TADLÝS 5 Mg Efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
Farmakoterapötik grup: Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar ATC Kodu: G04BE08
Etki mekanizması
Tadalafil, siklik guanozin monofosfat (sGMP )-spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)’in güçlü, selektif ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. Cinsel uyarı lokal nitrik oksit salınımına neden olduğunda, PDE5’in tadalafil tarafından inhibisyonu korpus kavernozumda sGMP seviyelerinin artmasına sebep olur. Bu, düz kas gevşemesine ve penise ait dokulara kan dolmasına, dolayısıyla da ereksiyona sebep olur. Tadalafil, cinsel uyarı olmazsa etkili olmaz.
İn vitro çalışmalar, tadalafilin PDE5’in selektif bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavernozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde, böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafilin PDE5 üzerindeki etkisi diğer fosfodiesterazlara göre daha güçlüdür. Tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları, karaciğer, lökositler, iskelet kasları ve diğer organlarda bulunan PDE1, PDE2, PDE4 ve PDE7 enzimlerinin üzerine olan etkisine kıyasla 10.000 kattan daha fazladır. Bu PDE3’den ziyade PDE5’e karşı olan seçicilik önemlidir çünkü PDE3, kalp kasılmasında görev alan bir enzimdir. Ayrıca, tadalafilin PDE5 üzerine etkisi, retinada bulunan ve ışık transdüksiyonundan sorumlu olan PDE6 üzerine olan etkisinden yaklaşık 700 kat daha güçlüdür. Tadalafilin PDE5’e olan etkisi, PDE8, 9, 10’a olan etkisine oranla 9.000 kat daha fazla, PDE11’e göre ise 14 kat daha fazladır. PDE8’den PDE11’e kadarki inhibisyonun fizyolojik etkileri ve dokulardaki dağılımı bilinmemektedir.
Klinik Etkililik ve Güvenlilik:
1.054 hasta ile yürütülen 3 klinik çalışmada tadalafile verilen yanıt belirlenmiştir. Plaseboyla kıyaslandığında, tadalafil alımından sonraki 36 saat içinde erektil fonksiyonda ve başarılı cinsel birleşmenin olmasında istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme sağladığı gibi, alınmasından 16 dakika sonra hastanın cinsel birleşme için gerekli ereksiyona ulaşmasını ve bu ereksiyonu koruduğu gözlenmiştir.
Tadalafil uygulanan sağlıklı deneklerin yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçları plasebo alan deneklerle kıyaslandığında önemli bir değişiklik olmamıştır (Ortalama maksimum azalma sırasıyla 1.6/ 0.8 mmHg). Aynı şekilde ayakta ölçülen kan basıncı (ortalama maksimum azalma sırasıyla (0.2/ 4.6 mmHg) ve kalp hızında da önemli bir değişiklik olmamıştır. İlaç etkileşimi çalışmalarında tadalafil ile bazı oral antihipertansif ilaçlar çalışıldığında, tadalafilin bu oral antihipertansiflerin etkilerini klinik olarak anlamlı şekilde güçlendirmediği görülmüştür.
Tadalafilin görme üzerine etkilerinin incelendiği bir çalışmada “Farnsworth Munsell 100hue” testi uygulandığında mavi/yeşil renk ayrımında bir bozukluk saptanmamıştır. Bu bulgu, tadalafilin PDE6’ya afinitesinin PDE5’e olan afinitesinden düşük olmasından kaynaklanmaktadır. Ayrıca, elektroretinogram, intraoküler basınç, pupillometre ve görüş keskinliği üzerinde de hiçbir etki saptanmamıştır. Tüm klinik çalışmalarda renk görme değişiklikleri seyrek olarak bildirilmiştir (<% 0.1).
Uç klinik çalışmada tadalafilin günde bir defa alınan 2.5, 5 ve 10 mg dozlarının etkinliği farklı etnik kökenden gelen, yaş aralığı 21 -82, erektil disfonksiyon seviyeleri farklı (hafif, orta, şiddetli), ve etiyolojisi olan 853 hastada değerlendirilmiştir. İki birincil etkinlik çalışmasında, her hastanın ortalama başarısı sırasıyla 5 mg’da %57 ve %67, 2.5 mg’da %50, plasebo grubunda ise %31 ve %37’dir. Erektil disfonksiyonu olan diyabet hastalarındaki başarı oranı
5 mg ve 2.5 mg dozda sırasıyla %41 ve %46, plaseboda ise bu oran %28’dir.
Emilim:
Tadalafil oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Tadalafilin emilim hız ve oranı alınan yiyeceklerle ilişkili değildir, dolayısıyla TADLİS aç ya da tok karnına alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam alınmasının) emilim hızı veya oranı üzerine anlamlı bir klinik etkisi yoktur.
Dağılım:
Tadalafilin ortalama dağılım hacmi 63 L’dir, bu da dokulara dağıldığını gösterir. Terapötik konsantrasyonlarda plazmadaki tadalafilin % 94’ü proteinlere bağlıdır. Böbrek fonksiyonunun bozulması proteinlere bağlanmasını etkilemez.
Sağlıklı kişilere uygulanan dozun % 0.0005’inden azı semende görülmüştür.
Biyotransformasyon:
Tadalafil esas olarak sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir, dolaşıma katılan ana metaboliti metilkatekol glukuroniddir. Bu metabolitin PDE5 üzerine etkisi tadalafilden 13.000 kat daha azdır. Dolayısıyla, metabolitin tespit edilen bu konsantrasyonlarında klinik olarak aktif olması beklenmez.
Eliminasyon:
Sağlıklı kişilerdeki ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yarılanma ömrü 17.5 saattir.
Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61’i) ve daha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36’sı) atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Sağlıklı bireylerde tadalafil zaman ve doza bağlı olarak mg doğrusal farmakokinetik özellik gösterir. 2.5 - 20 mg doz aralığında, dozla orantılı olarak EAA artar. Günde tek doz uygulamasından sonraki 5 gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.
Sağlıklı bireylerin ve erektil disfonksiyonu olan hastaların farmakokinetiği benzerdir.
Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farmakokinetik, erektil disfonksiyona sahip olmayan gönüllülerdeki farmakokinetik ile benzerdir.
Hastalardaki karakteristik özellikleri
Yaşlılar:
Sağlıklı yaşlı deneklerde (65 yaş ve üstü) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı deneklere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafilin kandaki değerlerinde (EAA) %25’lik bir artışla sonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki klinik olarak anlamlı değildir. Bu nedenle herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.
Böbrek yetmezliği:
Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrek bozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerde tadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katına çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında Cmaks değerleri, sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur.
Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonuna katkısı ihmal edilebilir düzeydedir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg’lık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Bu hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarla (Child Pugh Sınıf C) ilgili kısıtlı klinik veri mevcuttur. Eğer TADLİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tadalafilin 10 mg dozundan daha yüksek dozlarda uygulanmasıyla ilgili yeterli veri mevcut değildir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tadalafilin günde bir kez kullanımıyla ilgili yeterli veri mevut değildir. Eğer TADLİS reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafından detaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır
Diyabetli hastalar:
Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Günde 1000 mg/kg’a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fototoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlar üzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal geliştirme çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediği doz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA, insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA’nın yaklaşık 18 katı kadardır.
Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25 mg/kg (tek bir 20 mg’lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6 aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarında spermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir (bkz. bölüm 5.1).