YONDELIS 1 Mg Iv Konsantre Infüzyonluk Çözelti Klinik Özellikler
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
YONDELIS, kemoterapi uygulamasında tecrübeli doktorların gözetiminde verilmelidir. Kullanımı, uzman onkologlar veya sitotoksik ajanlarm uygulanmasında uzmanlaşmış diğer sağlık personeliyle sınırlanmalıdır.
Uygulama sıklığı ve süresi
Önerilen başlangıç dozu, sikluslar arası üçer haftalık aralarla 24 saat süresince intravenöz infüzyon olarak verilen 1.5 mg/m2 vücut yüzey alanıdır. İlacm santral venöz yoldan verilmesi kuvvetle önerilir (bölüm 6.6’ya bakınız).
Uygulama şekli
Tüm hastalar YONDELIS’ten 30 dakika önce hem anti-emetik profilaksi, hem de hepatoprotektif etkileri ortaya çıkarmak amacıyla intravenöz yoldan 20 mg deksametazon almalıdır. İhtiyaç halinde ilave antiemetik uygulanabilir.
YONDELIS ile tedavide aşağıdaki kriterler sağlanmalıdır:
- Mutlak nötrofil sayısı (ANC) > 1,500/mm3
- Trombosit sayısı > 100,000/mm3
- Bilirubin < normalin üst sınırı (ULN)
- Alkalen fosfataz < 2.5 x ULN (eğer yükselme kemik kökenli ise 5-nükleotidazın hepatik
izoenzimlerini veya GGT’yi dikkate alın).
- Albümin > 25 g/l.
- Alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) < 2.5 x ULN
- Kreatinin klirensi >30 ml/dak
- Kreatin fosfokinaz (CPK) < 2.5 x ULN
- Hemoglobin > 9 g/dl
Tekrarlayan tedavilerden önce yukarıda belirtilen aynı kriterlere uyulmalıdır. Aksi takdirde kriterler karşılanana kadar tedavi 3 haftaya kadar ertelenmelidir. Ek olarak ilk iki tedavi siklusu esnasında haftalık olarak ve takip eden siklusların arasındaki dönemlerde en az bir kere bilirubin, alkalen fosfataz, aminotransferazlar ve CPK şeklindeki hematolojik parametrelerin takipleri de yapılmalıdır.
Derece 3-4 toksisite görülmediği ve hasta tedavi kriterlerinin tümünü yeniden karşıladığı sürece tüm sikluslar boyunca aynı doz verilmelidir.
Tedavi sırasında doz ayarlamaları :
Tedavinin tekrar edilmesinden önce hastalar yukanda tanımlanan başlangıç kriterlerini karşılamalıdır. Eğer sikluslar arasmda aşağıdaki olaylardan herhangi birisi olursa takip eden sikluslarda doz 1.2 mg/m2,ye azaltılmalıdır:
- Beş günden daha fazla süren veya ateş veya enfeksiyonla birlikte olan < 500/mm3 olan nötropeni
- Trombositopeni < 25,000/mm3
- Bilirubin > ULN’ye ve/veya alkalen fosfatazın > 2.5 x ULN’ye yükselmesi
- Aminotransferazların (AST veya ALT) 21. günde hala devam eden > 2.5 x ULN’ye yükselmesi
- Herhangi bir diğer derece 3 veya 4 advers reaksiyon (bulantı, kusma, halsizlik gibi) Toksisite nedeniyle doz bir kere azaltıldıktan sonra sonraki sikluslarda doz artışı tavsiye edilmemektedir. Klinik fayda görülen bir hastada takip eden sikluslarda bu toksisitelerden herhangi birisi tekrar ortaya çıkarsa doz 1 mg/m2,ye daha da azaltılmalıdır. Daha fazla doz azaltılmasının gerektiği durumlarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.
Tedavi süresi :
Klinik çalışmalarda siklus uygulama sayısında daha önce tanımlanmış bir kısıtlama yoktu. Klinik yarar tespit ettiği sürece tedavi devam etti. Önerilen doz ve şema ile tedavi edilen 569 hastanm 168’inde (%29.5) trabektedin 6 veya daha fazla siklus uygulandı. Bu rejim 38 siklusa kadar uygulandı. Çoklu siklusla tedavi edilen hastalarda kümülatif toksisite gözlenmedi.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda önerilen rejimle yapılmış çalışma yoktur. Bu nedenle karaciğer bozukluğu bulunan hastalarda daha düşük bir dozla başlamayı önermek için veri yoktur. Ancak sistemik maruziyet muhtemelen arttığı için ve hepatotoksisite riski artabileceği için bu hastalara özel bir dikkat gösterilmesi tavsiye edilir ve doz ayarlanması gerekebilir. Yüksek bilirubin düzeyi bulunan hastalar YONDELIS’le tedavi edilmemelidir (bölüm 4.4’e bakınız).
Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetersizliği bulunan (kreatinin klirensi <30 ml/dakika) hastalarm dahil edildiği çalışmalar yapılmamıştır ve bu nedenle bu hasta popülasyonunda YONDELIS
kullanılmamalıdır (bölüm 4.4’e bakınız). Trabektedinin farmakokinetik özellikleri dikkate alındığında (bölüm 5.2’ye bakınız), hafif veya orta dereceli renal yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlanmasına gerek duyulmaz.
Pediyatrik popülasyon :
Pediyatrik hastalarda trabektedinin güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır. Dolayısıyla daha fazla veri elde edilene kadar bu tıbbi ürün çocuklarda ve adolesanlarda kullanılmamalıdır.
Geriyatrik popülasyon :
Yaşlı hastalarda yapılmış özel çalışmalar yoktur. Genel olarak bileşik güvenlilik analizinde 1164 hastanm %20’si 65 yaş üzeriydi. Bu hasta popülasyonunda güvenlilik profilinde farklılık görülmedi. Trabektedinin plazma klirensi ve dağılım hacmi yaştan etkilenmiyor
görünmektedir. Dolayısıyla sadece yaş kriterine dayanarak mutad olarak doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.
Santral bir venöz hattan uygulanması önemle tavsiye edilir (bölüm 6.6’ya bakınız).
- Trabektedin veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık
- Eşlik eden ciddi veya kontrol altına alınamayan enfeksiyon
- Emzirenler (bölüm 4.6’ya bakınız)
Karaciğer yetmezliği :
YONDELIS ile tedaviye başlamadan önce hastalar, karaciğer fonksiyonuna ait parametreler hakkındaki özel kriterleri karşılamalıdır. Karaciğer bozukluğuna bağlı olarak trabektedine sistemik maruziyet muhtemelen arttığı için ve dolayısıyla hepatotoksisite riski artabileceği için aktif kronik hepatit gibi klinikle ilişkili karaciğer hastalığı bulunan hastalar yakından takip edilmelidir ve ihtiyaç halinde doz ayarlanmalıdır. Bilirubin düzeyi yüksek olan hastalar trabektedinle tedavi edilmemelidir (bölüm 4.2’ye bakınız).
Böbrek yetmezliği :
Tedaviden önce ve tedavi sırasında kreatinin klirensi takip edilmelidir. Kreatinin klirensi <30 ml/dak olan hastalarda trabektedin kullanılmamalıdır (bölüm 4.2’ye bakınız).
Nötropeni ve trombositopeni :
Trabektedin tedavisiyle ilişkili derece 3 veya 4 nötropeni oldukça seyrek olarak bildirilmiştir. Başlangıçta, ilk iki siklus sırasında haftalık olarak ve daha sonra sikluslar arasmda bir kere olmak üzere diferansiyel sayımı ve trombositleri içeren tam kan sayımı yapılmalıdır (bölüm 4.2’ye bakınız). Ateş gelişen hastalar hemen değerlendirilmek üzere sağlık kuruluşuna başvurmalıdır. Oluştuğunda mümkün olan en erken sürede etkin destek tedavisi başlatılmalıdır.
YONDELIS başlangıç nötrofil sayımı 1,500 hücre/mm3’den az olan ve başlangıç trombosit sayısı 100,000 hücre/mm3’den az olan hastalarda uygulanmamalıdır. Beş günden fazla devam eden ağır nötropeni (ANC<500 hücre/mm3) durumunda ya da nötropeniye ateş ya da enfeksiyonun eşlik ettiği durumlarda, doz azaltmasına gidilmelidir (bölüm 4.2’ye bakınız).
Bulantı ve kusma :
Tüm hastalara deksametazon gibi kortikosteroidler ile antiemetik profılaksisi yapılmalıdır (bölüm 4.2’ye bakınız).
Rabdomiyoliz ve ciddi CPK yükselmesi (>5 x ULN) :
Trabektedin CPK > 2.5 x ULN olan hastalarda kullanılmamalıdır (bölüm 4.2’ye bakınız). Rabdomiyoliz seyrek olarak, genellikle miyelotoksisite, ciddi karaciğer fonksiyon testi anormallikleri ve/veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olarak bildirilmiştir. Dolayısıyla eğer bir hastada bu toksisitelerden biri gelişirse CPK yakından takip edilmelidir. Eğer rabdomiyoliz oluşursa endike olduğu takdirde parenteral hidrasyon, idrar alkalinizasyonu ve diyaliz gibi destekleyici tedaviler vakit geçirilmeden uygulanmalıdır. Hasta tamamen iyileşene kadar YONDELIS ile tedavi kesilmelidir.
Rabdomiyolizle ilişkili olan tıbbi ürünler (örneğin statinler) trabektedinle birlikte kullanılıyorsa rabdomiyoliz riski artabileceği için dikkat edilmelidir.
Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri :
Aspartat aminotransferaz (AST) ve alanin aminotransferazda (ALT) geri dönüşümlü akut yükselmeler çoğu hastada bildirilmiştir. YONDELIS, bilirubini yükselmiş hastalarda kullanılmamalıdır. Tedavi siklusları arasmda AST, ALT ve alkalen fosfataz değerlerinde yükselme oluşan hastalarda doz azaltılması gerekebilir (bölüm 4.2’ye bakınız).
Enjeksiyon yeri reaksiyonlan :
Santral venöz girişinin kullanılması kuvvetle tavsiye edilir (bölüm 4.2’ye bakınız). Trabektedin periferal venöz yoldan uygulanacak olursa hastalarda potansiyel olarak ciddi bir enjeksiyon yeri reaksiyonu gelişebilir.
Trabektedinin damar dışına kaçması (ekstravazasyonu) debridman gerektiren doku nekrozuna neden olabilir. Damar dışına kaçan trabektedinin antidotu yoktur. Ekstravazasyon lokal standart uygulamalar doğrultusunda tedavi edilmelidir.
Diğerleri :
YONDELIS’in CYP3A4 enziminin güçlü inhibitörleriyle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.5’e bakınız). Eğer bu mümkün değilse toksisiteler yakından takip edilmelidir ve trabektedin dozunun azaltılması düşünülmelidir.
Trabektedin, hepatoksisiteyle ilişkili tıbbi ürünlerle birlikte kullanılacaksa hepatotoksisite riski artabileceği için dikkat edilmelidir.
Trabektedinin fenitoinle birlikte kullanılması fenitoin emilimini azaltarak konvülsiyonlarda kötüleşmeye neden olabilir. Trabektedinin fenitoinle veya canlı atenüe aşılarla birlikte kullanılması tavsiye edilmez ve sarı humma aşısıyla birlikte kullanılması özellikle kontrendikedir (bölüm 4.3’e bakınız).
Trabektedinin alkol ile birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.5’e bakınız.)
Üreme çağındaki erkekler ve doğurganlık potansiyeli bulunan kadmlar tedavi sırasında, erkekler için tedaviden 5 ay sonrasına kadar ve kadmlar için tedaviden 3 ay sonrasına kadar etkin kontrasepsiyon uygulamalıdır ve eğer gebelik gelişecek olursa tedavi eden doktoru hemen bilgilendirmelidir (bölüm 4.6’ya bakınız).
Diğer maddelerin trabektedin üzerine etkileri :
İn vivo etkileşim çalışmalan henüz yapılmamıştır. Trabektedin temel olarak CYP3A4 ile metabolize edildiği için bu izoenzimi inhibe eden ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromisin ya da aprepitant gibi maddelerle birlikte kullanılması trabektedinin metabolizmasını azaltabilir ve konsantrasyonunu arttırabilir. Bu tür kombinasyonlara gerek varsa toksisitelerin yakm takibi gereklidir (bölüm 4.4’e bakınız). Benzer şekilde bu enzimi
potansiyel olarak uyaran maddelerle (örneğin rifampisin, fenobarbital, sarı kantaron adıyla bilinen Saint John’s wort) birlikte uygulanması trabektedine sistemik maruziyeti azaltabilir. Tıbbi ürünün hepatotoksisitesi nedeniyle tedavi süresince alkol tüketiminden kaçınılmalıdır (bölüm 4.4’e bakınız).
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi : D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Üreme çağındaki erkekler ve doğurganlık potansiyeli bulunan kadmlar tedavi sırasında, erkekler için tedaviden 5 ay sonrasına kadar (bölüm 4.4’e bakınız) ve kadmlar için tedaviden
3 ay sonrasına kadar (bölüm 5.3’e bakınız) etkin kontrasepsiyon uygulamalıdır ve eğer gebelik gelişecek olursa tedavi eden doktoru hemen bilgilendirmelidir.
Gebelik dönemi
YONDELIS’e maruz kalan gebeler hakkında yeterli klinik veri yoktur. Ancak bilinen etki mekanizmasına dayanarak gebelik sırasından kullanılırsa trabektedin ciddi doğum defektlerine yol açabilir.
YONDELIS, açıkça gerekmediği sürece gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebelikte kullanılacak olursa hastalar, fetüse olan potansiyel riskler konusunda bilgilendirilmeli (bölüm 5.3’e bakınız) ve dikkatle takip edilmelidir. Eğer YONDELIS gebelik sonunda kullanılacak olursa, yeni doğanlar potansiyel advers etkiler açısmdan dikkatle takip edilmelidir.
Laktasyon dönemi
Trabektedinin insan sütünden atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlarda trabektedinin sütle atılımı çalışılmamıştır. YONDELIS ile tedavi sırasında ve sonrasındaki 3 ay emzirme kontrendikedir (bölüm 4.3’e bakınız).
Üreme yeteneği /Fertilite
Başka bir koşul belirtilmiyorsa, YONDELIS için endikasyon çalışmalarında önerilen tedavi rejimleri ile yürütülmüş klinik çalışmaların değerlendirmesi sonucunda elde edilmiş aşağıdaki güvenlilik verileri temel alınmalıdır.
Hastalarm çoğunda (%91) herhangi bir derecede ve % 10’unda derece 3 veya 4 advers reaksiyon oluşması beklenir. Herhangi bir derecede en sık görülen görülen advers reaksiyonlar nötropeni, bulantı, kusma, AST/ALT seviyelerinde artış, anemi, yorgunluk, trombositopeni, anoreksi ve diyare idi.
Fatal advers reaksiyonlar hastalarm %1.9’unda oluşmuştur. Bunlar çoğunlukla pansitopeni, bazılarında sepsisin de olduğu febril nötropeni, hepatik tutulum, renal veya çoklu organ yetmezliği ve rabdomiyolizi içeren olaylann kombinasyonu sonucu olmuştur.
Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan, >1/1.000 ila <1/100; seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000)
her sıklık gruplamasında ciddiyette azalma sırasına göre sunulmaktadır.
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Yaygm : Enfeksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygm : Nötropeni*, trombositopeni*, anemi*, lökopeni*
Yaygm : Febril nötropeni
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygm : Anoreksi
Yaygm : Dehidrasyon, iştahta azalma, hipokalemi
Psikiyatrik hastalıkları
Yaygm : İnsomnia
Çok yaygın : Baş ağrısı
Yaygın : Periferal sensöriyel nöropati, tat almada bozukluk, sersemlik, parestezi
Vasküler hastalıkları
Yaygm : Hipotansiyon, flushing/ateş basması
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları Yaygm : Dispne, öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygm : Kusma, bulantı, konstipasyon
Yaygm: Diyare, stomatit, abdominal ağrı, dispepsi, üst abdominal ağrı
Hepato-bilier hastalıkları
Çok yaygm : Hiperbilirubinemi*, alanin aminotransferaz artışı*, aspartat aminotransferaz
artışı*, kanda alkalen fosfataz artışı*, gamma glutamil transferaz artışı*
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygm: Alopesi
Kas ve iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygm : Miyalji, artralji, sırt ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygm : Yorgunluk, Asteni,
Yaygm : Pireksi, ödem, periferik ödem, enjeksiyon yeri reaksiyonu
Araştırmalar
Çok yaygm : Kanda kreatin fosfokinaz seviyesinde artış*, kanda kreatinin seviyesinde
artış*, kanda albümin seviyesinde düşme*
Yaygm : Kilo azalması
* Laboratuvar verilerinden derlenmiştir.
En sık görülen advers reaksiyonlar :
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Nötropeni: Nötropeni en yaygm görülen hematolojik toksisitedir. Nötropeni öngörülebilir bir hızlı başlangıç ve geri dönüşüm kalıbı sergilemekte ve nötropeniye nadiren ateş veya enfeksiyon eşlik etmiştir.. Nötrofil düzeyleri medyan olarak 15’inci günde en düşük düzeylerine inerek bir hafta içinde düzelmiştir. Her siklusta yapılan analizde derece 3 nötropeni %19, derece 4 nötropeniise %8 oranında görülmüştür. Febril nötropeni bu popülasyondaki hastalarm %2’sinde ve siklusların <%l’inde oluşmuştur.
Trombositopeni: Trombositopeniyle ilişkili kanama olayları hastalann <%l’inde oluşmuştur. Her siklusta yapılan analizde derece 3 trombositopeni siklusların yaklaşık %3’ünde, derece 4 trombositopeni ise <%l’inde görülmüştür.
Anemi: Hastalarm %93’ünde anemi oluşmuştur. Bu popülasyonlardaki tedavi öncesi anemi oranı %46 idi. Her siklusta yapılan analizlerde derece 3 anemi sikluslann %3’ünde, derece 4 anemi ise, siklusların %1’inde görülmüştür.
Hepatobiliyer bozukluklar
AST/ALT artışlan: Hem AST, hem de ALT için zirve değerlere ulaşmak için gereken medyan zaman 5 gündü. Değerlerin çoğu derece l’e inmiş veya 14-15. günde normalleşmiştir (bölüm 4.4’e bakınız). AST’de derece 3 yükselme sikluslann %12’sinde, ALT’de derece 3 yükselme siklusların %20’sinde oluşmuştur. AST’de derece 4 artış, sikluslann %1’nde, ALT’de derece 4 yükselme siklulann %2’ sinde olmuştur. Transaminaz yükselmelerinin çoğu 15 gün içinde derece 1 seviyeye veya tedavi öncesindeki değerlere doğru düzelmiştir ve siklusların %2’ sinden daha azında düzelme zamanı 25 günden daha uzun olmuştur. AST ve ALT artışlan kümülatif bir kalıp izlememiş, fakat zaman içinde daha düşük seviyede yükselme eğilimi göstermiştir.
Hiperbilirubinemi: Bilirubin düzeyleri yükselmeye başladıktan yaklaşık 1 hafta sonra zirve yapar ve yine yükselmeye başladıktan 2 hafta sonra düzelir.
Ağır toksisiteye işaret eden karaciğer fonksiyon testleri (Hy’s kanunu kriterlerini karşılayan) ve sanlık, hepatomegali veya karaciğer ağrısını içeren bireysel belirti ve bulgulann insidansı %1’den az olmak üzere ağır karaciğer hasannın klinik bulgulan yaygm olmamıştır. Hepatik hasar durumunda hastalann %1’inden daha azında mortalite gelişmiştir.
Diğer advers reaksiyonlar :
CPK yükselmeleri ve rabdomiyoliz: Herhangi bir derecede CPK yükselmesi hastalarm %23-26’sında gözlenmiştir. Rabdomiyolizle ilişkili CPK artışlan hastalann % Tinden daha azında bildirilmiştir.
Alopesi: Alopesi çoğu derece 1 olmak üzere hastalann yaklaşık %3’ünde bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyim :
Pazarlama sonrası deneyim sırasında az sayıda vakada sonrasmda debridmanın gerektiği doku nekrozuna neden olan trabektedin ekstravazasyonu bildirilmiştir (bölüm 4.4’e bakınız).
Trabektedinin doz aşımının etkileri konusundaki veriler kısıtlıdır. Beklenen ana toksisiteler gastrointestinal toksisitesi, kemik iliği baskılanması ve karaciğer toksisitesidir. Hali hazırda trabektedine özgü bir antidot yoktur.
Önerilen tedavi :
Doz aşımı durumunda hastalar yakından takip edilmeli ve ihtiyaca göre semptomatik destek tedavi önlemleri tesis edilmelidir.