NETROMYCINE 50 mg/2 ml, 1 Ampul Ambalaj Farmakolojik Özellikler
Schering Plough Tıbbi Ürünler Ticaret A.Ş.
Schering Plough Tıbbi Ürünler Ticaret A.Ş.
Farmakoterapötik grup: aminoglikozit ATC kodu: J01GB07
Netilmisin, yarı sentetik ve suda çözünen aminoglikozit grubu bir antibiyotiktir.
Mikrobiyoloji: Netilmisin, duyarlı mikroorganizmalarda normal protein sentezini inhibe ederek hızla bakterisit etki gösteren bir aminoglikozittir. Düşük konsantrasyonlarda, geniş bir mikroorganizma grubuna etkilidir. Bunlar arasında, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter ve Serratia grubu bakteriler, Citrobacter türleri, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris de dahil olmak üzere Proteus türleri (indol pozitif ve indol negatif), Pseudomonas aeruginosa ve Neisseria gonorrhoeae bulunur.
Netilmisin, in vitro araştırmalarda, Haemophilus influenzae, Salmonella türleri, Shigella türleri ve metisiline dirençli türler de içinde olmak üzere, penisilinaz üreten ya da üretmeyen stafilokoklar üzerinde etkili bulunmuştur. Providencia, Acinetobacter ve Aeromonas türlerindeki bazı suşlar, netilmisine duyarlıdır.
Yukarıda sayılan bakterilerin, kanamisin, gentamisin, tobramisin ve sisomisin gibi aminoglikozitlere dirençli olan birçok türleri, in vitro araştırmalarda netilmisine duyarlı bulunmuştur. Amikasine dirençli ancak netilmisine duyarlı bazı türler de saptanmıştır.
Genel olarak netilmisin, aminoglikozitleri fosforilasyon veya adenilasyon ile inaktive eden suşlara karşı etkilidir. Netilmisin, asetilasyon yapan suşlarda türe özgün olarak değişen etkiye sahiptir ve aminoglikozit permeabilitesi azalmış suşlara etkili değildir.
Aşağıdaki bakteri türleri genellikle aminoglikozitlere karşı dirençlidir: Streptococcus pneumoniae, özellikle grup D olmak üzere diğer streptokok türlerinin çoğu ve Bacteriodes türleri veya Clostridium türleri gibi anaerobik mikroorganizmalar.
İn vitro çalışmalar, aminoglikozitlerin hücre duvarı sentezini etkileyen bir antibiyotikle kombine kullanılması durumunda, D grubu bazı streptokok suşlarına karşı sinerjik etki elde edildiğini göstermiştir. Netilmisin ve penisilin G kombinasyonu, Streptococcus faecalis (enterokok) üzerinde sinerjik bakterisit etkiye sahiptir.
Netilmisin ile karbenisilin ya da tikarsilin kombine edildiklerinde, Pseudomonas aeruginosa’nın birçok türü üzerinde sinerjik etki elde edilir. Ayrıca, çeşitli antibiyotiklere karşı dirençli olan bazı Serratia türleri üzerinde, netilmisin ile karbenisilin, azlosilin, mezlosilin, sefamandol, sefotaksim ya da moksalaktam kombine edildiğinde sinerjik etki elde edilmektedir. Kombine tedavilerde, antibiyotik sinerji testlerinin yapılması gereklidir.
Duyarlılık Testleri
Bauer ve arkadaşları tarafından tanımlanan (Am J.Clin Path. 45:493,1966: Federal Register 37:20525-20529,1972) disk yöntemi kullanıldığında, 30 |ig netilmisin içeren diskin çevresinde 17 mm ya da daha geniş bir inhibisyon alanı oluşursa, Pseudomonas aeruginosa dışındaki bakteriler duyarlı kabul edilir. Pseudomonas aeruginosa’nın duyarlı kabul edilmesi için, 12 mm ya da daha geniş bir inhibisyon alanı oluşması yeterlidir. Eğer inhibisyon alanı, Pseudomonas aeruginosa için 12 mm’den, diğer bakteriler için 17 mm’den darsa, bakteri netilmisine dirençli kabul edilir.
Pseudomonas netilmisine, agar plate duyarlılık testinde, stafilokok ve enterokoklardan farklı reaksiyon verdiğinden, duyarlı ve dirençli bakterileri ayırmak için farklı sınırlar kullanılır. Bu farklılık, klinik olarak daha düşük bir etkinlik anlamına gelmez. Eğer inhibisyon alanı, 12-17 mm arasındaysa, pozitif oksidaz testi ya da diğer tanımlama yöntemleriyle, Pseudomonas’ın duyarlı olup olmadığı saptanabilir.
Netilmisin sülfatın belirli bir dozda uygulanmasından sonra elde edilen serum konsantrasyonları beklenen değerlere yüksek oranda ulaşır.
Netilmisin, intramüsküler yoldan uygulandığında, en yüksek serum konsantrasyonuna 30¬ 60 dakikada ulaşır ve 12 saat boyunca ölçülebilir düzeyde kalır. Bir saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulandığında, intramüsküler uygulamadakine benzer en yüksek serum konsantrasyonları elde edilir. Otuz dakikalık infüzyon uygulamalarından sonra elde edilen en yüksek serum konsantrasyonu, intramüsküler uygulamadan sonra görülenden biraz daha yüksektir. İntravenöz yoldan 3-5 dakikada enjeksiyon şeklinde uygulandığında ulaşılan en yüksek serum konsantrasyonları, 30 dakikalık infüzyon şeklinde uygulamadan sonra gözlenenin yaklaşık iki katıdır.
Böbrek işlevleri normal olan hastalarda, netilmisinin en yüksek serum konsantrasyonları (^g/ml), genellikle tek intramüsküler dozun (mg/kg) 3.5 katıdır; örneğin, erişkin bir hastada 2.0 mg/kg’lık bir dozdan sonra en yüksek serum konsantrasyonunun 7 ^g/ml’ye,
3.0 mg/kg’lık bir dozdan sonra ise 10 ^g/ml’ye kadar ulaşması beklenebilir. Netilmisin, böbrek işlevleri normal olan erişkin hastalara her 8 saatte bir 2.0 mg/kg ya da her 12 saatte bir 3.0 mg/kg dozunda uygulandığında, serumda birikime neden olmaz.
Sağlıklı erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, biyolojik yarılanma süresinin uygulama yolundan bağımsız olarak 2.5 saat olduğunu göstermiştir. Doz yükseltildikçe yarılanma süresi uzar. Dağılım hacmi, vücut ağırlığının yaklaşık %20’sidir. Toplam vücut klirensi yaklaşık 80 ml/dakika ve renal klirensi yaklaşık dakikada 65 ml’dir. Gönüllülerde yapılan netilmisin çoklu doz çalışmalarında, 1.0-4.0 mg/kg dozları arasında her 12 saatte bir uygulandığında, ikinci günde kararlı duruma ulaşılmıştır.
Tüm aminoglikozitler gibi netilmisin de, özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek dozlarla ve uzun süre tedavi edilen hastaların serumunda birikebilir. Böbrek fonksiyonları normal olan hastalara göre, böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda netilmisin vücuttan daha yavaş atılır. Böbrek yetmezliği şiddetlendikçe, klirensi yavaşlar.
Bu nedenle doz ayarlanmalıdır.
Netilmisin ekstraselüler sıvıya dağıldığından, sıvı retansiyonu olan hastalardaki en yüksek serum konsantrasyonu beklenenden düşük olabilir. Aminoglikozitlerin ateşli hastalardaki serum konsantrasyonları, aynı dozun uygulandığı ateşsiz hastalardakinden düşük olabilir. Ateş normale döndüğü zaman, ilacın serumdaki konsantrasyonu yükselebilir. Ateşli ve anemik durumlarda yarılanma süresinde kısalma görülebilir.
Bununla birlikte, bu durumlarda doz ayarlaması genellikle gerekli değildir.
Ağır yanıklı hastalarda aminoglikozitlerin yarılanma süresi belirgin olarak kısalabilir ve serum konsatrasyonu uygulanan doza göre beklenen değerin altında olabilir.
Netilmisinin proteinlere bağlanma oranı düşüktür ve test yöntemine, özellikle test ortamındaki katyonların konsantrasyonuna bağlı olarak değişir.
Böbrek fonksiyonları normal hastalarda ilk uygulamadan sonra, genellikle netilmisin dozunun %80’i ya da daha fazlası 24 saatte idrarla atılır. İdrardaki konsantrasyonu, 2 mg/kg dozunda uygulandığında sıklıkla 150 ^g/ml’nin üzerindedir.
Netilmisinin metabolik transformasyona uğradığını gösteren hiçbir bulgu yoktur. Temel olarak glomerüler filtrasyon ile atılır.
Birkaç günlük tedaviden sonra, idrarla atılan netilmisin miktarı uygulanan doza yaklaşır.
Aminoglikozitler, ilaç uygulaması kesildikten sonra haftalar boyunca idrarda çok düşük miktarlarda saptanabilir.
Böbrek fonksiyonları ileri derecede azalmış hastalarda, aminoglikozitlerin idrardaki konsantrasyonu ve hasarlı böbrek parenkimine geçişleri azalır. Bu tür hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarını tedavi ederken, ilaç atılımındaki bu azalmayla birlikte aminoglikozitlerin olası nefrotoksik etkileri göz önüne alınmalıdır.
Probenesid, netilmisinin tübüler transportunu etkilemez.
Endojen kreatinin klirens hızı ve serum kreatinin düzeyleri, netilmisinin serum yarılanma süresi ile yüksek derecede korelasyon gösterir. Bu testlerin sonuçları, böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasında rehber olarak kullanılabilir (Pozoloji ve Uygulama kısmına bakınız).
Parenteral uygulamadan sonra, netilmisin serumda, dokularda, balgamda ve perikard, plevra, sinoviya ile periton sıvılarında saptanabilir.
Netilmisinin vücut sıvılarındaki konsantrasyonunu ölçmek için çeşitli yöntemler mevcuttur. Mikrobiyolojik, enzimatik ve radyoimmünassay teknikleri bunlar arasındadır.
Fare ve sıçanları yaşamları boyunca netilmisin uygulanarak yapılan karsinojenisite çalışmalarında, ilaca bağlı hiçbir tümör gözlenmemiştir. Aynı şekilde, mutajenisite çalışmaları da negatif sonuç vermiştir. Netilmisin, sıçanlarda fertiliteyi etkilememiştir.
Sıçanlarda, kobaylarda, köpeklerde, kedilerde ve maymunlarda netilmisin ile yapılan subakut ve kronik toksisite çalışmaları, netilmisinin, diğer aminoglikozitlere göre böbrek üzerinde daha az toksik etkili olduğu ve ototoksik etkilerinin daha düşük bulunduğu yönündedir.Örneğin, amikasin, gentamisin, kanamisin, netilmisin sisomisin, streptomisin ve tobramisin, sıçanlara önerilen dozlardan 10, 15, 25 kat daha yüksek dozlarda 14 gün boyunca uygulandıklarında, diğer ilaçların böbreklerde histolojik hasar oluşturmasına karşın, netilmisin ve streptomisin düz doz cevap eğrisi sergilemişlerdir.Netilmisin uygulamasında artan dozla birlikte nefrotoksik etkide artışın görülmemesi, pek çok diğer çalışmada ve diğer hayvan türlerinde de gösterilmiştir.
Kobaylarda 100 mg/kg/gün netilmisin uygulanması ototoksik etkiye neden olmazken, amikasin, gentamisin, sisomisin ve tobramisin, bazal kohleanın dış tüycüklerinde %50- %100 hücre hasarına neden olmuştur. Netilmisin, gentamisinle karşılaştırıldığı paralel çalışmada hücre hasarına sebep olmamıştır. Bir başka çalışmada, kediler ve maymunlarda netilmisin, ataksi ve bozulmuş denge refleksi açısından gentamisin ile kıyaslanmıştır.
Netilmisin ya bozulmaya neden olmamış ya da bozulmayı sağlamak için birkaç kat doz artışı gerekmiştir. Netilmisin ile 8. kraniyal sinir üzerindeki toksik etkilerdeki benzersiz azalma, başka çalışmalarda da gösterilmiştir.