etkililiği ve farmakokinetik özellikleri, iki çok uluslu, açık etiketli önceden tedavi edilmiş hastalarda (PTP'ler) yapılan pivotal çalışmada değerlendirilmiştir: Çalışma I olarak anılan erişkinlerde ve ergenlerde bir faz 3 çalışma ve Çalışma II olarak anılan bir faz 3 pediatrik çalışma (bkz. Pediyatrik popülasyon). ALPROLIX'in güvenliliği ve etkililiği, şiddetli hemofili B'li önceden tedavi edilmemiş hastalarda (PUP'lar) da değerlendirilmiştir (Çalışma IV), bkz. Pediyatrik popülasyon.

Çalışma I'de 2 profilaktik tedavi rejiminin (50 I.U. (kg dozlama ile sabit haftalık aralık ve her 10 günde bir başlayan 100 I.U./kg ile bireyselleştirilmiş aralık) etkililiği, gerektiğinde uygulanan tedavi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya şiddetli hemofili B'si (≤ %2 endojen FIX aktivitesi) olan, önceden tedavi edilmiş toplam 123 erkek hasta kaydedilmiştir (12-71 yaş). Bütün hastalara ALPROLIX tedavisi uygulanmıştır ve 77 haftaya kadar takip edilmişlerdir.

Çalışma I'i tamamlayan 123 gönüllüden 93'ü, 6.5 yıl medyan toplam takip süresi ile Çalışma III'e (uzatma çalışması) kaydedilmiştir.

Ek olarak, Yıllık Kanama Oranları (ABR), farklı faktör konsantrasyonları arasında ve farklı klinik çalışmalar arasında benzer değildir

Sabit haftalık ve bireyselleştirilmiş aralıklarda profilaksi

Çalışma I'de sabit haftalık tedavi kolundaki gönüllüler için medyan haftalık doz 45.17 I.U./kg olmuştur (çeyrek değerler genişliği (IQR) 38.1-53.7). Etkililik için değerlendirilebilir gönüllülerde karşılık gelen medyan ABR 2.95'tir (IQR: 1.01-4.35) ve Çalışma III (1.85 (IQR: 0.76-4.0)) boyunca benzer kalmıştır. Gönüllülerin Çalışma III'te spontan eklem kanaması medyan 0.38 (IQR: 0.00-1.43) olmuştur.

Çalışma I'de bireyselleştirilmiş aralıklı tedavi kolundaki gönüllüler için medyan dozlama aralığı 12.53 gün (IQR: 10.4-13.4) olmuştur. Karşılık gelen medyan ABR 1.38 (IQR: 0.00-3.43) olmuştur ve Çalışma III (1.85 (IQR: 0.76-4.00)) boyunca benzer kalmıştır.

Her iki profilaktik tedavi rejimi için Çalışma I ile karşılaştırıldığında Çalışma III'te (uzatma çalışması) dozlama aralıkları ve faktör konsumpsiyonu benzer kalmıştır.

Bireyselleştirilmiş profilaksi sırasında gönüllülerin %42'sinde ve haftalık profilaksi sırasında gönüllülerin %23'ünde kanama epizotları yaşanmamıştır. Bireyselleştirilmiş aralık profilaksisindeki başlangıçta ≥1 hedef eklemi olan gönüllülerin oranı haftalık profilaksiden daha düşük olmuştur (sırasıyla %27.6 ve %57.1).

Kanama tedavisi

Çalışma I sırasında gözlenen 636 kanama olayının %90.4'ü 1 enjeksiyon ile ve toplamda

%97.3'ü 2 veya daha az enjeksiyon ile kontrol edilmiştir. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için enjeksiyon başına medyan ortalama doz 46.07 (IQR: 32.86-57.03) I.U./kg olmuştur. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için medyan toplam doz, haftalık profilaksi kolunda

51.47 I.U./kg (IQR: 35.21-61.73), bireyselleştirilmiş aralık profilaksi kolunda 49.62 I.U./kg (IQR: 35.71-94.82) ve gerektiğinde uygulanan tedavi kolunda 46.58 I.U./kg (IQR: 33.33-59.41) olmuştur.

Perioperatif tedavi (cerrahi profilaksi)

Çalışma I'de ve Çalışma III'te toplam 35 majör cerrahi prosedür gerçekleştirilmiştir ve 22 gönüllü (21 erişkin ve ergen, 12 yaşın altında 1 pediatrik hasta) değerlendirilmiştir. 35 majör cerrahinin 28'i (%80.0) operasyon sırasında hemostazı korumak için tek bir pre-operatif doz gerektirmiştir. Operasyon sırasında hemostazı korumak için enjeksiyon başına medyan ortalama doz 94.7 I.U./kg olmuştur (aralık: 49 ila 152 I.U./kg). Operasyon günü toplam doz 49'dan 341 I.U./kg'a değişiklik göstermiştir ve 14 günlük perioperatif dönemde toplam doz 60 ila 1947 I.U./kg aralığında olmuştur.

Hemostatik yanıt, majör cerrahinin %100'ünde mükemmel veya iyi olarak değerlendirilmiştir. Pediyatrik popülasyon

Çalışma II'ye şiddetli hemofili B'si (≤ %2 endojen FIX aktivitesi) olan, daha önce tedavi edilmiş toplam 30 erkek pediyatrik hasta kaydedilmiştir. Hastalar 12 yaşın altındadır (15'i 6 yaşından küçük ve 15'i 6 ila 12 yaş arasında). Tüm hastalar ALPROLIX tedavisi almış ve 52 haftaya kadar takip edilmiştir.

30 hastanın tamamı her 7 günde bir 50-60 I.U./kg'dan başlayarak, maksimum 100 I.U./kg'a doz ayarlaması yapılarak ve doz aralığı minimum haftada bir ve maksimum haftada iki olacak şekilde profilaktik doz rejiminde ALPROLIX ile tedavi edilmiştir. Çalışma II'yi tamamlayan 30 hastadan 27'si, Çalışma III'e (uzatma çalışması) kaydedilmiştir. Çalışma II+III'de medyan zaman 2.88 yıl ve medyan maruziyet gün sayısı 166 olmuştur.

Çalışma IV'e, şiddetli hemofili B'li (≤%2 endojen FIX aktivitesi) önceden tedavi edilmemiş 33 pediyatrik hasta (PUP'lar) kaydedilmiştir. Kayıt sırasındaki medyan yaş 0.6 yıldır (aralık 0.08 ila 2 yıl); gönüllülerin %78.8'i 1 yaşından küçüktür. ALPROLIX tedavisinde genel medyan hafta sayısı 83.01 (aralık 6.7 ila 226.7 hafta) ve genel medyan maruziyet günü sayısı 76 gündür (aralık 1 ila 137 gün).

Bireyselleştirilmiş profilaksi rejimi

Çalışma II'de medyan ortalama haftalık ALPROLIX dozu, 6 yaşından küçük gönüllüler için

59.40 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 52.95 ila 64.78 I.U./kg) ve 6 ila 12 yaş arasındaki gönüllüler için 57.78 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 51.67 ila 65.01 I.U./kg) olmuştur. Medyan doz uygulama aralığı toplamı 6.99 gün (çeyrek değerler genişliği, 6.94 ila 7.03) olup yaş kohortları arasında medyan uygulama aralığı bakımından bir fark görülmemiştir. Reçete edilen son dozu her 5 günde bir 100 I.U./kg olan bir hasta dışında kalan 29 hastanın reçete edilen son dozu her 7 günde bir 70 I.U./kg'a kadar ulaşmıştır. Pediyatrik gönüllülerin %33'ünde kanama epizotları deneyimlenmemiştir. Çalışma II ile kıyaslandığında Çalışma III'te uygulama aralıkları ve faktör tüketimi benzer kalmıştır.

Çalışma II'de etkililik bakımından değerlendirilebilir 12 yaşın altındaki gönüllülerde medyan yıllık kanama oranları 1.97 (çeyrek değerler genişliği 0.00 ila 3.13) olmuştur ve Çalışma III (uzatma çalışması) boyunca benzer kalmıştır.

PUP'larda (Çalışma IV) medyan haftalık ALPROLIX dozu 57.96 IU/kg (çeyrek değerler genişliği 52.45 ila 65.06 IU/kg) ve medyan ortalama doz aralığı 7 gün olmuştur (çeyrek değerler genişliği 6.95 ila 7.12 gün). Dozlama aralıkları ve faktör tüketimi, Çalışma II ve III ile karşılaştırıldığında Çalışma IV'te benzer kalmıştır. Profilaktik tedavi alan PUP'lar için, gönüllülerin 8'i (%28.6) kanama epizodu yaşamamıştır. Profilaktik tedavi rejimindeki gönüllüler için genel medyan ABR 1.24'tür (çeyrek değerler genişliği 0.0 ila 2.49).



Kanama epizotlarının tedavisi:

Çalışma II sırasında gözlenen 60 kanama olayının %75'i 1 enjeksiyon ile ve kanama epizotlarının toplam %91.7'si 2 veya daha az enjeksiyon ile kontrol edilmiştir. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için enjeksiyon başına medyan ortalama doz 63.51 (çeyrek değerler genişliği, 48.92 ila 99.44) I.U./kg olmuştur. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için medyan toplam doz, 68.22 I.U./kg (çeyrek değerler genişliği, 50.89 ila 126.19) olmuştur.

Çalışma IV'te profilaktik tedavi alan PUP'larda gözlemlenen 58 kanama olayının %87.9'u 1 enjeksiyonla kontrol edilirken kanama epizotlarının %96.6'sı 2 veya daha az enjeksiyonla kontrol edilmiştir. Bir kanama epizodunu tedavi etmek için enjeksiyon başına medyan ortalama doz 71.92 IU/kg olmuştur (çeyrek değerler genişliği 52.45 ila 100.81 IU/kg). Bir kanama epizodunu tedavi etmek için medyan toplam doz 78.74 IU/kg'dır (çeyrek değerler genişliği 53.57 ila 104.90 IU/kg).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

ALPROLIX ile tüm farmakokinetik çalışmalar, daha önce tedavi edilmiş şiddetli hemofili B hastalarında gerçekleştirilmiştir. Bu bölümde sunulan veriler, faktör IX plazma standartları karşısında kalibre edilen silika bazlı bir aPTT reaktifiyle tek aşamalı pıhtılaşma testiyle elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Tablo 3: ALPROLIX (50 I.U./kg doz) farmakokinetik parametreleri

Farmakokinetik parametreler	ALPROLIX (%95 GA)
	N=22
Artımlı Geri Kazanım (I.U./dL / I.U./kg)	0.92 (0.77-1.10)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	31.58 (28.46-35.05)
C(I.U./dL)	46.10 (38.56-55.11)
KL (mL/s/kg)	3.17 (2.85-3.51)
t(s)	77.60 (70.05-85.95)
t(s)	5.03 (3.20-7.89)
t(s)	82.12 (71.39-94.46)
OKS (s)	95.82 (88.44-106.21)
V(mL/kg)	303.4 (275.1-334.6)
%1'kadar Zaman (gün)	11.22 (10.20-12.35)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; C= maksimum aktivite; EAA = FIX aktivitesi zaman eğrisi altındaki alan; t= terminal yarılanma ömrü; t= dağılım yarılanma ömrü; t= eliminasyon yarılanma ömrü; KL = klerens; Vss = kararlı durumda dağılım hacmi; OKS = ortalama kalma süresi.

Emilim:

Emilim ALPROLIX için geçerli değildir, sadece IV olarak uygulanmaktadır.

Dağılım:

Üç klinik çalışmada (faz 1/2a çalışmada 12 gönüllü, Çalışma I'de 123 gönüllü ve Çalışma II'de 26 gönüllü) ağırlıkları 12.5 kg ila 186.7 kg arasında değişen her yaştan (2-76 yaş) 161 gönüllüden FIX aktivitesi verilerine dayanarak bir popülasyon farmakokinetik modeli geliştirilmiştir. 70 kg'lık tipik bir erişkin için kararlı durum dağılım hacmi 194.8 dL'dir. Şiddetli hemofili B hastalarında ALPROLIX'in tek bir dozunu takiben gözlenen ortalama (SS) aktivite- zaman profili aşağıda gösterilmektedir (bkz. Tablo 4).

Tablo 4: 12 yaş hastalarda ALPROLIX'in (rFIXFc) tek bir dozundan sonra Gözlenen Ortalama (SS) FIX aktivitesi [I.U./dL]

50	52.9 (30.6)	34.5 (7.3)	28.7 (6.7)	25.1 (5.1)	15.1 (3.9)	9.7 (3.0)	5.0 (1.6)	3.4 (1.1)	3.2 (1.9)	2.6 (1.0)	2.1 (0.9)	MD
100	112 (24)	MD	77.1 (12.8)	MD	36.7 (8.0)	21.8 (4.8)	10.1 (2.6)	MD	4.81 (1.67)	MD	2.86 (0.98)	2.30 (0.94)

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü (82 saat), hayvan modellerinde neonatal Fc reseptör döngü yolaklarının aracılık ettiğinin gösterildiği Fc bölgesinden etkilenmektedir.

70 kg'lık tipik bir erişkin için klerens tahmini 2.30 dL/s'dir

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

Çalışma I'de ergenler için (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra 336 saate [14 gün] kadar çoklu zaman noktalarında değerlendirme yapılmıştır) ve çalışma II'de çocuklar için (dozdan önce farmakokinetik örnekleme yapılmış, ardından dozdan sonra 168 saate [7 gün] kadar 7 zaman noktasında değerlendirme yapılmıştır) için ALPROLIX'in farmakokinetik parametreleri belirlenmiştir. Tablo 5'te 18 yaşın altındaki 35 gönüllünün pediyatrik verilerinden hesaplanan farmakokinetik parametreler sunulmaktadır.

Tablo 5: Yaş Kategorisine göre ALPROLIX'in (rFIXFc) Farmakokinetik Parametrelerinin Karşılaştırması

PK Parametreleri	Çalışma II		Çalışma I
	<6 yaş (2, 4)	6 ila <12 yaş (6, 10)	12 ila <18 yaş (12, 17)
	N = 11	N = 13	N = 11
IR (I.U./kg başına I.U./dL)	0.5989 (0.5152, 0.6752)	0.7170 (0.6115, 0.8407)	0.8470 (0.6767, 1.0600)
EAA/Doz (I.U./kg başına I.U.*s/dL)	22.71 (20.32, 25.38)	28.53 (24.47, 33.27)	29.50 (25.13, 34.63)
t½ (s)	6Saklamaya yönelik özel tedbirler tedbirler9	70.34	82.22
	(55.86, 79.14)	(60.95, 81.17)	(72.30, 93.50)
OKS (s)	83.65	82.46	93.46
	(71.76, 97.51)	(72.65, 93.60)	(81.77, 106.81)
KL (mL/s/kg)	4.365	3.505	3.390
	(3.901, 4.885)	(3.006, 4.087)	(2.888, 3.979)
Vss (mL/kg)	365.1	289.0	316.8
	(316.2, 421.6)	(236.7, 352.9)	(267.4, 375.5)

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; IR = artımlı geri kazanım; EAA = FIX aktivitesi zaman eğrisi altındaki alan; t= terminal yarılanma ömrü; OKS = ortalama kalma süresi; KL = klerens; Vss = kararlı durumda dağılım hacmi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, tavşanlarda trombojenisite (Wessler stasis model) ve sıçanlar ve maymunlarda tekrarlı doz toksisitesi (lokal toksisite, erkek üreme organları ve elektrokardiyografik parametreleri kapsayan) çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını ortaya koymaktadır. Genotoksisite, karsinojenisite, üreme toksisitesi ve embriyofetal gelişimi araştıran çalışmalar yapılmamıştır. Plasental transfer çalışmasında, farelerde eftrenonakog alfanın (rFIXFc) plasentayı küçük miktarlarda geçtiği gösterilmiştir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.