TADLÝS 5 Mg Efervesan tablet Klinik Özellikler
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
Erkeklerde erektil disfonksiyonun tedavisinde kullanılır.
TADLİS’in etkili olabilmesi için cinsel uyarının olması gereklidir.
Yetişkin erkeklerde kullanımı:
Önerilen doz cinsel aktiviteden önce 10 mg’dır. 10 mg’ın etkili olmadığı hastalarda doz 20 mg’a kadar arttırılabilir. Cinsel aktiviteden en az 30 dakika önce alınabilir. Sürekli olarak günlük kullanımı önerilmez.
TADLİS’i sıklıkla kullanan (örn. haftada en az 2 kez) hastalarda, hastanın seçimine ve doktorun kararına göre en düşük günlük doz düşünülebilir. Bu hastalarda önerilen doz günde bir defa 5 mg’dır ve yaklaşık olarak günün aynı saatinde alınmalıdır. Bu doz, hastanın tolerabilitesine göre günde bir defa 2.5 mg doza düşürülebilir. Maksimum günlük doz sıklığı günde bir defadır. Günlük sürekli kullanımı gerekiyorsa doz periyodik olarak değerlendirilmelidir.
Uygulama şekli:
TADLİS ağızdan alınır.
Besinlerle veya tek başına alınabilir.
Efervesan tablet bir bardak suda eritilerek içilmelidir.
Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği olan erkeklerde: :
Hafif- orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda maksimum önerilen doz 10 mg’dır. Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatin klerens < 30 ml/dak. ve hemodiyaliz hastaları) tadalafil kullanımı önerilmemektedir.
Karaciğer yetmezliği olan erkeklerde:
Önerilen doz cinsel aktiviteden önce besinlerle birlikte veya tek başına 10 mg’dır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda 10 mg’ın üzerindeki tadalafil kullanımıyla ilişkili kısıtlı veri mevcuttur. Bu hastalara TADLİS reçetelendirileceği zaman doktor tarafından dikkatli bir şekilde yarar/risk değerlendirilmesi yapılmalıdır. Ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarla ilişkili kısıtlı veri mevcut olduğundan TADLİS reçetelendirileceği zaman doktor tarafından dikkatli bir şekilde yarar/risk değerlendirilmesi yapılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı erkek hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diyabeti olan erkeklerde:
• Tadalafil ya da TADLİS’in bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlığı olan hastalarda,
• Klinik çalışmalarda, tadalafilin nitratların hipotansif etkilerini güçlendirdiği gösterilmiştir. Bu durumun nitratların ve tadalafilin nitrik oksit/sGMP yolu üzerindeki kombine etkilerinin bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, organik nitratların herhangi bir formunu düzenli ve/veya aralıklı olarak kullanan hastalarda, TADLİS’in birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).
• Non-arteritik anterior iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözünde görme kaybı olan hastalarda, bu epizodun daha önce fosfodiesteraz-5 (PDE5) inhibitörü maruziyeti ile ilişkili olsun ya da olmasın, TADLİS kontrendikedir (bkz. bölüm 4.4).
• Kardiyovasküler hastalığı olan aşağıdaki hasta gruplarında TADLİS kullanımı önerilmemektedir:
- Son 90 gün içerisinde miyokard infarktüs geçirmiş hastalar,
- Stabil olmayan anginası olan ya da cinsel ilişki sırasında angina oluşan hastalarda,
- Son 6 ay içinde New York Heart Association sınıflandırmasına göre “Sınıf 2” ya da daha ileri düzeyde kalp yetmezliği olan hastalarda,
- Kontrol altına alınamayan aritmisi, hipotansiyonu (<90/50 mmHg) ya da kontrol altına alınamayan hipertansiyonu olan hastalarda,
Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve altında yatan potansiyel sebepleri tespit etmek için, farmakolojik tedavi düşünülmeden önce, hastanın medikal geçmişi incelenmeli ve fizik muayene yapılmalıdır.
Cinsel aktivite ile bağlantılı olarak belirli bir kardiyak risk söz konusu olduğundan, erektil disfonksiyona yönelik herhangi bir tedavi başlatılmadan önce hekimler, hastalarının kardiyovasküler durumlarını göz önünde bulundurmalıdırlar. Tadalafil, kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere sebep olabilen vazodilatör özelliklere sahip olup (bkz. bölüm 5.1), nitratların hipotansif etkisini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.3).
Miyokard infarktüsü, ani kardiyak ölüm, stabil olmayan angina pektoris, ventriküler aritmi, inme, geçici iskemik ataklar, göğüs ağrısı, palpitasyonlar ve taşikardi gibi ciddi kardiyovasküler olaylar, pazarlama sonrası ve klinik çalışmalar sırasında rapor edilmiştir. Bu olayların rapor edildiği hastaların çoğunluğu daha önceden mevcut kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir. Ancak, bu olayların doğrudan bu risk faktörlerine, TADLİS’e, cinsel aktiviteye veya bunların ya da diğer faktörlerin kombinasyonuna bağlı olup olmadığını kesin olarak tespit etmek mümkün değildir.
TADLİS ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilişkili olarak görsel kusurlar ve NAION vakaları bildirilmiştir. Hastalara, ani görme bozukluğu durumunda TADLİS kullanmayı bırakmaları ve derhal bir hekime danışmaları tavsiye edilmelidir (bkz. bölüm 4.3).
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), TADLİS’in güvenliliği ile ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur. Eğer bu hastalara TADLİS reçete edilirse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir bireysel yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
4 saat ya da daha fazla süren ereksiyon yaşayan hastalar derhal tıbbi yardım almalıdırlar. Eğer priapizm derhal tedavi edilmezse, penil dokuda hasar meydana gelebilir ve kalıcı iktidarsızlık ile sonuçlanabilir.
Penisinde anatomik deformasyon bulunan (angülasyon, kavernozal fibroz ya da Peyronie hastalığı gibi) ya da priapizme neden olabilecek koşullara sahip olan (orak hücre anemisi, multipl miyelom ya da lösemi gibi) hastalarda, TADLİS’in de dahil olduğu, erektil disfonksiyon tedavisine yönelik bileşikler dikkatle kullanılmalıdır.
Erektil disfonksiyon değerlendirmesi potansiyel altta yatan nedenlerin tespitini ve uygun tıbbi değerlendirme sonrası uygun tedavinin belirlenmesini kapsamalıdır. Pelvik cerrahi veya sinir koruyucu olmayan radikal prostatektomi geçiren hastalarda TADLİS’in etkili olup olmadığı bilinmemektedir.
Alfaı adrenerjik blokörleri alan hastalara eş zamanlı olarak TADLİS verilmesi bazı hastalarda semptomatik hipotansiyona neden olabilmektedir (bkz. bölüm 4.5). Tadalafil ve doksazosin kombinasyonu önerilmemektedir.
Potent CYP3A4 inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, ketokonazol, itrakonazol ve eritromisin) kullanan hastalara, ilaçlar birlikte kullanıldığında tadalafil maruziyetinde artış (EAA) gözlendiğinden, TADLİS reçetelendirilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.5).
Tadalafil sağlıklı bireylerde kanama zamanını uzatmıyorsa da, kanama bozukluğu olan ya da önemli etkin peptik ülserasyonu bulunan hastalardaki kullanımı risk-fayda değerlendirmesi sonucuna göre değerlendirilmeli ve dikkatle uygulanmalıdır.
Retinitis pigmentosa da dahil olmak üzere kalıtımsal dejeneratif retinal bozuklukları olan hastalar da bu klinik çalışmalara dahil edilmemiştir ve bu hastalarda ilacın kullanılması önerilmemektedir.
TADLİS ve diğer erektil disfonksiyon tedavilerinin birlikte kullanımının güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır. Bu nedenle, bu tür kombinasyonlar önerilmemektedir.
Pazarlama sonrası deneyimde, retinal ven oklüzyonu çok seyrek olarak bildirilmiştir.
Tadalafil ve retinal ven oklüzyonu arasındaki nedensellik ilişkisi araştırılmamıştır.
Doktorların, özellikle yaşlı, kan viskozitesi artmış hastalarda retinal ven oklüzyonu riskinin daha yüksek olduğuna dikkat etmeleri gerekir.
Sodyum uyarısı:
Bu tıbbi ürünün her bir efervesan tabletinde 2.85 mmol (65.7 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Aspartam uyarısı:
Fenilalanin için bir kaynak içermektedir. Fenilketonürisi olan insanlar için zararlı olabilir.
Sorbitol uyarısı:
Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Potasyum uyarısı:
Aşağıda belirtildiği üzere tadalafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.
Diğer maddelerin tadalafil üzerindeki etkileri
Tadalafil temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafil ile elde edilen EAA ve Cmaks değerlerine kıyasla, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve Cmaks’ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200 mg), Cmaks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafil (20 mg) maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafilin plazma konsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuç olarak, bölüm 4.8’de listelenen istenmeyen etkilerin insidansı artabilmektedir.
Tadalafilin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülme olasılığı vardır.
Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyiciler tadalafilin plazma konsantrasyonlarını düşürebilmektedir.
Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri
Klinik çalışmalarda, tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara TADLİS uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir TADLİS dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son TADLİS dozundan en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ile uygulanmalıdır.
Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif bileşiklerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin), anjiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif bileşikler üzerinde çalışılmıştır. Tadalafilin (20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafil (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncı kontrole ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenle benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif ilaçları almakta olan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde - aşağı bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif ilaçlar ile ya da tek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancak hastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası bir düşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.
Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az ı2 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikle yaşlılarda tadalafil kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı ve kademeli olarak ayarlanmalıdır.
Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafil ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafil konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lık alkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, posturel baş dönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg) ile artmamıştır.
Tadalafilin, etinilestradiolun oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir.
Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.
Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafil, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır.
Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birlikte kullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.
Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450 izoformlarını inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.
Tadalafil, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de bir değişime yol açmamıştır.
Tadalafil, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir.
Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Gebelik kategorisi: B’dir.
TADLİS kadınların kullanımı için endike değildir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımı ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.
Gebelik dönemi
Gebelik sırasında tadalafil maruziyeti ile ilgili hiç bir klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerindeki direkt veya endirekt zararlı etkileri göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).
Laktasyon dönemi
TADLİS kadınların kullanımı için endike değildir. Tadalafilin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda fertilite üzerinde herhangi bir bozukluk gözlenmemiştir. Günde 25 mg/kg ve daha fazla tadalafil dozunun 6-12 ay boyunca verildiği köpeklerde spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde değişiklikler olmuştur (bkz. bölüm 5.3).
Tadalafil ile yapılan klinik çalışmalarda en sık rapor edilen yan etkiler baş ağrısı ve dispepsidir. Bu yan etkiler geçici olup şiddeti hafif veya ortadır. Yan etki verileri 75 yaş üstü hastalarda sınırlıdır. Bildirilen yan etkiler plasebo kontrollü klinik çalışmalarda tadalafil ile tedavi edilen hastalarda ve pazarlama sonrası rapor edilen yan etkileri içermektedir.
TADLİS kullanımına bağlı yan etkiler görülme sıklığına göre aşağıda belirtilmektedir.
Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila < 1/100); seyrek (>1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipersensitif reaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Baş dönmesi
1 13
Seyrek: İnme (kanama vakaları dahil), senkop, geçici iskemik ataklar , migren , nöbetler, geçici amnezi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Bulanık görme, gözlerde ağrı hissetme
Seyrek: Görüş alanının azalması, göz kapaklarının şişmesi, konjunktival hiperemi, non-arterik
3 3
iskemik optik nöropati (NAION) , retinal vasküler oklüzyon
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Ani işitme kaybı2
Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan: Taşikardi, çarpıntı
3 3
Seyrek: Miyokardiyal enfarktüs, stabil olmayan angina pektoris , ventriküler aritmi
Vasküler hastalıkları
Yaygın: Al basması
Yaygın olmayan: Hipotansiyon (daha önceden antihipertansiyon ilacı alan hastalarda tadalafil kullanıldığında en sık rapor edilen yan etki), hipertansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Burun tıkanıklığı Seyrek: Epistaksis
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Dispepsi
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, gastroözefageal reflü
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Deri döküntüsü, terleme
3 3
Seyrek: Urtiker, Stevens Johnson sendromu , eksfolyatif dermatit
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın: Sırt ağrısı, miyalji
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
o
Seyrek: Uzamış ereksiyon, priapizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları
Yaygın olmayan: Göğüs ağrısı1
3 13
Seyrek: Yüz ödemi , ani kardiyak ölüm ’
1 Daha önceden kardiyovasküler risk faktörleri olan hastaların çoğunda rapor edilmiştir (bkz.
Bölüm 4.4).
2 Az sayıdaki klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası çalışmalarda tadalafil içeren PDE5 inhibitörleri kullanan hastalarda işitmede ani azalma veya işitme kaybı rapor edilmiştir.
3 Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gözlenmeyen fakat pazarlama sonrası rapor edilen istenmeyen etkiler.
Sağlıklı deneklere 500 mg’a kadar tek doz, hastalara 100 mg’a kadar günlük dozlar verilmiştir.
Yan etkiler, düşük dozlarda görülenlere benzerdir. Doz aşımı durumunda gerekli standart destekleyici tedaviler yapılmalıdır. Hemodiyalizin tadalafil atılımına etkisi önemsizdir.