YONDELIS 1 Mg Iv Konsantre Infüzyonluk Çözelti Farmakolojik Özellikler
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
Johnson & Jonhson Sıhhi Malzeme San. ve Tic.Ltd.Şti.
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan ATC Kodu: L01CX01 Etki mekanizması :
Trabektedin, DNA sarmalının büyük oluğa doğru kıvrılmasına yol açacak şekilde, sarmalın küçük oluğuna bağlanır. DNA’ya olan bu bağlanma hücre döngüsünün düzeninin bozulması yol açan çeşitli transkripsiyon faktörlerini, DNA bağlanma proteinlerini ve DNA tamir yolaklarını etkileyen bir grup olayı tetikler.
Farmadinamik etkiler:
Trabektedinin sarkom, meme, küçük hücreli dışı akciğer, över kanserlerini ve melanomu içeren bir dizi insan tümör hücre serisine ve deneysel tümörlere karşı in vitro ve in vivo antiproliferatif aktivite oluşturduğu gösterilmiştir.
EKG araştırmaları:
Plasebo kontrollü bir QT/QTc çalışmasında trabektedin ileri evre solid maligniteli hastalarda QTc aralığını uzatmamı ştir.
Klinik etkililik :
Trabektedinin etkililik ve güvenliliği en azından antrasiklinlerle veya ifosfamidle tedaviden sonra ilerleyen veya nüks olan lokal ileri veya metastatik liposarkom veya liyomiyosarkomu bulunan hastalarda yapılan randomize bir çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmada trabektedin ya her 3 haftada bir 1.5 mg/m2 dozunda 24 saatlik intravenöz infüzyonla veya 4 haftalık bir siklusun 3 haftası boyunca haftalık olarak 0.58 mg/m2 dozunda 3 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Protokolde belirtilen progresyona kadar olan zaman (TTP) analizi, 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda tedavi edilen hastalar için progresyonun bağıl riskinde %26.6’lık azalma göstermiştir (Risk 0ranı=0.734 GA 0.554-0.974). Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 3.7 ay (GA: 2.1-5.4) iken, haftalık 3 saatlik infüzyon grubunda 2.3 ay (GA: 2.0-3.5) olmuştur (p=0.0302). Genel sağkalımda (OS) anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 13.9 ay (GA %12.5-18.6) olmuştur ve 1 yılın sonunda hastalarm %60.2’si hala hayatta kalmıştır (GA: %52.0-68.5).
Dağılım :
Trabektedinin farmakokinetik modeli çoklu kompartman dispozisyon modeliyle uyumludur. İntravenöz uygulamayı takiben trabektedin ileri düzeyde doku ve plazma proteinine bağlanmayla (plazmadaki trabektedinin %94-98’i proteine bağlıdır) proteine uyumlu olacak şekilde açık yüksek bir dağılım hacmi gösterir. Trabektedinin insanlarda kararlı durumdaki dağılım hacmi 5000 L’yi aşar.
Biyotransformasyon :
Sitokrom P450 3A4, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda trabektedinin oksidatif metabolizmasından esas sorumlu olan sitokrom P450 izoenzimidir. Diğer P450 enzimleri de metabolizmaya katkıda bulunuyor olabilir. Trabektedin ana sitokrom P450 enzimlerini uyarmaz veya inhibe etmez.
Eliminasyon :
İnsanlarda değişmeden renal eliminasyona uğrayan trabektedin miktan düşüktür (%1’den az). Terminal yan-ömrü uzundur (terminal eliminasyon fazının popülasyon değeri: 180 saat). Radyoaktif maddeyle işaretli trabektedin kanser hastalarına verildikten sonra fekal geri kazanım toplam radyoaktivitenin ortalama miktarı (SD) %58 (%17) ve üriner geri kazanımın ortalama miktan (SD) ise, %5.8’dir (%1.73). Trabektedinin plazma klirensinin (30.9 L/saat) ve kan/plazma oranının (0.89) ölçüldüğü popülasyona bakıldığında, trabektedinin tam kandaki klirensi yaklaşık 35 L/saattir. Bu değer, insan karaciğer kan akım hızının yaklaşık yarısı kadardır. Sonuç olarak, trabektedinin ekstraksiyon oranının orta düzeyde olduğu düşünülebilir. Trabektedinin plazma klirensinin popülasyon ölçümünün hastalar arasındaki değişkenliği %49 ve hasta içi değişkenliği %28’di.
Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:
Sabit bir hızla infüzyon uygulaması şeklindeki sistemik maruziyet 1.8 mg/m2,ye eşit veya daha düşük doza kadar dozla orantılıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Popülasyona yönelik farmakokinetik analiz, trabektedinin plazma klirensinin yaştan (yaş aralığı 19-83), cinsiyetten, toplam vücut ağırlığından (ağırlık aralığı 36-148 kg), vücut yüzey alanından (VYA aralığı 0.9-2.8 m2) etkilenmediğini göstermiştir. Kısıtlı sayıda hastada gerçekleştirilen bir analiz, ırk ve etnik kökenin trabektedinin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.
Böbrek yetmezliği :
Klinik çalışmalara dahil edilen hastalarda, >30.3 ml/dak değer aralığındaki trabektedinin farmakokinetiği üzerine kreatinin klirensiyle ölçülen renal fonksiyonun önemli bir etkisi yoktur. Kreatinin klirensinin 30.3 ml/dakikadan daha az olduğu hastalara ait herhangi bir veri bulunmamaktadır. Tek doz 14C-işaretli trabektedin uygulamasından sonra idrardaki toplam radyoaktivitedeki düşük düzey (çalışılan tüm hastalarda <%9), renal bozukluğun trabektedin veya metabolitlerinin eliminasyonu üzerine etkisinin az olduğunu göstermektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Klinik öncesi veriler, EAA bağlamında terapötik klinik aralığının altındaki düzeylerde maruz kalındığında trabektedinin kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi üzerine sınırlı bir etkisinin olduğunu göstermiştir.
Trabektedinin kardiyovasküler ve solunum fonksiyonu üzerine olan etkisi in vivo (anestezi verilen Cynomolgus maymunları) olarak araştırılmıştır. Klinikte gözlenen aralıkta azami plazma düzeylerini (Cmaks değerleri) elde etmek için 1 saatlik infüzyon şeması seçilmiştir. Elde edilen plazma trabektedin düzeyleri (Cmaks değeri 10.6±5.4), hastalarda 24 saatlik 1500 (J,g/m2 infüzyonun ardından elde edilen düzeyden (Cmaks değeri 1.8±1.1 ng/ml) daha yüksekti ve aynı dozun 3 saatlik infüzyonunun ardından erişilen düzeye (Cmaks değeri 10.8±3.7 ng/ml) benzerdi .
Gözlenen bulgular arasmda karaciğer fonksiyon testlerinde artma, hepatoselüler dejenerasyon, intestinal epitelyal nekroz ve enjeksiyon yerinde ciddi lokal reaksiyonlann yanı sıra, hematopoetik toksisite (ciddi lökopeni, anemi, lenfoid ve kemik iliği deplesyonu) yer aldı. Maymunlarda yürütülen çok sikluslu toksisite çalışmalarında renal toksikolojik bulgular tespit edildi. Bu bulgular uygulama yerinde ciddi lokal reaksiyona sekonderdi ve dolayısıyla kesin olmayarak trabektedine bağlı olduğu varsayıldı; ancak bu renal bulgulann değerlendirilmesinde dikkatli davranılması gerekir ve bu durumda tedaviyle ilişkili toksisite dışlanamaz.
Trabektedin hem in vivo olarak iv vitro olarak genotoksiktir. Uzun dönemli karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.
Trabektedinle üreme çalışmalan yapılmamıştır, ancak tekrarlanan doz çalışmalannda gonadlarda sınırlı miktarda histopatolojik değişiklikler gözlenmiştir. Bileşenin yapısı (sitotoksik ve mutajenik) düşünülecek olursa, üreme kapasitesini etkilemesi olasıdır.