RAPALÝX 5 Mg tablet Farmakolojik Özellikler
Turgut İlaç A.Ş.
Turgut İlaç A.Ş.
Farmakoterapötik grubu: Angiotensin dönüştürücü enzim blokerleri ATC kodu: C09A A05
Ramipril’in aktif metaboliti ramiprilat, uzun etkili bir angiotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörüdür.
Ramipril’in oral alımını takiben plazma renin aktivitesi artar, angiotensin II ve aldesteron miktarı azalır ve böylece vazopressör etkinin azalması sağlanır. ADE inhibitörlerinin hemodinamik etkileri angiotensin II’nin azalmasından kaynaklanan periferik vazodilatasyon ve vasküler rezistanstaki azalmadan kaynaklanmaktadır.
ADE inhibitörleri, bradikinin yıkımından sorumlu olan kininaz II’ye çok benzerler. ADE inhibitörlerinin kallikrein-kinin-prostaglandin sistemi üzerine etki ettiklerine dair kanıtlar mevcuttur. Ramipril’in bu sisteme olan etkisinin, hipotansif etkisini ortaya çıkarmasına yardımcı olduğu düşünülmektedir.
Ramipril hipertansif hastalara uygulandığında hem yatar pozisyondaki hem de ayaktaki kan basıncını düşürmektedir. 2.5-20 mg ramipril tek doz uygulanmasından sonra 4 saat boyunca %60-80 ADE inhibisyonu, 24 saat sonra yaklaşık %40-60 inhibisyon sağlanır. 2.0 mg veya daha yüksek ramipril’in çoklu oral alımıyla plazma ADE aktivitesinde, 4 saat boyunca %90’dan fazla düşüş, kalan 24 saat boyunca %80’in üzerinde inhibisyon sağlanır. Ramipril alındıktan sonra 1-2 saat içinde kan basıncı düşürücü etkisi başlar, maksimum etki yaklaşık 3-6 saat sonra görülür ve önerilen dozlar uygulandığı takdirde bu etki genellikle 24 saat devam eder.
Genel Özellikler
Oral yolla alındıktan sonra ramipril gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve plazma doruk konsantrasyonlarına 1 saat içinde ulaşılır.
Emilim: Ramipril’in absorbsiyon oranı en az %50-60’tır ve emilimi GI yoldaki besinlerin varlığından anlamlı olarak etkilenmez. Ester gruplarının kopması (öncelikle karaciğerde) ramipril’in, aktif diasit metaboliti olan ramiprilat’a dönüşmesine neden olur. İlacın alınmasından 2-4 saat sonra ramiprilat’ın plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşılır. 5 mg oral ramipril aynı dozda intravenöz olarak verilen ramipril ile karşılaştırıldığında; ramipril ve ramiprilat’ın mutlak biyoyararlanımı sırasıyla %28 ve %44 olmuştur.
Dağılım: Ramipril’in serum proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak %73 ramiprilat’ın ise yaklaşık %56’dır.
Günde tek doz kullanımda ramiprilat’ın kararlı durum plazma konsantrasyonlarına dördüncü dozda ulaşılmıştır. Ramiprilat’ın kararlı durum plazma konsantrasyonları ramipril’in ilk dozundan sonra görülen konsantrasyondan biraz daha fazladır (özellikle düşük dozda 2.5 mg) fakat bu farkın klinik önemi yoktur.
Biyotransformasyon: Ramipril’in hemen hemen tamamı ramiprilat’a metabolize olur. Ramiprilat’ın ADE inhibitörü aktivitesi ramipril’in yaklaşık 6 katıdır. Ramipril ve ramiprilat’ın diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, glukuronit türevleri ise inaktiftir.
Eliminasyon: Ramipril’in oral yolla alımından sonra ana ilacın ve metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır ve yaklaşık olarak %40’ı feçeste bulunur. Feçeste bulunan ilaç, metabolitlerin safra atığı ve/veya absorbe olmamış ilaç olabilir, ancak safra ile elimine edilen doz oranı saptanmamıştır. Alınan ramipril dozunun %2’sinden azı idrarda değişmemiş ramipril olarak saptanmıştır.
Ramiprilat’ın plazma konsantrasyonları trifazik karakterde azalır (başlangıçta hızlı bir azalma, görünen eliminasyon fazı, terminal eliminasyon fazı). Başlangıçtaki hızlı azalma ana ilacın büyük periferik kompartmana dağılması ve sonra plazma ve dokudaki ADE’ye
bağlanması ile karakterizedir ve 2-4 saatlik yarı ömrü vardır. ADE’ye potent olarak bağlanması ve enzimden yavaş ayrılması yüzünden ramiprilat iki eliminasyon fazı gösterir: Görünen eliminasyon fazı serbest ramiprilat’ın klerensi ile uyumludur ve 9-18 saatlik yarı ömrü vardır. Terminal eliminasyon fazının uzun bir yarı ömrü vardır (>50 saat) ve muhtemelen ramiprilat/ADE kompleksinin bağlanma/ayrılma kinetiklerini gösterir. Bu ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. 5-10 mg ramipril’in günlük çoklu dozlarından sonra terapötik doz aralığında ramiprilat konsantrasyonlarının yarı ömrü 13-17 saat olmuştur.
Doğrusallık (Lineerlik)/Doğrusal Olmayan Durum: Doz arttıkça ramipril ve ramiprilat’ın kan konsantrasyonları da artar fakat tam olarak doz orantılı değildir. Ramiprilat’ın 24 saatlik eğri altı alan değeri (EAA) 2.5-20 mg’lık doz aralığında doz orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Kreatinin klerensi 40 ml/dk/1.73 m2’den daha az olan hastalarda ramiprilat doruk seviyeleri yaklaşık olarak iki katı artar ve çukur seviyeleri 5 katına kadar çıkabilir. Çoklu doz uygulamalarında bu grup hastalarda ramiprilat’ın EAA düzeyleri, ilacı aynı dozlarda alan renal fonksiyonu normal olan hastalara göre 3-4 kat fazladır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ramipril, ramiprilat ve metabolitlerinin idrarla atılımı azalmıştır. Normal olgularla kıyaslandığında kreatin klerensi 40 ml/dk/1.73 m2’den daha az olan hastalar daha yüksek doruk ve çukur ramiprilat seviyelerine sahiptir ve doruk konsantrasyonlarına biraz daha uzun zamanda ulaşılır. Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hepatik esterazların azalmış aktivitesi nedeniyle ramipril’in ramiprilat’a dönüşümünün daha yavaş olduğu görülür. Bu hastalarda plazma ramipril düzeyleri yaklaşık 3 katı artar. Bununla birlikte bu hastalarda ramiprilat’ın doruk konsantrasyonları, karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda görülenden farklı değildir ve verilen dozun plazma ADE aktivitesi üzerine etkisi karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak değişmez. Pediyatrik:
Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.
Geriyatrik:
Fareler, tavşanlar ve maymunlarda yapılan reproduktif toksikolojik çalışmalarda herhangi bir teratojenik özelliğe rastlanmamıştır. Ne dişi farelerde ne de erkek farelerde fertilitede bozukluk olmamıştır. Fetal ve emzirme dönemindeki yavru farelere günde 50 mg/kg ya da daha yüksek dozda ramipril verildiğinde, ramipril bu farelerde irreversibl böbrek hasarına (renal pelvis dilatasyonu) neden olmuştur.