VALTREXtm 500 Mg Film tablet Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Farmakoterapötik grubu: Antiviraller, nükleozit ve nükleotid inhibitörleri ATC kodu: J05AB11
Etki Mekanizması
Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir, Herpes simplex virüsü (HSV) tip I ve tip II, Varicella zoster virüsü (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr Virus (EBV) ve insan herpes virüsü 6’ya (HHV-6) karşı in vitro etkili bir spesifik inhibitördür. Asiklovir fosforillenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpes virüsünün DNA sentezini inhibe eder. Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK) enzimidir. CMV’de seçicilik, kısmen UL97’nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde, fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinim duyulması, özgün seçiciliğinin ana nedenidir. Fosforilasyon işlemi (mono’dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazını yarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğunun zincire girmesi ile zincir oluşumunun devamı engellenir.
Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulur ve virüs replikasyonu önlenmiş olur. Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.
Genel özellikler
Oral alımdan sonra valasiklovir hidroklorür hızla gastrointestinal kanaldan absorbe olur ve intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasıyla hemen tamamen asiklovir ve L-valine dönüşür.
Valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiği VALTREX’in oral uygulamasından sonra 283 yetişkinde 14 gönüllü çalışmasında incelenmiştir.
Emilim:
1 g oral VALTREX ve 350 mg intravenöz asiklovir dozunu takiben 12 sağlıklı gönüllüde tayin edilen asiklovir mutlak biyoyararlanımı % 54.5±9.1dir. VALTREX uygulamasını takiben asiklovir biyoyararlanımı yiyecekle alımdan etkilenmez (51 g yağ içeren 873 Kcal’lik kahvaltıdan 30 dakika sonra).
8 sağlıklı gönüllüye 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg ve 1 gram VALTREX verilmesinden sonra asiklovir maksimum konsantrasyonu ve asiklovir konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altında kalan alan arasında doz orantısallığı bulunmamıştır. Ortalama Cmaks (±SS) sırasıyla 0.83 (±0.14), 2.15 (±0.50), 3.28 (±0.83), 4.17 (±1.14), ve 5.65 (±2.37) |g/mL ve ortalama EAA(±SS) sırasıyla 2.28 (±0.40), 5.76 (±0.60), 11.59 (±1.79), 14.11 (±3.54) ve 19.52 (±6.04) s. |g/mL. olarak bulunmuştur.
8 sağlıklı gönüllüye paralel gruplarda 11 gün günde 4 kez 250 mg, 500 mg ve 1 g VALTREX çoklu-doz uygulamasından sonra da asiklovir Cmaks ve EAA arasında doz orantısallığı olmadığı görülmüştür. Ortalama Cmaks (±SS) sırayla 2.11 (±0.33), 3.69 (±0.87) ve 4.96 (±0.64) |g/mL ve ortalama EAA (±SS) 5.66 (±1.09), 9.88 (±2.01) ve 15.70 (±2.27) s. |g/mL olarak bulunmuştur.
Normal böbrek işlevi olan sağlıklı gönüllülerde önerilen valasiklovir uygulamasından sonra asiklovir birikmesi yoktur.
Dağılım:
Valasiklovirin insan plazma proteinlerine bağlanması %13.5 ile %17.9 arasında değişir. Biyotransformasyon:
Oral uygulama sonrası valasiklovir hızla gastrointestinal kanaldan absorbe edilir. Valasiklovir intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizma ile asiklovir ve L-valine dönüşür. Asiklovir aldehid oksidaz ile ve alkol ve aldehid dehidrogenaz ile az miktarda
inaktif metabolitlerine dönüşür. Valasiklovir ve asiklovir sitokrom P-450 enzimi ile metabolize olmaz. Dönüşmeyen valasiklovir konsantrasyonları düşük ve geçicidir ve genellikle uygulamadan 3 saat sonra ölçülemez hale gelir.
Tüm dozlarda valasiklovir doruk plazma konsantrasyonları 0.5 |ig/mL’den azdır. 1 g VALTREX’in tek doz uygulamasından sonra gözlenen ortalama plazma valasiklovir konsantrasyonları karaciğer bozukluğu olan , böbrek yetersizliği olan ve birarada probenesid ve simetidin alan sağlıklı gönüllülerde sırasıyla 0.5, 0.4 ve 0.8 |ig/mL olmuştur.
Eliminasyon:
Valasiklovir şeklinde verilen asiklovirin farmakokinetik dispozisyonu intravenöz ve oral asiklovirden kazanılan deneyim ile tutarlıdır. Radyoaktif işaretli 1 g valasiklovirin 4 sağlıklı denekte oral uygulamasını takiben verilen radyoaktivitenin 96 saat sonra %45.60’ı idrarda ve %47.12’si feçeste bulunmuştur. İdrarla atılan radyoaktivitenin %88.60’ı asiklovire aittir. 12 sağlıklı gönüllüye tek bir 1 g’lık VALTREX dozunu takiben asiklovirin renal klerensi yaklaşık 255±86 mL/dak olup bu toplam asiklovir görünen plazma klerensinin %41.9’udur. Normal böbrek işlevi olan gönüllülerdeki tüm VALTREX çalışmalarında asiklovir plazma eliminasyon yarı-ömrü tipik olarak 2.5-3.3 saat arasında değişmektedir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
VALTREX’in oral alımını takiben, herpes zoster ve herpes simplex, valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğini önemli oranda değiştirmez.
Gebeliğin son dönemlerinde valasiklovir ve asiklovir farmakokinetiğini inceleyen bir çalışmada, 1000 mg valasiklovir alımından sonra oluşan kararlı durum günlük asiklovir EAA (plazma konsantrasyonu ve zaman grafiğinde eğri altında kalan alan), günlük 1200 mg oral asiklovir dozundan sonrakinin iki katıdır.
Transplant hastalarında günde 4 kez 2000 mg valasiklovir alanlarda asiklovir pik konsantrasyonları, aynı dozu alan sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Tahmin edilen günlük EAA’lar ise daha büyüktür.
Son evre böbrek hastaları: Son evre böbrek hastası gönüllülere VALTREX verilmesini takiben ortalama asiklovir yarı ömrü yaklaşık 14 saat olarak bulunmuştur. Hemodiyaliz sırasında asiklovir yarı-ömrü yaklaşık 4 saat olarak bulunmuştur. 4 saatlik bir hemodiyaliz sürecinde vücuttaki asiklovirin yaklaşık üçte biri diyaliz ile uzaklaştırılır. Diyaliz hastalarında görünen plazma klerensi 86.3 ± 21.3 mL/dak/1.73 m sağlıklı gönüllülerde ise 679.16 ± 162.76 mL/dak/1.73 m2 dir. Böbrek hastalarında doz azaltılması tavsiye edilir.
Yaşlılar: Sağlıklı yaşlı gönüllülerde 1 g VALTREX’in tek doz uygulanmasından sonra , asiklovir yarı-ömrü 3.11 ± 0.51 saat iken sağlıklı gönüllülerde 2.91 ± 0.63 saattir. Asiklovir farmakokinetiği geriatrik gönüllülerde tek ve çoklu doz uygulamalarından sonra böbrek fonksiyonuna bağlı olarak değişiklik göstermiştir. Yaşlı hastalarda hastanın altta yatan böbreklerle ilgili durumuna bağlı olarak doz azaltılması gerekebilir (Bakınız Özel Uyarılar ve Kullanım Tedbirleri, Posoloji ve Kullanım Şekli).
Çocuklar: Pediyatrik hastalarda valasiklovir farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.
Karaciğer hastalığı: VALTREX’in orta şiddetli (biyopsi ile kanıtlanmış siroz) veya şiddetli (assit ile ve assit olmaksızın ve biyopsi ile kanıtlanmış siroz) karaciğer hastalarına
uygulanması valasiklovirin asiklovire dönüşme miktarı değil, hızının azaldığını ve asiklovir yarı ömrünün etkilenmediğini göstermiştir. Siroz hastalarında doz ayarlaması önerilmez.
Mutajenisite: Valasiklovir in vitro ve in vivo testlerde mutajenik özellik göstermemiştir. Karsinojenisite: Valasiklovir fare ve sıçanlarla yapılan in vivo testlerde karsinojenik özellik göstermemiştir.
Teratojenisite: Valasiklovir sıçan veya tavşanlarda teratojenik değildi. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olmaktadır. Asiklovirin uluslararası kabul gören testlerde subkutan yolla uygulanımı, sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkilere neden olmamıştır. Sıçanlarda yapılan ek çalışmalarda, 100 mikrograms/mL plazma asiklovir düzeyleri veren subkutan dozlarda (böbrek fonksiyonu normal olan insanlarda 2000 mg tek doz valasiklovirden >10-kat daha yüksek) fötal anomaliler ve maternal toksisite gözlenmiştir.
Fertilite: Valasiklovir’in oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.