ZEMPLAR 2 mcg / ml IV enj. STERÝL ÇÖZ. ÝÇEREN ampül.1 ml Klinik Özellikler
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
Abbott Laboratuvarları İthalat İhracat Tic. Ltd. Şti.
Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler Başlangıç Dozu
Parikalsitolün başlangıç dozunun belirlenmesi için önerilen iki yöntem vardır. Klinik çalışmalarda güvenli bir şekilde uygulanan doz maksimum 40 mikrogram’a kadar çıkmıştır.
1) Vücut ağırlığına göre başlangıç dozu
Parikalsitolün önerilen başlangıç dozu, diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık verilmeyen 0.04 ^g/kg ile 0.1 Mg/kg (2.8 - 7 ^g) arasındaki bolus dozudur.
2) Bazal iPTH (intakt paratiroid hormonu) düzeylerine göre başlangıç dozu
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) olan hastalarda biyolojik olarak aktif olan PTH ölçümü için ikinci nesil paratiroid hormon miktar tayini (intakt PTH-iPTH) kullanılmıştır.
Parikalsitolün başlangıç dozu aşağıdaki formüle göre belirlenir:
Başlangıç dozu (mikrogram) = bazal iPTH düzeyi (pg/ml)
80
ve diyaliz sırasında herhangi bir zamanda gün aşırıdan daha sık olmamak üzere intravenöz (IV) bolus tarzında verilir.
Uygulama şekli:
ZEMPLAR® enjeksiyonluk çözeltinin normal uygulama yolu hemodiyaliz sırasında kan tüpü yoluyladır. Hemodiyaliz girişi olmayan hastalara uygulamadaki ağrıyı en aza indirmek için ZEMPLAR® enjeksiyonluk çözeltisi 30 saniyeden az olmamak üzere yavaş intravenöz enjeksiyon ile verilmelidir.
Doz titrasyonu:
Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliğindeki hastalarda PTH düzeyleri için halen kabul edilen hedef sınırlar normal non-üremik üst sınırın 1.5 ile 3 katından fazla değildir (iPTH için 150-300 pg/ml). Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için yakın takip ve bireysel doz titrasyonu önemlidir.
Herhangi bir doz ayarlama periyodunda serum kalsiyum (hipoalbüminemi için düzeltilmiş olan) ve fosfor düzeyleri daha sık izlenmelidir. Eğer yükselmiş bir düzeltilmiş kalsiyum (Ca) seviyesi (>11.2 mg/dl) veya devamlı yükselen fosfor (P) seviyeleri (>6.5 mg/dl) saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozajı ayarlanmalıdır. Hiperkalsemi veya 75 mg2/dl2’den fazla devamlı yükselen düzeltilmiş Ca x P çarpımı saptanırsa bu parametreler normale dönünceye kadar ilacın dozu azaltılmalı ya da ilaç kesilmelidir. Daha sonra parikalsitol tedavisine daha düşük bir dozdan yine başlanabilir. Eğer bir hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı kullanıyorsa doz azaltılabilir ya da verilmeyebilir veya hasta kalsiyum kaynaklı olmayan bir fosfat bağlayıcıya geçirilebilir. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri düştüğünde dozların azaltılması gerekebilir. Bu nedenle kademeli dozlama bireysel olarak yapılmalıdır.
Eğer tatmin edici bir yanıt gözlenmezse doz 2-4 haftalık aralarla 2 ile 4 Mg artırılabilir. Eğer herhangi bir zamanda iPTH seviyesi 150 pg/ml’den daha az bir seviyeye düşerse, ilacın dozu azaltılmalıdır.
Aşağıdaki tabloda doz titrasyonu için önerilen bir yaklaşım sunulmuştur:
Önerilen Dozaj Çizelgesi | |
iPTH Düzeyi | Parikalsitol Dozu |
Aynı veya artıyor | 2-4 Mg artırınız |
<%30 azalma | 2-4 Mg artırınız |
>%30 ile <%60 arasında azalma | idame ediniz |
>%60 azalma | 2-4 Mg azaltınız |
iPTH <150 pg/ml | 2-4 Mg azaltınız |
Normalin üst sınırının 1.5 ile 3 katı (150-300 | idame ediniz |
pg/ml) | |
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki bağlanmamış durumdaki parikalsitol konsantrasyonu sağlıklı bireylerdekine benzerdir ve bu hasta popülasyonunda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır.
Böbrek yetmezliği: Parikalsitol farmakokinetiği hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizi (PD) gerektiren Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarında incelenmiştir. Hemodiyaliz işleminin parikalsitol eliminasyonu üzerinde temel bir etkisi bulunmamaktadır. Fakat sağlıklı bireylerle karşılaştırıldığında Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY Evre 5) hastaları azalmış klerens (KL) ve artmış yarı ömür göstermiştir.
Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik hastalardaki veriler sınırlıdır ve 5 yaşın altındaki çocuklar için veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.1).
Geriyatrik popülasyon: Üç adet faz 3 plasebo-kontrollü Kronik Böbrek Yetmezliği çalışmasında ZEMPLAR® alan 40 hastadan 10’u 65 yaş ve üzerindedir. Bu çalışmalarda 65 yaş ve üzerindeki hastalar ile genç hastalar arasında etkinlik ya da güvenilirlik yönünden farklar gözlenmemiştir.
Parenteral ilaç ürünleri solüsyon ve ambalajın izin verdiği ölçüde partiküllü madde ve renk değişimi yönünden gözle incelenmelidir.
Paratiroid hormonunun aşırı baskılanması, serum kalsiyum seviyelerinde artış ile sonuçlanabilir ve metabolik kemik hastalığına yol açabilir. Uygun fizyolojik sonuca ulaşmak için hasta monitorizasyonu ve bireysel doz titrasyonu gereklidir.
Eğer klinik olarak anlamlı bir hiperkalsemi gelişirse ve hasta kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alıyorsa, kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcının dozu azaltılmalı yada kesilmelidir.
ZEMPLAR®’ ın akut aşırı dozu hiperkalsemiye neden olabilir ve acil müdahale gerektirir. Doz ayarlaması sırasında serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri yakından izlenmelidir. Eğer klinik olarak anlamlı hiperkalsemi gelişirse doz azaltılmalı ya da kesilmelidir. ZEMPLAR®’ ın kronik kullanımı hastada hiperkalsemi, kalsiyum ve fosfor düzeylerinin çarpımının (Ca x P) yükselmesi ve metastatik kalsifikasyon riskine yol açabilir.
PTH düzeyleri anormal düzeylere baskılandığında adinamik kemik lezyonları (düşük döngülü kemik hastalığı) gelişebilir.
Parikalsitol, ketokonazol ile beraber kullanılıyorsa dikkat edilmelidir.
ZEMPLAR® 2 |ig/ml, Enjeksiyonluk Çözelti İçeren Ampul, %20 (h/h) etanol (alkol) içerir. Herbir doz 1.3 g’a kadar etanol içerebilir. Alkolizm şikayeti olanlar için zararlıdır.
Hamile veya emziren kadınlarda, çocuklarda ve karaciğer hastalığı veya epilepsisi olan hastalar gibi yüksek risk gruplarında bu durum dikkate alınmalıdır.
Laboratuvar Testleri: ZEMPLAR® ile doz ayarlaması sırasında ve dozaj belirlenmeden önce laboratuvar testlerinin daha sık yapılması gerekebilir. Doz bir kez belirlendikten sonra serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri en az ayda bir kez ölçülmelidir. Serum veya plazma intakt PTH ölçümünün her üç ayda bir yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).
İn vitro bir çalışma parikalsitolün 50 nM’ye (21 ng/ml) kadarki dozlarda (en yüksek test edilen dozdan sonra elde edilenden yaklaşık 20 kat daha fazla) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A inhibitörü olmadığını göstermiştir. Canlı primer ekilen hepatositlerde 50 nM’ye kadarki parikalsitol konsantrasyonlarında gözlemlenen indüksiyon pozitif kontrollerin 6-19 kat indüksiyon gösterdiği yerde CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A için 2 kat daha azdı. Bundan dolayı ZEMPLAR®’ın, sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A) ile metabolize olan ilaçları inhibe etmesi ve CYP2B6, CYP2C9 veya CYP3A ile metabolize olan ilaçların klerensini indüklemesi beklenmemektedir.
ZEMPLAR® enjeksiyonluk çözelti ile spesifik etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.
Ketokonazol: ZEMPLAR® enjeksiyonluk çözelti ile çalışılmamış olmasına rağmen, ketokonazolün 200 mg’lık çoklu dozla, 5 gün boyunca günde 2 kez alınmasının ZEMPLAR® kapsüllerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı deneklerde çalışılmıştır. Ketokonazol varlığında parikalsitolün Cmax değeri en az etkilenmiş, fakat EAAo-M değeri yaklaşık olarak ikiye katlanmıştır. Parikalsitolün ortalama yarı ömrü, tek başına alındığındaki 9.8 saate kıyasla, ketokonazol varlığında 17.0 saattir (bkz. Bölüm 4.4). Parikalsitol kısmen CYP3A tarafından metabolize edildiğinden ve ketokonazolün güçlü bir sitokrom P450 3A enzimi inhibitörü olduğu bilindiğinden parikalsitolü ketokonazol ve diğer güçlü P450 3A inhibitörleri ile birlikte verirken dikkatli olunmalıdır.
Dijital toksisitesi herhangi bir nedene bağlı hiperkalsemi tarafından potansiyalize edilebilir; bu nedenle ZEMPLAR® ile birlikte dijital verildiğinde dikkatli olunmalıdır.
Fosfat veya vitamin D ilişkili tıbbi ürünler, artan hiperkalsemi riski ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) yükselmesi nedeniyle parikalsitol ile birlikte alınmamalıdır.
Artmış alüminyum kan seviyesinden dolayı ve alüminyum kemik toksisitesi oluşabileceği için alüminyum içeren preparatlar (örn.antiasitler, fosfat bağlayıcılar) kronik bir şekilde vitamin D tıbbi ürünleri ile birlikte kullanılmamalıdır.
Kalsiyum bağlayıcı preparatların veya tiyazid diüretiklerinin yüksek dozları hiperkalsemi riskini arttırabilir.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Parikalsitol test edilen dozlarda teratojenik değildir. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). insanlardaki kullanımında potansiyel risk bilinmemektedir. Bundan dolayı ZEMPLAR® kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur.
Laktasyon dönemi
Sıçanlardaki çalışmalar parikalsitolün süte geçtiğini göstermiştir. Parikalsitolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Emziren annede ilacın annedeki önemi dikkate alınarak emzirmenin veya ilacın kesilip kesilmeyeceği kararının verilmesi gereklidir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileriyle ilgili çalışmalar yapılmamıştır.
ZEMPLAR® ile Faz II, III ve IV klinik çalışmalarında yaklaşık 600 hasta tedavi edilmiştir. Bütünüyle, ZEMPLAR® ile tedavi edilen hastaların %6’sı advers reaksiyonlar bildirmiştir.
ZEMPLAR® tedavisi ile ilişkilendirilen en yaygın advers reaksiyon hastaların %4.7’sinde oluşan hiperkalsemidir. Hiperkalsemi, PTH’ın aşırı baskılanma seviyesine bağlıdır ve uygun bir doz titrasyonu ile en aza indirgenebilir.
Klinik çalışmalardan, parikalsitol ile muhtemelen, büyük olasılıkla veya kesinlikle ilişkili olan advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda vücut sistemi ve sıklık olarak verilmiştir.
Sıklık kategorileri şu şekildedir; Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100, <1/10); yaygın olmayan (>1/1000, <1/100); seyrek (>1/10000, <1/1000); çok seyrek (<1/10000, izole raporlar dahil), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmektedir.
Paratiroid bozukluk.
Endokrin sistem
Yaygın:
Kan ve lenf sistemi
Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni, lenf adenopati, artmış kanama zamanı.
İmmün sistem bozuklukları
Yaygın: Pruritus.
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyon, döküntü.
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Hiperkalsemi, hiperfosfatemi.
Ödem, periferal ödem, artmış AST (aspartat amino transferaz) ve kilo kaybı.
Sinir sistemi
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Sersemlik hissi.
Konfüzyon, delirium, baş dönmesi, yürüyüş bozukluğu, ajitasyon, depersonalizasyon, hipestezi, insomnia, miyokloni, sinirlilik, parestezi, stupor.
Özel duyular
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Tat duyusunda bozukluk. Konjonktivit, kulak hastalığı ve glokom.
Kardiyovasküler sistem
Palpitasyon.
Hipotansiyon, aritmi, atriyal flatter, serebral iskemi, serebrovasküler olay, kalp durması, hipertansiyon, senkop.
Solunum sistemi
Yaygın olmayan:
Sindirim sistemi
Yaygın:
Yaygın olmayan:
Astım, artan öksürük, dispne, burun kanaması, pulmoner ödem, farenjit ve pnömoni.
Gastrointestinal kanama.
Anoreksi, kolit, konstipasyon, diyare, ağız kuruluğu, disfaji, gastrointestinal bozukluk, gastrit, rektal hemoraji, susama, bulantı, kusma, dispepsi.
Deri ve ekleri
Yaygın olmayan: Alopesi, hirsutizm, terleme ve vezikülöbüllöz döküntü
Kas-iskelet sistemi
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji, eklem hastalığı ve seğirme
Ürogenital sistem
Yaygın olmayan: İmpotans, meme karsinomu, meme ağrısı, vajinit
Bir bütün olarak vücut
Yaygın: Baş ağrısı, üşüme, kötü hissetme
Yaygın olmayan: Enjeksiyon bölgesinde ağrı, ağrı, asteni, sırt ağrısı, göğüs ağrısı,
ateş, grip sendromu, enfeksiyon, kırıklık, sepsis
Pazarlama Sonrası Advers Reaksiyonlar
Immün sistem bozuklukları, aşırı duyarlılık
Seyrek: Anjioödem, larenjeal ödem, ürtiker,
alerjik reaksiyon.
Sinir sistemi bozuklukları
Seyrek: Tat duyusunda bozukluk (metalik tat).
Deri ve eklerinin bozuklukları
ZEMPLAR®’ ın aşırı dozu hiperkalsemiye yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).
Klinik olarak anlamlı hiperkalsemisi olan hastaların tedavisi için ZEMPLAR® dozu derhal azaltılmalı ya da kesilmeli, düşük kalsiyumlu diyet uygulanmalı, kalsiyum desteği kesilmeli, hasta mobilize edilmeli, sıvı ve elektrolit dengesizliklerine dikkat edilmeli, elektrokardiyografik anormallikler değerlendirilmeli (dijital alan hastalarda kritik önem taşır) ve hemodiyaliz ya da gerekirse kalsiyumsuz bir diyalizat ile periton diyalizi uygulanmalıdır. Serum kalsiyum düzeyleri normokalsemi oluşana kadar sık sık izlenmelidir.
Parikalsitol belirgin bir şekilde diyaliz ile uzaklaştırılmaz.
ZEMPLAR® enjeksiyonluk çözelti, yardımcı madde olarak %30 (h/h) propilen glikol içerir. Yüksek dozlardaki uygulamada Merkezi Sinir Sistemi depresyonu, hemoliz ve laktik asidoz izole vakaları, propilen glikol ile ilişkili toksik etki olarak bildirilmiştir. Propilen glikol diyaliz işlemi sırasında elimine edildiği için bu etkilerin ZEMPLAR® uygulamasında bulunması beklenmemesine rağmen doz aşımı durumlarındaki toksik etki riski dikkate alınmalıdır.
ATC kodu:
Etki Mekanizması
Parikalsitol, kalsitriolün yan zincirindeki (D2) ve A (19-nor) halkasındaki değişimlerle selektif D vitamini reseptörü (VDR) aktivasyonuna izin veren sentetik, biyolojik olarak aktif bir D vitamini analogudur. Parikalsitol paratiroid bezlerdeki VDR’yi, barsaklardaki VDR’yi artırmadan selektif şekilde artırarak düzenler ve kemik rezorpsiyonu üzerinde daha az aktiviteye sahiptir. Parikalsitol aynı zamanda paratiroid bezlerindeki kalsiyuma duyarlı reseptörleri de çoğaltarak düzenler. Sonuç olarak, parikalsitol, paratiroid proliferasyonunu inhibe ederek ve PTH sentezini ve sekresyonunu azaltarak, kalsiyum ve fosfor düzeyleri üzerinde minimal bir etkiyle paratiroid hormon (PTH) düzeylerini düşürür ve kemik hacmini sürdürmek ve mineralizasyon yüzeylerini artırmak için kemik hücreleri üzerinde doğrudan etki gösterebilir. Kalsiyum ve fosfor homeostazının normalizasyonu ile anormal PTH düzeylerinin düzeltilmesi, kronik böbrek hastalığı ile bağlantılı metabolik kemik hastalığını önleyebilir veya tedavi edebilir.
Klinik Çalışmalar
Yetişkin hastalar
Kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarındaki çalışmalar, plasebo ile karşılaştırıldığında parikalsitolün PTH seviyelerini hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık olmadan baskıladığını göstermektedir. Yine de parikalsitol uygulandığında serum fofor, kalsiyum ve kalsiyum fosfor çarpımı (Ca x P) artabilir.
Hemodiyalizdeki kronik böbrek yetmezliği (KBY Evre 5) hastalarının 3 adet 12 haftalık, plasebo kontrollü, faz III çalışmasında parikalsitol dozu haftada üç kez 0.04 ^g/kg’da başlanmıştır. intakt paratiroid hormonu (iPTH) seviyeleri bazal seviyeden en az %30 azalıncaya kadar veya beşinci bir artış dozu 0.24 ^g/kg’a getirinceye kadar veya iPTH 100 pg/ml’nin altına düşünceye kadar veya herhangi bir iki hafta periyodunda Ca x P ürünü 75’den yüksek oluncaya kadar veya herhangi bir zamanda serum kalsiyum 11.5 mg/dl’den daha yükseğe çıkıncaya kadar doz her iki haftada bir 0.04 ^g/kg arttırılmıştır.
Parikalsitol ile tedavi edilen hastalar 6 hafta içinde ortalama %30’luk iPTH azalmasını sağlamıştır. Bu çalışmalarda, parikalsitol ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında hiperkalsemi veya hiperfosfatemi insidansında belirgin bir farklılık bulunmamıştır. Bu çalışmaların sonuçları aşağıda yer almaktadır.
A11CC
a