PROGRAF 5 mg 10 ampül Farmakolojik Özellikler
Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş. (EİP)
Eczacıbaşı İlaç Pazarlama A.Ş. (EİP)
Farmakoterapötik grubu: Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02
Etki mekanizması
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, bileşimin intraselüler birikiminden sorumlu olan sitosolik proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Takrolimus- FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yollannda kalsiyuma bağlı inhibisyona neden olur ve bu nedenle lenfokin genlerinin ayrı bir setinin transkripsiyonu engellenir.
Takrolimus, in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.
Emilim:
İnsanlarda, takrolimusun gastrointestinal yolla emilebileceği gösterilmiştir. PROGRAF kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir.
Takrolimusun ortalama oral bİyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.
Karaciğer transplant hastalarında günde 0,30 mg/kg oral PROGRAF uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda PROGRAF’in sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.
Sağlıklı gönüllülerde, PROGRAF 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.
Takrolimus emiliminin hızı ve derecesi, açken en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.
Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34’ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (% 27) ve Cmax’ta (% 50) azalma ve Tmax‘ta (% 173) artma belirgindir.
Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanımdaki etkinin az olduğu belirtilmiştir.
Tam kanda, EAA (%2-%12) ve Cmax‘ta (%15-%38) azalma ve Tmax’ta (%38-%80) artma belirgindir.
Safra akımı PROGRAF’ın emilimini etkilemez.
Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır.
Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik m aruz iye t konusunda iyi tahmin sağlar.
Dağılım ve eliminasvon:
İnsanlarda, intravenöz inflizyondan sonra takrolimus dağılımı bifazik olarak tanımlanabilmektedir.
Sistemik dolaşımda takrolimusun eritrositlere güçlü olarak bağlanması, tam kan konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır.
Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albumin ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>% 98.8) bağlanır
Takrolimus, vücuda yaygın olarak dağılır. Plazma konsantrasyonlarına bağlı kararlı durum dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1300 litredir. Buna karşılık gelen tam kan değeri ise ortalama 47.6 litredir.
Takrolimus düşük klerensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsatrasyonlanndan hesaplanan ortalama toplam vücut klerensi saatte 2.25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klerensi saatte 4.1 L, erişkin böbrek transplantasyonu hastalarda saatte 6.7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte
3.9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klerensi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında
gözlenen yüksek klerens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.
Takrolimusun yanlanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yanlanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15.6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11.7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12.4 saattir. Artan klerens oranları, transplant
alıcılannda gözlenen daha kısa yarı ömüre neden olmaktadır.
Bi votransformasvon:
Takrolimus, temel olarak sitokrom P450 (CYP3A4) tarafından, geniş ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus barsak duvarında da oldukça metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer
metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik
dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır.
Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine neden olmamaktadır.
14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık % 2"si idrarda elimine olmuştur.
Takrolimusun %1 ’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonları tarafından etkilenmediğinden, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun ölçülmesi, kreatinin klerensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi Önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında, karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda takrolimus konsantrasyonları daha yüksek, plazma yanlanma süresi daha uzun ve klerens seviyeleri daha düşük olabilir.
PROGRAF esas olarak karaciğerde metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar dikkatle izlenmeli ve gerekirse doz ayarlaması yapılmalıdır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında toplam vücut klerensi yetişkin karaciğer transplant alıcıİanna göre yaklaşık iki kat daha fazladır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klerens oranlanmn, takrolimusun bağlanmamış kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyi faktörleri veya kortikosteroİdlerin takrolimus metabolizmasını artırması gibi etkenlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Geriyatrik popülasyon:
Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalannda, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.
Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonlan toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı, yaşama becerisi ve büyüme gözlenmiştir.
Sıçanlarda takrolimusun, azalmış sperm sayısı ve hareketi gibi erkek üremesindeki negatif etkileri gözlenmiştir.