MABTHERA ROCHE 500 Mg/50 ml I.v. Infüzyon için Konsantre Solüsyon Içeren Flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ATC kodu: L01X C02

Etki mekanizması

Rituksimab spesifik olarak CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95’inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz.

Rituksimab B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak, in vitro çalışmalar rituksimabın ilaca dirençli insan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığını göstermiştir.

Periferdeki ortalama B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücre düzelmesi tedavinin 6. ayından sonra başlar; tedavi tamamlandıktan sonraki 9-12 ay içinde de normal düzeylere döner. Romatoid artrit hastalarında, periferdeki B hücre düzelme süreçleri değişkendir. Hastaların büyük çoğunluğu B hücresi tam replesyonu öncesinde ek tedavi alırlar.

İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri pozitif çıkmamıştır. İnsan anti-kimerik antikoru (HACA) açısından değerlendirilen 356 Hodgkin-dışı lenfoma hastasının %1.1’i (4 hasta) pozitif çıkmıştır.

Etkinlik/Klinik çalışmalar

Düşük evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma

Monoterapi

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz:

Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL’ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m2 MABTHERA verilmiştir. Tek amaçlı analiz popülasyonunda genel cevap oranı (GCO) %48 (GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (Ty) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir. Cevap veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre (TTP) 13 ay’dır.

Yapılan bir alt-grup analizinde GCO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%12’ye karşılık %58), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%38’e karşılık %53) ve kemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (cevap süresi <3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22’ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu (ABMT) ile tedavi edilmiş hastalarda GCO %78 iken, ABMT tedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma evresi, başlangıçtaki tanı, geniş hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığının MABTHERA ’ya karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer’in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır.

Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40’ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59’u yanıt vermiştir (p=0.0186). Histolojik tip, başlangıç düzeyinde bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir.

Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz:

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL’si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyon yoluyla haftada bir kere 375 mg/m2 MABTHERA verilmiştir. GCO %57 (GA%95 %41-%73; TY %14, KY %43) ve ortalama TTP 19.4 ay (aralık 5.3 ila 38.9 ay) bulunmuştur.

Başlangıç tedavisi, geniş hacimli hastalık, haftada bir uygulama, toplam 4 doz: Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, geniş hacimli hastalık (tek lezyon > 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL’si olan hastalara toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m2 MABTHERA, i.v. infüzyon yoluyla verilmiştir. GCO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda ortalama TTP 9.6 ay olmuştur (aralık 4.5 ila 26.8 ay).

Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz:

Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir MABTHERA küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL’si olan 58 hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m2 MABTHERA ile yeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans MABTHERA tedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, cevap veren hastalar için GCO %38 (GA%95 %26-%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilen ortalama TTP, 17.8 ay (aralık 5.4 ila 26.6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki MABTHERA küründe elde edilen sonuçlar (12.4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde

Başlangıç tedavisi

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 siklus, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m2, 1. gün maksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1.4 mg/m2 ve 1-5. gün arasında prednizolon 40 mg/m2/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA 375 mg/m2 (R-CVP) alacak şekilde randomize edilmiştir. MABTHERA her tedavi siklusunun ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analiz edilmiştir.

Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP’ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 aya karşılık 6.6 ay, p < 0.0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80.9) CVP grubundan (%57.2) önemli oranda daha yüksek olmuştur (p< 0.0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33.6 aya karşılık 14.7 ay) (p < 0.0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan cevap süresi 37.7 ayken, CVP grubunda bu süre 13.5 ay olarak bulunmuştur (p < 0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0.029, log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80.9 iken, CVP grubunda %71.1’dir.

CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-a) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar cevap oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilen anahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

Tablo 4. MABTHERA’nın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri

Kısaltmalar:

TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre

PFS: Progresyonsuz sağkalım

TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre

OS oranlan: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranlan

İdame tedavisi

Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 adet nükseden/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231) veya MABTHERA + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam 334 hasta, ikinci aşamada MABTHERA idame tedavisi (n=167) veya gözleme (n=167) randomize edilmiştir. MABTHERA idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda verilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir.

Son etkinlik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP’ın, CHOP ile kıyaslandığında nükseden/refrakter foliküler NHL hastalarının klinik sonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 5).

Tablo 5. indüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP’ın karşılaştırmalı etkinlik sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi)

1) Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır.

2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan "primer" istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bir eğilim testidir (p < 0.0001) Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GCO: genel cevap oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım

Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. MABTHERA ile idame tedavisi, sadece gözlem koluna kıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS’de (idame randomizasyonundan

nükse, hastalık ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0.0001, log-sıra testi). Medyan PFS, MABTHERA idame kolunda 42.2 ayken gözlem kolunda 14.3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, MABTHERA idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır (GA%95; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar, MABTHERA idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57’dir. Genel sağkalım analizi, MABTHERA idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır. MABTHERA idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA%95; %22-%75).

Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen medyan süre, MABTHERA idame tedavisinde gözleme oranla anlamlı ölçüde daha uzundur (38.8 ay’a karşı 20.1 ay, p<0.0001, log-sıra testi). Yeni bir tedaviye başlama riski %50 oranında azalmıştır (GA%95; %30-%64). İndüksiyon tedavisine en iyi yanıt olarak TY/TYo (onaylanmamış tam yanıt) sonucunu veren hastalarda MABTHERA idame tedavisi, medyan hastalıksız sağkalım (DFS) süresini gözlem grubuna kıyasla önemli ölçüde uzatmıştır (53.7 ve 16.5 ay, p=0.0003, log-sıra testi) (Tablo 8). Tam yanıt verenlerde nüksetme riski %67 oranında düşmüştür (GA%95; %39-%82).

Tablo 6. idame fazı: MABTHERA ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkinlik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi)

NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY’ye ulaşan hastalar için

MABTHERA idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm alt gruplarda analiz edilmiştir (Tablo 6). MABTHERA idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37.5 aya karşılık 11.6 ay, p<0.0001) olduğu kadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51.9 aya karşılık 22.1 ay, p=0.0071) medyan PFS’yi önemli ölçüde uzatmıştır. MABTHERA idame tedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam

sağkalım açısından CHOP’ye yanıt veren hastalarda ve R-CHOP’ye yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır, MABTHERA idame tedavisi, kütlesel hastalığı olan hastalardan oluşan küçük bir alt grup haricinde test edilen cinsiyet (kadın ya da erkek), yaş (<60 ya da >60 yaş), evre (III, IV), WHO performans durumu (0 ya da >0), B semptomları (mevcut ya da değil), kemik iliği tutulumu (var ya da yok), IPI (0-2 ya da 3-5), FLIPI skoru (0-1 ya da 2 ya da 3-5), ekstra nodal bölgelerin sayısı (0-1 ya da >1), nodal bölgelerin sayısı (<5 ya da >5), önceki rejimlerin sayısı (1 ya da 2), ilk tedaviye verilen en iyi yanıt (TY/KY ya da NC/PD), hemoglobin (<12 g/dL ya da >12 g/dL), p2-mikroglobulin (<3 mg/L ya da >3 mg/L), LDH (artmış ya da artmamış) gibi alt grupların daimi faydasını sağlamıştır.

Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL)

Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz siklus boyunca her üç haftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, vinkristin 1.4 mg/m2 ile maksimum 2 mg’a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon 40 mg/m2/gün) veya 375 mg/m2 MABTHERA + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. MABTHERA tedavi siklusunun birinci gününde uygulanmıştır. Nihai etkinlik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkinlik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0.0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki %57.4’lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68.2 olarak bulunmuştur. Medyan 60 aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0.0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir.

Tüm sekonder parametrelerin analizi (cevap oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, cevap süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisini doğrulamıştır. 8. siklusdan sonra tam cevap oranı, R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOP grubunda %62.4 bulunmuştur (p=0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranında azaltılmıştır. Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi , ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, geniş hacimli hastalık, ekstranodal hastalık , kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP’ye karşılık CHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95’den daha az bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI’ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur.

Romatoid artrit

MABTHERA’nın romatoid artritin belirti ve semptomlarını gidermedeki etkinlik ve güvenliliği üç randomize, kontrollü, çift-kör, çok merkezli çalışma ile ortaya konmuştur. Çalışma 1, bir veya daha fazla TNF inhibitörü tedavisinde yetersiz yanıt alınan ya da bu tedavileri tolere edemeyen 517 hastanın dahil edildiği çift-kör bir karşılaştırma çalışmasıdır. Uygun hastalar, ACR (American College of Rheumatology) kriterlerine göre teşhis konan şiddetli düzeyde aktif romatoid artrit hastalarıdır. Birincil sonlanma noktası, 24. haftada ACR20 düzeyinde cevap veren hasta yüzdesidir. Hastalar 15 gün ara ile 2 kere 1000 mg i.v. MABTHERA infüzyonu ve takiben 100 mg i.v. metilprednizon infüzyonu almışlardır. Tüm hastalar, ilk infüzyonu takiben eşlik eden oral metotreksat (10-25 mg/hafta) ve 2-7 günlerde 60 mg ve 8-14. günlerde 30 mg oral prednizolon almışlardır. Uzun vadeli sonlanma noktaları için hastalar, 56. haftadaki radyografik inceleme de dahil olmak üzere, 24. haftanın sonrasında da takip edilmişlerdir. Bu süre içinde çalışma protokolünün açık etiketli olması nedeniyle hastalar ilave rituksimab kürleri almış olabilirler.

Çalışma 2, en az 5 farklı, hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) ile tedaviden yanıt alınamamış olan aktif romatoid artrit hastalarında, iki infüzyonal kortikosteroid rejimi ile veya bu rejim olmaksızın haftalık metotreksat ile kombine iki farklı rituksimab doz seviyesini karşılaştıran randomize, çift-kör, çift-plasebo, kontrollü, 3 x 3 multifaktoriyel bir çalışmadır.

Çalışma 3, 1 ila 5 DMARD ile tedaviden yanıt alınamamış olan aktif romatoid artrit hastalarında rituksimab monoterapisini ve rituksimabı siklofosfamid veya metotreksat ile kombinasyonunda değerlendiren çift-kör, çift-plasebo, kontrollü bir çalışmadır. Her üç çalışmada da kontrol grupları haftalık metotreksattır (10-25mg/hafta).

Hastalık Aktivitesi Bulguları

Her üç çalışmada da, 2 kere 1000 mg dozunda uygulanan rituksimab, ACR (American College of Rheumatology) skorunda en az %20 iyileşme olan hasta oranını, sadece metotreksat alan hastalara oranla anlamlı derecede arttırmıştır (Tablo 7). Hastalardaki tedavi etkinliği romatoid faktör statüsünden, yaş, cinsiyet, vücut yüzey alanı, ırk ve önceki tedavi sayısı ya da hastalık statülerinden bağımsız olarak benzer bulunmuştur. ACR yanıtının tüm bireysel komponentleri için (yumuşak ve ödem gelişimli eklem sayımları, hasta ve hekim global değerlendirmeleri, fonksiyonel özürlülük skorları (HAQ), ağrı değerlendirmesi ve CRP (mg/dL)) klinik ve istatistik olarak anlamlı gelişim kaydedilmiştir.

Tablo 7. ACR Yanıtlarının 24. Haftadaki Çapraz Çalışma Karşılaştırmaları

1 p < 0.0001; 2 p < 0.001; 3 p <0.05

Çalışma 3’te, sadece metotreksat ile tedavi gören hastalardaki %38 oranına karşılık, sadece rituksimab ile tedavi gören hastalardaki ACR20 yanıt oranları %65 olmuştur (p=0.025).

Rituksimab ile tedavi gören hastalardaki hastalık aktivite skoru (DAS28) sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur. İyi ile orta düzey arasında değişen EULAR yanıtı (tedavi etkinliğinin gelişimsel + durumsal analiz skoru), sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla, anlamlı düzeyde daha fazla olarak rituksimab ile tedavi gören hastalardan alınmıştır (Tablo 8).

Tablo 8. DAS ve EULAR Yanıtlarının 24. Haftadaki Çapraz Çalışma Karşılaştırmaları (Tüm Tedavi Popülasyonu - ITT)
_

Radyografik cevap

Çalışma 1, bir veya daha fazla TNF inhibitörü tedavilerine yetersiz cevap veren veya intolerans gelişen hastalarda gerçekleştirilmiştir. Yapısal eklem hasarı radyografik olarak incelenmiş ve modifiye edilmiş total Sharp skorunda ve bileşkenlerinde (erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skoru) değişiklik olarak tarif edilmiştir. 56. haftada, rituksimab+MTX grubundaki hastalar, yalnızca metotreksat kullanan gruba göre belirgin olarak daha az radyografik ilerleme göstermişlerdir. 56. haftanın sonrasında da rituksimab alan hastalarda erozif ilerleme görülmeme durumu daha yüksek orandadır (Tablo 9).

Tablo 9. Çalışma 1’de 56. haftadan sonra radyografik ortalama değişiklikler

Plasebo+ MTX

Rituksimab + MTX 2 x 1g

Çalışma 1

Toplam Sharp skoru Eroziv skor

Eklem aralığı daralma skoru

56. haftadan sonra eroziv ilerleme göstermeyen hastaların oranı_

(n = 184)

(n = 273)

2.31

1.32 0.99 %52

1.00

p=0.0046 0.59

p=0.0114 0.41 p=0.0006 %61

p=0.0494

Yaşam Kalitesi Bulguları

Rituksimab ile tedavi gören hastalar, tüm hasta bildirim sonuçlarında (Sağlık Değerlendirme Anketi/Health Assessment Questionnaire HAQ-DI; Kronik Hastalık

Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi/Functional Assessment of Chronic Illness Therapy FACIT-F ve Kısa Sağlık Araştırması Formu SF-36) bir gelişim kaydetmişlerdir (Tablo 10 ve 11). Sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla, rituksimab ile tedavi gören hastalarda fonksiyonel özürlülük (HAQ-DI) ve yorgunlukta (FACIT-F) anlamlı düzeyde azalmalar ve SF-36’nın hem fiziki hem mental sağlık alanlarında gelişim gözlenmiştir.

Tablo 10. Kısa Sağlık Araştırması Formu (SF-36): Başlangıç Değerlerine Oranla 24. Haftadaki Ortalama ve Kategorik Değişim
__

*Çalışma 2 datasına test uygulanmamıştır.

Mental Sağlıkta Değişim Kategorisi: Değişim > 6.33 = gelişim, -6.33<= Değişim < 6.33 = sabitkalma, Değişim < -6.33 = kötüleşme

Fiziki Sağlıkta Değişim Kategorisi: Değişim > 5.42 = gelişim, -5.42<= Değişim < 5.42 = sabitkalma, Değişim < -5.42 = kötüleşme

Tablo 11. Çalışma 1: 24. hafta HAQ and FACIT-F yanıtları

1 MTX, 2 Sağlık Değerlendirme Anketi: Health Assessment Questionnaire (HAQ), 3 Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirmesi: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F)

24. haftada, her üç çalışmada da, rituksimab ile tedavi gören hasta gruplarında klinik önemi olan HAQ-DI gelişim (bireysel toplam skor azalması > 0.25 olarak tanımlı) oranı, sadece metotreksat ile tedavi gören hastalara oranla daha yüksek olmuştur.

Laboratuvar Değerlendirmeleri

Klinik çalışmalarda, test edilen romatoid artrit hastalarının yaklaşık %10’unda HACA (İnsan Anti-Kimerik Antikoru) pozitif bulunmuştur. HACA’nın görülmesi, bu hastaların büyük çoğunluğunda klinik kötüleşme ya da müteakip infüzyonlara karşı reaksiyon riski artışı ile ilişkilendirilmemiştir. HACA’nın varlığı, müteakip kürlerin ikinci infüzyonundan sonra infüzyon veya allerjik reaksiyonların kötüleşmesi ve ilave tedavi kürlerinin alımından sonra seyrek olarak gözlenen B hücrelerinin sayısının azalmasının sağlanamaması durumu ile ilişkilendirilebilir.

Romatoid faktör (RF) pozitif olan hastalarda, her üç çalışmadaki rituksimab tedavisini takiben RF konsantrasyonlarında aşağıdaki şekilde işaretli azalmalar gözlenmiştir (%45-64 aralığında, Şekil 1).

Şekil 1. Çalışma 1’de Toplam RF Konsantrasyonunun Zaman Göstergeli Yüzde Değişimi (Tedaviye Alınan Tüm Popülasyon-ITT; RF-Pozitif Hastalar)

haftala r

0 4 11 24