MERESA Enjeksiyonluk Çözelti Farmakolojik Özellikler
Adeka İlaç ve Kimyasal Ürünler San. Ve Tic. A.Ş.
Adeka İlaç ve Kimyasal Ürünler San. Ve Tic. A.Ş.
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, benzamidler ATC Kodu: N05 AL 01
Sülpirid hafıf-orta şiddetli nöroleptik bir ajandır ve substitüe benzamidler sınıfına dahildir.
Sülpirid, etkisini D2 reseptörleri bloke ederek gerçekleştirmektedir. Nigrostriatal sistemden
çok mezolimbik sistemde bulunur. Muhtemelen bu lokal dağılmaya bağlı olarak klasik nöroleptiklerden farklı olarak ekstrapiramidal rahatsızlıklar daha seyrek görülür. Hayvanlarla yapılan çalışmalarda, sülpirid aşağıdaki özellikleri gösterir:
- Kataleptojenik etki görülmez.
- Dopamin duyarlı adenil siklaz sistemleri üzerine etki etmez.
- Noradrenalin ve serotonin dengesini etkilemez.
- İhmal edilebilir düzeyde düşük antikolinesteraz aktivitesi bulunmaktadır.
- Muskarinik reseptörler ve GABA reseptörlerine bağlanmamaktadır.
Sülpirid, tuberoinfundibular sistemdeki dopamin reseptörlerinin blokajı aracılığı ile prolaktin konsantrasyonunda güçlü bir artışa neden olur.
Düşük doz sülpiridin postsinaptik reseptörlerin antagonizasyonundan daha yüksek düzeyde presinaptik dopamin reseptörlerinin sebep olduğu nörotransmitter salınımındaki artışa bağlı antidepresif etkisi vardır. Bu, doza bağlı farklı nöroleptik, antidepresan, antivertigo etkilerini açıklamaktadır. MERESA’nın şizofrenik belirtiler üzerindeki etkisi 300 - 600 mg dozlarından daha yüksek dozlarda başlamaktadır.
Genel Özellikler:
Sülpirid, düşük yağ çözünürlüğü olan hidrofılik bir maddedir.
Emilim:
Sülpiridin intramüsküler enjeksiyonu oral uygulamaya kıyasla daha kolay absorbe olmaktadır. MERESA uygulama sonrasında 10 ila 30 dakikada maksimum plazma düzeyine ulaşmaktadır.
Dağılım:
Sülpirid düşük düzeyde (Yaklaşık % 40) plazma proteinlerine bağlanmaktadır, dağılım hacmi kg başına yaklaşık 1 - 2,7 litredir.
Biyotransformasvon:
İnsanlarda metabolitler tesbit edilmemiştir.
Köpek ve sıçanlarda yapılan çalışmalarda metabolitler tespit edilmiş ancak metabolitlerin aktivitesi incelenmemiştir.
Eliminasyon:
Sülpirid hızlı bir şekilde temel olarak böbreklerden elimine edilmektir. Sistemik olarak elde edilen sülpiridin % 95’i değişmeden idrar ve feçes ile atılmaktadır. Sağlıklı bireyde total ve renal klerens yaklaşık 7,5 L / saattir. İlacın yaklaşık % 80’i, preparat uygulanmasından 24 saat içinde itrah edilmiş olduğu idrarda tesbit edilebilmektedir. Kinetik çalışmalar oral uygulanımı takiben idrarla itrahın intramüsküler, intravenöz uygulamaya kıyasla daha yavaş gerçekleştiğini göstermiştir. Uygulanan dozun % 30 - 50‘si idrarla itrah edilirken; geri kalanı feçesle atılır.
Plazma yarı ömrü yaklaşık 8 saattir (7,2 ila 10 saat arasında; çözelti için 9,5 ila 10,2 saattir.). Yeterli klinik çalışma olmamakla beraber ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda idrarla eliminasyonun yavaşladığı ve birikme riski olduğu görülmüştür. 6 sağlıklı gönüllüye karşı farklı kreatinin klerensine sahip (60 ml / dak’den az) 18 hastada tek doz 100 mg i.v. Sülpirid uygulaması sonrası yapılan kinetik çalışmalarda Kruskal-Wallis testi ile farklar anlamlı bulunmuştur. Sağlıklı kişilerde aşağıdaki veriler artış göstermiştir: tı/2 (6 saat ila 26 saat arası), MRT (7,3 saat ila 35 saat arası), AUC (16 ila 56 mg / L x saat). Total klerens ile ilgili değerler azalmıştır (7,6 ila 2,2 L / saat), renal klerens (5,8 ila 0,5 L / saat) ve değişmeyen etkin madde (% 88 ila % 26). Bu verilerden; uzun süreli kullanılacaksa, hem parenteral hem de oral uygulamalarda, sülpirid dozunun % 35 ila % 70 oranında azaltılması gerektiği sonucu çıkarılmaktadır.
Doğrusallık / Doğrusal Olamayan Durum:
1990 yılında yapılmış bir karşılaştırmalı, açık, çapraz biyoyararlılık çalışmasında, 22 - 34 yaşları arasındaki 16 erkek ve kadın sağlıklı gönüllülerin her birine verilen tek doz bir 200 mg sülpirid içeren bir tablet uygulamanın referans preparatla karşılaştırılmasında aşağıdaki sonuçlar ortaya çıkmıştır (ortalama değerler ve standart sapmalar):
Cmax (ng / ml): tmax (saat): AUCo-oo (ng / ml x saat)
Test preparasvonu
334,9 ± 135,01 3,59 ±0,99 3825,91 ± 1201,30
Referans preparasvonu
237,32 ± 124,73
4,00 ± 0,89
2701,03 ± 1019,50
Bağıl biyoyararlanım % 138,6’dır.
Referans preparasyonla karşılaştırmalı ortalama plazma düzeyi konsantrasyon - zaman çizelgesi:
Preklinik çalışmalar, MERESA’nın insanlarda akut ve kronik toksisite yanında genotoksisite riski ortaya koymamaktadır.
Akut toksisite:
Hayvanlar üzerindeki akut toksisite çalışmaları özel hassasiyet göstermemektedir. Lokal uygunluk incelemesinde 3 gün arka arkaya intramuskular enjeksiyon sonrası göze çarpan etki görülmemiştir. (n=10; sağlıklı gönüllüler, 21 - 27 yaş, 100 mg sülpirid günlük dozu)
Kronik toksisite:
Hayvanlar üzerindeki kronik çalışmalar toksik etkileri kanıtlamamaktadır.
Mutaienite. tümoreienite oluşturma potansiyeli:
Sülpiridin mutajenik etkileri üzerine detaylı olarak çalışılmıştır. In-vitro ve in-vivo testlerde genetik ve kromozomal mutasyonlar üzerine etkisi açıkça negatiftir.
Sülpirid uygulaması prolaktin salınımında artışa sebep olmaktadır. Bu, küçük kemirgenlerdeki kanserojenite çalışmalarında meme tümörlerinin görülme sebebidir. İnsanlar üzerindeki epidemiolojik çalışmalarda artan prolaktin düzeyi ile meme tümörleri arasında bir bağlantı kurulamamıştır.
Wistar fareleri üzerindeki karsinojenite çalışmalarında sülpirid uygulaması altında, artan doza bağlı olarak, pankreas ada hücrelerinde tümör oluşumu gözlenmiştir. Ada hücrelerinin bölünmesindeki artış üzerindeki direkt uyarıcı etki hariç tutulmaktadır. Tümör gelişimi sıçan ırkını etkileyen türe özgü spesifik bir olaydır. Diğer sıçan ırkları ve fareler üzerindeki benzer testlerde pankreasda tümör büyüme oranlan gözlenmemiştir. Son bilimsel çalışmalar doğrultusunda bu çalışmalar insanlar için ilişkilendirilemez.
Üreme Toksisitesi:
Sülpirid plasentaya geçmektedir. İnsanlar üzerinde hamilelik süresince güvenilirliğine ilişkin yeterince uygulama yoktur.
Hayvan testlerinde, sülpirid uygulaması sonrası, hamileliğin son üç ayı boyunca fetal kanında prolaktin seviyesinde artış ve büyümede hızlanma belirgindir. Hamileliğin ilk 6 ayında uygulamasına ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir.
Erken puerperiumda sülpirid süt salgısını arttırmaktadır. İlacın büyük bir miktan süte salındığından emzirme döneminde farmakolojik etki beklenmelidir.
Sülpirid luteinleştirici hormon salınımını azaltmak suretiyle hiperprolaktinemiye neden olur. Bu durum kadınlarda menstural siklusda bozulmalara (folikül olgunlanlaşmasının inhibisyonu) ve erkeklerde iktidarsızlığa neden olabilir. Prolaktin artışı deney hayvanlarında meme tümörlerinde artışa sebep olmuştur. Bunun insanlardaki klinik anlamlılığı bilinmemektedir; insanlarda antipsikotikler ile tümör riski arasında bilinen bir ilişki yoktur. Varolan bir meme tümörü ya da öyküsü olması halinde tedavinin faydalan karşısında risklerinin değerlendirilmesi gerekmektedir.