NEUTÝN 2,5/10 Mg Film Kaplý tablet Klinik Özellikler
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
NEUTİN hipertansiyon ve hiperlipideminin her ikisinin birlikte olduğu hastalarda aşağıdaki endikasyonlarda hem S-amlodipin için uygun hem de rosuvastatin için uygun olan durumlarda kullanılmalıdır.
S-amlodipin:
- Esansiyel hipertansiyon: Kan basıncını kontrol altına almada tek başına veya diğer antihipertansiflerle kombine olarak kullanılabilir.
- Koroner Arter Hastalığı: Koroner damarlarda daralmaya bağlı gelişen angina ataklarının önlenmesinde endikedir.
- Vazospastik ya da Prizmental Angina: Koroner damarlarda vazospazmaya bağlı gelişen angina ataklarının önlenmesinde endikedir.
Rosuvastatin:
- Hiperkolesteroleminin tedavisi: Diyet ve diğer farmakolojik olmayan tedavilere (örn. egzersiz, kilo verme) cevabın yetersiz olduğu durumlarda, diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili
(Tip Ha dahil ancak heterozigot ailesel hiperkolesterolemi olmayan) veya karma dislipidemili (Tip Ilb) yetişkinler, adölesanlar ve 10 yaş ve üstü çocuklarda kullanılır. Diyete ve diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin; LDL aferez) ilave olarak ya da bu tür tedavilerin uygun olmadığı durumlarda homozigot ailesel hiperkolesterolemide kullanılır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Erişkinler için önerilen doz günde bir defa bir film tablettir.
Tedaviye verilen cevaba göre, daha yüksek ya da daha düşük doz kullanımı hekim tarafından önerilebilir.
Tedavide S-amlodipin 1,25 mg-5 mg ve rosuvastatin 5 mg-40 mg doz aralığında etkilidir. NEUTİN rosuvastatin ve S-amlodipinin birlikte kullanımının uygun olduğu hipertansif ve hiperlipidemili hastalarda kullanılır. Sabit doz kombinasyon tedavisine başlanmadan önce her bir aktif maddenin kişisel cevaba göre titre edilmesi tavsiye edilir ve klinik açıdan uygun olduğunda sabit doz kombinasyon tedavisine karar verilmelidir.
NEUTİN tedavisine 2,5/5 mg veya 2,5/10 mg ile başlanır. Başlangıç dozunun seçimi, her bir hastanın kolesterol seviyesi, potansiyel advers etki riskleri kadar, gelecekteki kardiyovasküler risk de hesaba katılarak yapılmalıdır. Doz, mevcut kılavuzlar kullanılarak, tedavinin amacına ve hastanın cevabına göre ayarlanmalıdır.
Tavsiye edilen maksimum günlük doz 5/40 mg’dır.
NEUTİN ile tedaviye başlamadan önce hastaya, tedavi süresince de devam etmesi gereken standart kolesterol düşürücü bir diyet uygulanmalıdır.
Rosuvastatinin 20 mg’lık dozunun üstündeki dozlarda uzman doktor (kardiyolog veya endokrinolog) kontrolü gereklidir. Daha düşük dozlara kıyasla 40 mg doz ile advers etkilerin bildirilme sıklığında artış nedeniyle, maksimum rosuvastatin dozu olan 40 mg’a final titrasyonu sadece, 20 mg rosuvastatin ile yeterli yanıt alınamayan, kardiyovasküler hastalık riski yüksek olan ailesel heterozigot hiperkolesterolemisi olmayan ağır hiperkolesterolemili hastalarda düşünülmelidir. Bu hastalar düzenli olarak izlenmelidir. 40 mg’lık dozun, uzman gözetiminde kullanılmaya başlanması önerilmektedir.
Uygulama şekli:
NEUTİN bir bardak suyla alınmalıdır.
NEUTİN aç veya tok karnına her gün aynı saatte alınmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
S-amlodipin:
NEUTİN içeriğindeki S-amlodipin bu hastalarda normal dozlarda kullanılabilir. Amlodipin plazma konsantrasyon değişiklikleri, renal bozukluğun derecesi ile ilişkili değildir. Amlodipin diyalize edilemez.
Rosuvastatin:
ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Karaciğer yetmezliği:
S-amlodipin:
Karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda NEUTİN içeriğindeki S-amlodipinin yarılanma ömrü uzamaktadır. Bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir.
Rosuvastatin:
). Child-Pugh puanı 9 ve daha fazla olan hastalarla ilgili deneyim yoktur.
Pediyatrik popülasyon:
5-amlodipin:
6-17 yaşlar arasındaki pediyatrik hipertansif hastalarda önerilen antihipertansif oral doz günde bir kez 1.25-2.5 mg’dır. Günde 2.5 mg’ın üzerindeki dozlar pediyatrik hastalarda incelenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).
S-amlodipinin 6 yaşın altındaki hastalarda kan basıncı üzerine etkisi bilinmemektedir. Rosuvastatin:
Pediyatrik popülasyonda kullanım sadece uzman hekimler tarafından yürütülmelidir.
Pediyatrik hastalarda 40 mg rosuvastatin kullanılması uygun değildir.
10 yaşın altındaki küçük çocuklar:
10 yaşın altındaki çocuklarda deneyim, az sayıda homozigot ailesel hiperkolesterolemili çocuklar (8 yaş ve üzeri) ile sınırlıdır. Bu sebeple, rosuvastatinin 10 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
S-amlodipin:
Amlodipin, yaşlı ve genç hipertansif hastalarda benzer dozlarda kullanıldığında eşit derecede iyi tolere edilmiştir. Dolayısıyla yaşlılarda normal doz uygulamaları tavsiye edilmektedir.
Rosuvastatin:
). Yaşa göre başka bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Irk:
S-amlodipin:
Veri mevcut değildir.
Rosuvastatin:
ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Miyopatiye yatkınlığı olan hastalar:
S-amlodipin:
Veri mevcut değildir.
Rosuvastatin:
). 40 mg rosuvastatin dozu, bu tip hastaların bazılarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
NEUTİN, aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
-Amlodipine, S-amlodipine, rosuvastatine, dihidropiridinlere ve ilacın bileşiminde bulunan herhangi bir maddeye karşı bilinen duyarlılığı olanlarda,
-Kardiyojenik şok, klinik olarak belirgin aortik stenozu, stabil olmayan anjinası (Prinzmetal anjina hariç) olanlarda,
-Serum transaminaz düzeylerinde açıklanamayan inatçı yükselmeler ve herhangi bir serum transaminaz düzeyinde normal düzeyin üst sınırının 3 katı oranında (3xULN) yükselme görülen aktif karaciğer hastalığı olanlarda,
-Ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi<30 mL/dk),
-Miyopatisi olan hastalarda, -Birlikte siklosporin kullanan hastalarda,
döneminde ve doğurganlık çağında olup uygun doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda.
40 mg rosuvastatin dozu, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda kontrendikedir. Bu faktörler:
- Orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <60 mL/dk),
- Hipotiroidizm,
- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,
- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,
- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,
- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar,
- Asya kökenli hastalar,
- Birlikte fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanan hastalarda.
(Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler)
NEUTİN 0,21 mg soya yağı ihtiva eder. Fıstık ya da soyaya alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.
S-amlodipin:
Genel
Amlodipinin vazodilatör etkisinin başlaması tedricidir. Bu sebeple amlodipinin oral kullanımından sonra nadir akut hipotansiyon vakaları bildirilmiştir. Amlodipin, özellikle ciddi aort stenozu bulunan hastalarda diğer periferik vazodilatörler gibi dikkatli kullanılmalıdır.
Beta blokerlerin kesilmesi
Amlodipin bir beta bloker değildir. Bu sebeple beta blokerlerin kullanımının birden kesilmesi durumunda ortaya çıkabilecek tehlikelere karşı hiçbir koruma sağlamaz. Böyle bir kesilme durumunda beta bloker dozu tedricen azaltılmalıdır.
Kalp yetersizliği olan hastalarda kullanım
Plasebo kontrollü, uzun dönemli bir çalışma olan PRAISE-2 çalışmasında, iskemik etiyolojisi olmayan NYHA III ve IV kalp yetmezliği hastalarında, amlodipin kullanımının, plaseboya kıyasla, kalp yetmezliğinde kötüleşme insidansını anlamlı olarak artırmadığı, ancak pulmoner ödemde artışla ilişkili olabileceği bildirilmiştir. (Bkz. bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler.)
Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanım
Tüm diğer kalsiyum kanal antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonları bozulmuş hastalarda uzamaktadır ve bu hastalarda dozaj önerileri tespit edilmemiştir. Amlodipin bu hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
Rosuvastatin:
Renal etkiler
). Pazarlama sonrası kullanımda ciddi renal olayların raporlanma oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır. Rosuvastatinin 40 mg doz ile tedavi edilen hastaların rutin takibi sırasında böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi gerekir.
İskelet kası üzerine etkileri
) ve birlikte kullanımları sırasında dikkatli olunmalıdır. Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, pazarlama sonrası kullanımda raporlanan rosuvastatin ile ilgili rabdomiyoliz oranı, 40 mg’lık dozda daha fazladır.
Kreatinin kinaz ölçümü
Kreatinin kinaz (CK), sonucun yanlış yorumlanmasına neden olabilecek ağır egzersizden sonra ya da kreatinin kinaz artışına neden olabilecek bir durumun varlığında ölçülmemelidir. Kreatinin kinazın başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (>5xULN) bunu doğrulamak için 5-7 gün içinde tekrar test yapılmalıdır. Tekrarlanan test, başlangıç değerlerinin CK>5xULN olduğunu doğrular ise tedaviye başlanmamalıdır.
Tedaviden önce
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin, miyopati/rabdomiyolize karşı hastayı duyarlı hale getirebilecek faktörlerin bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Bu faktörler:
- Böbrek yetmezliği,
- Hipotiroidizm
- Kişisel ya da ailesel herediter kas bozukluğu hikayesi,
- Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ya da fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımına bağlı kas toksisitesi hikayesi,
- Vücuda zarar verecek ölçüde devamlı alkol kullanımı,
- Yaşın 70’in üzerinde olması,
- Plazma düzeylerinin artmasına neden olabilecek durumlar (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler),
- Birlikte fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) kullanımı.
Böyle hastalarda, rosuvastatin tedavisinin riski, sağlanacak faydaya göre değerlendirilmeli ve hasta klinik olarak izlenmelidir. Kreatinin kinaz düzeylerinin başlangıç değerleri belirgin ölçüde yüksek ise (CK>5xULN) tedaviye başlanmamalıdır.
Tedavi sırasında
Hastalar, tuhaf kas ağrıları, zayıflığı veya ani kramplar, özellikle ateş veya halsizlik ile birlikte görüldüğünde derhal hekime bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastaların CK düzeyleri ölçülmelidir. CK düzeyleri önemli ölçüde yükselirse (>5xULN) veya musküler semptomlar ağır ise ve günlük hayatta rahatsızlığa neden oluyor ise (CK < 5xULN olsa bile) tedavi kesilmelidir. Semptomlar kaybolur ve CK düzeyleri normal düzeye ulaşır ise, hastanın yakın olarak izlenmesi ve etkili en düşük dozun kullanılması koşulu ile rosuvastatin tedavisinin yeniden başlatılması ya da başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörünün kullanılması düşünülebilir. Semptomsuz hastalarda CK düzeylerinin rutin olarak izlenmesi gerekli değildir.
Tedavi süresince veya rosuvastatin tedavisinin kesilmesini takiben çok seyrek, klinik olarak persistan proksimal kas zayıflığı ve yükselmiş serum kreatinin kinaz ile karakterize, bağışıklık sistemi ile ilişkili nekrotizan miyopati bildirilmiştir. Ek olarak nöromusküler ve serolojik testler gerekli olabilir. İmmünosupresif ajanlarla tedavi gerekebilir.
ve Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler). Rosuvastatin, miyopati ya da rabdomiyolize sekonder olarak böbrek yetmezliği gelişme eğilimini düşündürecek ciddi akut durumdaki (örneğin; sepsis, hipotansiyon, majör cerrahi girişim, travma, ağır metabolik, endokrin ve elektrolit bozuklukları veya kontrol edilemeyen konvülsiyonları olan hastalar) hiçbir hastada kullanılmamalıdır.
Karaciğer üzerine etkileri
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin fazla miktarda alkol kullanan ve/veya karaciğer hastalığı hikayesi olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce ve tedaviye başlandıktan 3 ay sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri normal düzeyin üst sınırının 3 katından fazla ise, rosuvastatin tedavisi kesilmeli veya doz azaltılmalıdır. Pazarlama sonrası kullanımda karşılaşılan ciddi hepatik olaylara (özellikle artan hepatik transaminazlar) ilişkin raporlanma oranı 40 mg’lık dozda daha yüksektir.
Hipotiroidizm veya nefrotik sendromun neden olduğu sekonder hiperkolesterolemili hastalarda, rosuvastatin tedavisine başlanmadan önce altta yatan hastalık tedavi edilmelidir.
Irk
, Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Proteaz İnhibitörleri
İnterstisyel akciğer hastalığı
). Dispne, prodüktif olmayan (balgamsız) öksürük ve genel sağlığın kötüye gitmesi (yorgunluk, kilo kaybı ve ateş) gibi durumlar söz konusu olabilir. Eğer hastada interstisyel akciğer hastalığının geliştiğinden şüpheleniliyorsa, statin tedavisi kesilmelidir.
Diabetes Mellitus
Bazı bulgular statin sınıfının kan glukozunu artırdığını ve gelecek için yüksek diyabet riski taşıyan bazı hastalarda formal diyabet bakımını gerektirecek hiperglisemi düzeyine yol açabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte statinler ile vasküler riskin azaltılması daha önemli olduğu için, diyabet ile ilişkili risk statin tedavisini durdurmak için bir neden değildir. Riskli hastalar (açlık glukozu 5.6-6.9 mmol/L, VKI>30 kg/m2, artmış trigliseritler, hipertansiyon) ulusal kılavuzlara göre klinik ve biyokimyasal olarak izlenmelidir.
JÜPİTER çalışmasında, çoğunlukla açlık glukozunun 5.6-6.9 mmol/L olduğu hastalarda bildirilen toplam diyabet sıklığı rosuvastatin için %2.8 ve plasebo için %2.3’tür.
Pediyatrik popülasyon
Rosuvastatin kullanan 10 ila 17 yaş arası pediyatrik hastalarda, doğrusal büyüme (boy), kilo, VKI (Vücut Kitle İndeksi) ve Tanner derecelendirmesi ile cinsel olgunlaşmanın sekonder özelliklerinin değerlendirilmesi 1 yıllık bir periyod ile sınırlıdır. 52 haftalık çalışma tedavisinden sonra büyüme, ağırlık, VKI veya cinsel olgunlaşmada herhangi bir etki saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik Özellikler). Çocuklar ve ergen hastalarda klinik araştırma deneyimleri sınırlıdır ve rosuvastatinin puberte üzerine uzun dönem (>1 yıl) etkileri bilinmemektedir.
Laktoz Uyarısı
Bu tıbbi ürün her dozunda 246,11 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp-laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
S-amlodipin:
Amlodipin, tiazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler, anjiotensin dönüştürücü (converting) enzim inhibitörleri, uzun etkili nitratlar, dilaltı nitrogliserin, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar, antibiyotikler ve oral hipoglisemik ilaçlarla güvenli bir şekilde kullanılmıştır.
İnsan plazması ile yapılan çalışmalara ait in vitro veriler, amlodipinin test edilen ilaçların (digoksin, fenitoin, varfarin veya indometasin) proteine bağlanmaları üzerine etkisi olmadığını göstermiştir.
Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyu ile kullanımı; bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabileceğinden önerilmez.
Aşağıda listelenmiş çalışmalarda, ne amlodipinin ne de diğer ilaçların çalışma boyunca birlikte kullanıldıklarında farmakokinetiklerinde belirgin bir değişiklik yoktur.
Diğer ajanların amlodipin üzerine etkisi
Simetidin: Amlodipinin simetidin ile beraber uygulanması, amlodipinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir.
Greyfurt suyu: 20 sağlıklı gönüllüde, 240 mİ greyfurt suyu ile beraber tek doz 10 mg amlodipinin oral uygulanmasının, amlodipinin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır. Alüminyum/magnezyum (antiasit): Alüminyum/magnezyum içeren bir antasitin tek doz amlodipin ile birlikte uygulanması, amlodipinin farmakokinetiği üzerine önemli bir etki yaratmamıştır.
Sildenafil: Esansiyel hipertansiyonu olan hastalara tek doz 100 mg sildenafil uygulanması, amlodipinin farmakokinetik parametreleri üzerine hiçbir etki yapmamıştır. Amlodipin ve sildenafil kombine olarak kullanıldığında, her ajan birbirinden bağımsız olarak, kendi kan basıncını düşürme etkisini göstermiştir.
CYP3A4 inhibitörleri: CYP3A4 inhibitörü eritromisin ile genç hastalarda ve diltiazem ile yaşlı hastalarda birlikte kullanımı ile amlodipinin plazma konsantrasyonları sırasıyla %22 ve %50 oranında artmıştır. Bu bulgunun klinik anlamlılığı belirsizdir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) amlodipinin plazma konsantrasyonlarını diltiazemden daha fazla artıracağı söylenemez. Amlodipin, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır; ancak bu etkileşimle bağlantılı yan etkiler rapor edilmemiştir.
CYP3A4 indükleyicileri: CYP3A4 indükleyicilerinin amlodipin üzerine etkilerine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, sarı kantaron gibi) birlikte kullanımı, düşük amlodipin plazma konsantrasyonlarına sebep olabilir. Amlodipin, CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Amlodipinin diğer ajanlar üzerine etkisi
Atorvastatin: Tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin ile beraber 80 mg atorvastatin uygulaması, atorvastatinin kararlı durum farmakokinetik parametrelerinde anlamlı bir değişiklik ile sonuçlanmamıştır.
Digoksin: Normal gönüllülerde, amlodipin ile digoksinin beraber uygulanması, serum digoksin seviyelerini veya digoksinin renal klerensini değiştirmemiştir.
Etanol (alkol): Tek ve tekrarlanan dozlarda 10 mg amlodipin uygulaması etanol
farmakokinetiğinde anlamlı hiçbir etki oluşturmamıştır.
Varfarin: Amlodipin ve varfarinin beraber uygulanması, varfarinin protrombin cevap süresini değiştirmemiştir.
Siklosporin: Siklosporin ile yapılan farmakokinetik çalışmalar, amlodipinin, siklosporinin farmakokinetiğini anlamlı olarak değiştirmediğini göstermiştir.
İlaç/Laboratuvar Testi Etkileşimleri: Bilinen etkileşim yoktur.
Rosuvastatin:
Siklosporin: Rosuvastatin ve siklosporin birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin eğri altı alan (EAA) değerleri, sağlıklı gönüllülere göre 7 kat daha yüksek bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). Rosuvastatin ve siklosporinin birlikte kullanılması, siklosporinin plazma konsantrasyonunda değişikliğe neden olmamıştır.
Vitamin K antagonistleri: Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, vitamin K antagonistleri (örneğin varfarin veya bir diğer kumarin antikoagülanı) kullanan hastalarda rosuvastatin tedavisine başlandığında veya rosuvastatin dozu yükseltilirken INR (International Normalised Ratio) düzeyi yükselebilir. Tedavinin kesilmesi veya dozun azaltılması INR düzeyini düşürür. Bu durumlarda, INR’nin izlenmesi önerilir.
Ezetimib: Rosuvastatin ve ezetimibin birlikte kullanımı sonucu, her iki ilaç için EAA veya Cmaks değerlerinde bir değişiklik meydana gelmez. Bununla birlikte, rosuvastatin ve ezetimib arasında advers etki açısından farmakodinamik bir etkileşim vardır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Gemfibrozil ve diğer lipid düşürücü ilaçlar: Rosuvastatin ve gemfibrozilin birlikte kullanılması, rosuvastatinin Cmaks ve EAA değerlerinin 2 kat artması ile sonuçlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, fenofibrat ile farmakokinetik yönden bir etkileşim beklenmez, ancak farmakodinamik etkileşim olabilir. Gemfibrozil, fenofibrat, diğer fibratlar ve niasinin (nikotinik asit) lipid düşürücü dozları (1 g/gün veya daha yüksek dozlar), HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında miyopati riskini arttırır, bunun nedeni, muhtemelen bu ilaçların tek başına kullanıldığında da miyopatiye neden olmalarıdır. Rosuvastatinin 40 mg dozunun bir fibrat (gemfibrozil ve fenofibrat) ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Bu tip hastalarda 5 mg dozla başlanmalıdır.
Proteaz inhibitörleri: Esas mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, birlikte proteaz inhibitörünün kullanımı, maruz kalınan rosuvastatin miktarını önemli ölçüde arttırabilir. Rosuvastatinin günlük kullanımı, atazanavir+ritonavir kombinasyonu veya lopinavir+ritonavir kombinasyonu ile birlikte uygulanmasında, 10 mg ile sınırlandırılmalıdır.
Antasidler: Rosuvastatinin alüminyum ve magnezyum hidroksit içeren bir antasid süspansiyon ile aynı anda kullanılması, rosuvastatinin plazma konsantrasyonunu yaklaşık %50 azaltmıştır. Ancak, antasid, rosuvastatin verilmesinden 2 saat sonra verildiğinde bu etki azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik etkisine ilişkin çalışma yoktur.
Eritromisin: Rosuvastatin ve eritromisinin birlikte kullanılması, rosuvastatinin EAA(O-t) değerinde %20 ve Cmaks değerinde ise %30 azalmaya neden olmuştur. Bu etkileşim, eritromisinin barsak motilitesini arttırmasına bağlı olabilir.
Oral kontraseptifler/Hormon replasman tedavisi (HRT): Rosuvastatin ve oral kontraseptiflerin birlikte kullanılması, etinil östradiol ve norgestrelin EAA değerlerinde sırasıyla %26 ve %34 oranında yükselmeye neden olmuştur. Oral kontraseptif dozları belirlenirken, bu durum dikkate alınmalıdır. Rosuvastatin ve hormon replasman tedavisinin birlikte uygulandığı hastalara ilişkin farmakokinetik veri yoktur, bu nedenle benzer bir etki dışlanamaz. Ancak bu kombinasyon klinik çalışmalarda, kadınlarda yaygın olarak kullanılmış ve iyi tolere edilmiştir.
Diğer ilaçlar: Özel etkileşim çalışmalarından elde edilen verilere göre, digoksin ile klinik etki ile bağlantılı bir etkileşim beklenmez.
Sitokrom P450 enzimleri: İn vitro ve in vivo çalışmaların sonuçları, rosuvastatinin sitokrom P450 izoenzimleri üzerine inhibitör ya da indükleyici bir etkisinin olmadığını göstermektedir. Ayrıca, rosuvastatin bu izoenzimler için zayıf bir substrattır. Rosuvastatinin, flukonazol (CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü) ya da ketokonazol (CYP2A6 ve CYP3A4 inhibitörü) ile klinik açıdan bir etkileşimi gözlenmemiştir. Rosuvastatin ve itrakonazol (CYP3A4 inhibitörü) birlikte kullanıldığında, rosuvastatinin EAA değeri %28 artmıştır. Bu küçük artış klinik açıdan anlamlı değildir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimleri ile metabolizmaya bağlı ilaç etkileşimi beklenmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.
Pediyatrik popülasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Gebelik dönemi
NEUTİN içeriğindeki amlodipinin insanlarda gebelik dönemindeki emniyeti saptanmamıştır. Kolesterol ve kolesterol biyosentezine ait diğer maddeler fötüs gelişimi için gerekli olduğundan, HMG-KoA redüktaz enziminin inhibisyonuna bağlı ortaya çıkabilecek riskler, NEUTİN’in içeriğindeki rosuvastatinin gebelik döneminde sağlayacağı yararın önüne geçer. Hayvan çalışmalarında, üreme toksisitesine yönelik bilgiler sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). NEUTİN kullanan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlar, uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer hasta bu ilacı kullandığı sırada gebe kalırsa tedavi acilen sonlandırılmalıdır.
NEUTİN gebelik döneminde kontrendikedir.
Laktasyon dönemi
NEUTİN’in içeriğindeki S-amlodipinin insanlarda laktasyon dönemindeki emniyeti saptanmamıştır.
NEUTİN’in içeriğindeki rosuvastatin, sıçanların sütüne geçmektedir. İnsanlarda anne sütüne geçip geçmediği konusunda bilgi yoktur (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).
NEUTİN laktasyon döneminde kontrendikedir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Bazı dihidropiridin bileşikleri hayvanlarda teratojenik bulunmuş olsa bile sıçan ve tavşan verileri NEUTİN’in içeriğindeki S-amlodipin için teratojenik etkiyi kanıtlamamıştır. Amlodipin, hayvan üreme deneylerinde, insanlara tavsiye edilen maksimum dozun 50 misli doz seviyesinde sıçanlarda doğumu geciktirme ve doğum travayını uzatma dışında toksisite göstermemiştir.
NEUTİN’in araç ve makine kullanma yeteneğini etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte, araç ve makine kullanırken, tedavi sırasında sersemlik görülebileceği akılda tutulmalıdır.
S-amlodipin:
Tedavi sırasında bildirilen en yaygın istenmeyen etkiler somnolans, baş dönmesi, baş ağrısı, palpitasyonlar, cilt kızarması, karın ağrısı, mide bulantısı, ayak bileği şişliği, ödem ve yorgunluktur.
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) :
Kan ve lenf sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Alerjik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Çok seyrek: Hiperglisemi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın olmayan: Uykusuzluk, duygu durum dalgalanmaları (anksiyete dahil), depresyon
Seyrek: Konfüzyon
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Baş dönmesi, sersemlik, baş ağrısı (özellikle tedavinin başlangıcında)
Yaygın olmayan: Tremor, disguzi, senkop, hipoestezi, parestezi Çok seyrek: Hipertoni, periferal nöropati
Göz bozuklukları
Yaygın olmayan: Görme bozukluğu (diplopi dahil)
Kulak ve iç kulak bozuklukları
Yaygın olmayan: Kulak çınlaması
Kardiyak bozukluklar
Yaygın: Palpitasyon
Çok seyrek: Miyokard enfarktüsü, aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon dahil)
Vasküler bozukluklar
Yaygın: Yüzde kızarma Yaygın olmayan: Hipotansiyon Çok seyrek: Vaskülit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar
Yaygın olmayan: Dispne, rinit Çok seyrek: Öksürük
Gastrointestinal bozukluklar
Yaygın: Bulantı, karın ağrısı
Yaygın olmayan: Bağırsak hareketlerinde değişiklik (diyare ve konstipasyon dahil), dispepsi, ağız kuruluğu, kusma
Çok seyrek: Pankreatit, gastrit, gingival hiperplazi
Hepato-bilier bozukluklar
Çok seyrek: Hepatit, sarılık ve karaciğer enzim yükselmeleri (çoğunlukla kolestazis ile ilişkili)
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan: Alopesi, purpura, terlemede artış, kaşıntı (prurit), deride renk değişikliği, raş (döküntü), ekzantem
Çok seyrek: Anjiyoödem, eritema multiforma, ürtiker, eksfoliyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu, Quincke ödemi, fotosensitivite
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları
Yaygın: Ayak bileği şişmesi
Yaygın olmayan: Artralji, sırt ağrısı, miyalji, kas krampları
Böbrek ve idrar bozuklukları
Yaygın olmayan: İdrar çıkma sıklığında artma, miksiyon bozukluğu, noktüri
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın olmayan: İktidarsızlık, jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Yaygın: Yorgunluk, ödem
Yaygın olmayan: Asteni, kırıklık hali, göğüs ağrısı, ağrı
Araştırmalar
Yaygın olmayan: Kilo artışı/azalması
İstisnai durumlarda ekstrapiramidal sendrom rapor edilmiştir.
Rosuvastatin:
İstenmeyen etkiler genellikle hafif ve geçicidir. Kontrollü klinik çalışmalarda, rosuvastatin ile tedavi edilen hastaların %4’ten daha az bir kısmı istenmeyen etkiler nedeni ile çalışmadan çıkarılmıştır.
İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı aşağıdaki gibi derecelendirilmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Bağışıklık sistemi bozuklukları
Seyrek: Anjiyoödem dahil hipersensitivite reaksiyonları
Endokrin bozukluklar
Yaygın: Diyabeti
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik
Gastrointestinal sistem bozukluklar
Yaygın: Kabızlık, bulantı, karın ağrısı Seyrek: Pankreatit
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın olmayan: Pruritus, döküntü ve ürtiker
Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik bozuklukları
Yaygın: Miyalji
Seyrek:, Miyopati (miyozit dahil) ve rabdomiyoliz
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Yaygın: Asteni
1 Sıklık risk faktörlerinin varlığına ya da yokluğuna bağlıdır (açlık kan glukozu >5.6 mmol/L, VKİ>30 kg/m2, yükselmiş trigliseridler, hipertansiyon öyküsü).
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, dozun arttırılması ile yan etki sıklığı artar.
Pazarlama sonrası deneyimler:
Yukarıdaki advers etkilere ilaveten rosuvastatin ile edinilen pazarlama sonrası deneyimlerde aşağıdaki advers etkiler görülmüştür:
Sinir sistemi bozuklukları
Çok seyrek: Polinöropati, hafıza kaybı
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar
Bilinmiyor: Öksürük, dispne
Gastrointestinal bozukluklar
Bilinmiyor: Diyare
Hepato-bilier bozukluklar
Çok seyrek: Sarılık, hepatit Seyrek: Hepatik transaminazlarda artış
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları
Çok seyrek: Artralji
Bilinmiyor: Bağışıklık sistemi ile ilişkili nekrotizan miyopati
Böbrek ve idrar bozuklukları
Çok seyrek: Hematüri
Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Çok seyrek: Jinekomasti
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Bilinmiyor: Ödem
Bazı statinler ile aşağıdaki yan etkiler raporlanmıştır:
• Depresyon
• Uykusuzluk ve kabus görme gibi uyku bozuklukları
• Seksüel bozukluk
• Özellikle uzun dönem tedavide istisnai vakalarda interstisyel akciğer hastalığı (Bkz. Bölüm
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
• Nadiren yırtılma ile komplike olan tendon bozuklukları.
Rabdomiyolizin, ciddi böbrek olaylarının ve ciddi hepatik olayların (özellikle hepatik transaminazlarda artış) görülme sıklığı 40 mg’lık dozda daha fazladır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Renal etkiler:
S-amlodipin:
Veri mevcut değildir.
Rosuvastatin:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle tübüler kaynaklı ve daldırma (dipstick) testi ile belirlenen proteinüri gözlenmiştir. Rosuvastatin 10 mg ve 20 mg ile tedaviden bir süre sonra idrar protein düzeyinde sıfır veya eser miktardan ++ veya daha yüksek seviyelere geçiş <%1, 40 mg ile yaklaşık %3 olmuştur. 20 mg doz ile sıfır veya eser miktardan + düzeye geçişte küçük bir artış gözlenmiştir. Vakaların çoğunda, tedaviye devam edildiğinde, proteinüri kendiliğinden azalır veya kaybolur. Klinik çalışma ve bu güne kadarki pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen verilerde, proteinüri ve akut veya ilerleyen böbrek hastalığı arasında nedensel bir ilişki tespit edilmemiştir. Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda hematüri gözlenmiştir ve klinik çalışma verileri hematüri oluşumunun düşük olduğunu göstermektedir.
Karaciğer üzerine etkileri:
S-amlodipin:
Veri mevcut değildir.
Rosuvastatin:
Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, rosuvastatin kullanan hastaların az bir kısmında doza bağlı olarak transaminaz düzeylerinde artış gözlenmiştir. Bu durum, vakaların çoğunda, hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur.
İskelet kasına etkileri:
S-amlodipin:
Veri mevcut değildir.
Rosuvastatin:
Rosuvastatin ile tedavi edilen hastalarda, tüm dozlarla ve özellikle 20 mg’ın üzerindeki dozlarda miyalji, miyopati (miyoziti de kapsayan) ve nadiren, akut böbrek yetmezliğinin eşlik ettiği ve etmediği rabdomiyoliz gibi iskelet kası üzerine etkiler bildirilmiştir. Rosuvastatin kullanan hastalarda doza bağlı olarak CK düzeylerinde artış gözlenmiştir; bu durum vakaların çoğunda hafif, semptomsuz ve geçici olmuştur. Eğer CK düzeyleri yükselirse (>5xULN), tedavi kesilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Pediyatrik popülasyon:
5-amlodipin:
6-17 yaş arası:
Amlodipin çocuklarda iyi tolere edilir. Advers olaylar, erişkinlerde görülene benzerdir. 268 çocukta yapılan bir çalışmada, en sık bildirilen advers olaylar aşağıda listelenmiştir.
Sinir sistemi bozuklukları: baş ağrısı, baş dönmesi
Vasküler bozukluklar: vazodilatasyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten bozuklukları: epistaksis
Gastrointestinal bozukluklar: karın ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: asteni
Advers olayların çoğu hafif veya orta şiddettedir. Ağır advers olaylar (baskın olarak baş ağrısı), amlodipin 2.5 mg kullananların %7.2’sinde, amlodipin 5 mg kullananların %4.5’inde, plasebo kullananların %4.6’sinde görülmüştür. En sık rastlanan çalışmadan ayrılma sebebi, kontrol altına alınamayan hipertansiyondur. Laboratuar anomalilerine bağlı olarak çalışmadan ayrılma olgusu olmamıştır. Kalp hızında önemli bir değişiklik görülmemiştir.
Rosuvastatin:
S-amlodipin:
Mevcut veriler, yüksek miktarlardaki doz aşımının aşırı periferik vazodilatasyona ve muhtemel refleks taşikardiye yol açabileceğini düşündürmektedir. Belirgin ve muhtemelen uzun süreli sistemik hipotansiyon ile başlayıp, ölümle sonuçlanan şoka uzanan birkaç vaka da rapor edilmiştir.
Sağlıklı gönüllülere, oral 10 mg amlodipin aliminin hemen ardından veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür verildiğinde, amlodipin emiliminde anlamlı bir azalma meydana gelmiştir.
Bazı durumlarda midenin yıkanması yararlı olabilir. Amlodipin doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı hipotansiyonda kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesi, ekstremitelerin yükseğe kaldırılması, dolaşımdaki sıvı hacmi ve atılan idrar hacminin kontrolü dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler destek sağlanması gerekir. Vasküler tonus ve kan basıncını düzeltmek için, kullanımına ait bir kontrendikasyon bulunmaması şartıyla bir vazokonstriktör yararlı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini gidermede faydalı olabilir. Amlodipin yüksek oranda proteine bağlı olduğu için diyaliz muhtemelen yararlı olmayacaktır.
Rosuvastatin:
Doz aşımının spesifik bir tedavisi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik tedavi uygulanmalı ve gerekli destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer fonksiyonları ve CK düzeyleri izlenmelidir. Hemodiyaliz etkili değildir.