ELIQUIS 2.5 Mg Film Kaplý tablet Farmakolojik Özellikler
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Direkt faktör Xa inhibitörleri ATC kodu: B01AF02
Etki mekanizması
ELİQUİS kuvvetli, oral, reverzibl, direkt ve yüksek seçiciliğe sahip bir faktör Xa aktif bölge inhibitörüdür. Antitrombotik aktivite için antitrombin III'e ihtiyaç duymaz. ELİQUİS serbest ve pıhtıya bağlı faktör Xa'yı ve protrombinaz aktivitesini inhibe eder. ELİQUİS'in trombosit agregasyonu üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur ancak trombin aracılığıyla trombosit agregasyonunu dolaylı yoldan inhibe eder. Faktör Xa'yı inhibe ederek, ELİQUİS trombin üretimini ve trombüs gelişimini engeller. Hayvan modellerinde ELİQUİS'in kullanıldığı klinik öncesi çalışmalarda, hemostazı koruyan dozlarda arteryel ve venöz trombozların engellendiği gösterilmiştir.
Farmakodinamik etkiler
ELİQUİS'in farmakodinamik etkileri etki mekanizmasının (FXa inhibisyonu) bir yansımasıdır. FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak, ELİQUİS protrombin zamanı (PT), INR ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) gibi pıhtılaşma testlerinin süresini uzatır. Beklenen terapötik dozlarda, bu pıhtılaşma testlerinde görülen değişimler az olur ve büyük oranda değişkenlik gösterir. ELİQUİS'in farmakodinamik etkilerini değerlendirmek için bu testlerin kullanılması önerilmez. Trombin üretimi tayininde apiksaban, insan plazmasında trombin üretiminin bir ölçütü olan endojen trombin potansiyelini azaltmıştır.
ELİQUİS, birden fazla ticari anti-Faktör Xa kitinde, Faktör Xa enzim aktivitesinde azalmayla kanıtlandığı gibi, anti-Faktör Xa aktivitesi gösterir ancak bulgular, kitler arasında farklılık gösterir. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler sadece Rotachrom Heparin kromojenik testi için mevcuttur ve sonuçlar aşağıda verilmiştir. Anti-Faktör Xa aktivitesi ELİQUİS plazma konsantrasyonları ile yakın doğrusal ilişki göstererek, ELİQUİS pik plazma konsantrasyonlarında maksimum değerlere ulaşır. ELİQUİS konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki geniş bir ELİQUİS doz aralığında doğrusaldır.
Aşağıdaki tablo her endikasyon için beklenen kararlı durum maruziyetini ve anti-FXa aktivitesini göstermektedir. Kalça veya diz replasman operasyonunu takiben VTE'nin önlenmesi için ELİQUİS alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,6 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi için ELİQUİS alan NVAF hastalarında sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 1,7 kattan daha az bir dalgalanma olduğunu göstermektedir. DVT ve PE tedavisi veya tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için ELİQUİS alan hastalarda sonuçlar tepe/çukur seviyelerinde 2,2 kattan daha az bir dalgalanma göstermiştir.
Tablo 3: Beklenen ELİQUİS kararlı durum maruziyeti ve anti-Faktör Xa aktivitesi
| ELİQUİS C(ng/mL) | ELİQUİS C(ng/mL) | ELİQUİS anti-Faktör Xa aktivitesi Maks (IU/mL) | ELİQUİS anti-Faktör Xa aktivitesi Min (IU/mL) |
| Medyan [5., 95. persentil ] | |||
VTE'nin önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu | ||||
Günde iki kez 2,5 mg | 77 [41- 146] | 51 [23- 109] | 1,3 [0,67- 2,4] | 0,84 [0,37- 1,8] |
İnme veya sistemik embolizmin önlenmesi: NVAF | ||||
Günde iki kez 2,5 mg* | 123 [69- 221] | 79 [34- 162] | 1,8 [1- 3,3] | 1,2 [0,51- 2,4] |
Günde iki kez 5 mg | 171 [91- 321] | 103 [41- 230] | 2,6 [1,4- 4,8] | 1,5 [0,61- 3,4] |
DVT tedavisi, PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi (VTE tedavisi) | ||||
Günde iki kez 2,5 mg | 67 [30- 153] | 32 [11- 90] | 1 [0,46- 2,5] | 0,49 [0,17- 1,4] |
günde iki kez 5 mg | 132 [59- 302] | 63 [22- 177] | 2,1 [0,91- 5,2] | 1 [0,33- 2,9] |
günde iki kez 10 mg | 251 [111- 572] | 120 [41- 335] | 4,2 [1,8- 10,8] | 1,9 [0,64- 5,8] |
*ARISTOTLE çalışmasında doz ayarlanmış popülasyon 3 doz azaltma kriterinin 2'sine dayanmaktaydı.
ELİQUİS ile tedavi maruziyetin rutin izlenmesini gerektirmese de; ELİQUİS maruziyetinin bilinmesinin doz aşımı veya acil cerrahi gibi klinik kararların verilmesine yardım edebileceği istisnai durumlarda kalibre edilmiş kantitatif bir anti-FXa miktar tayini faydalı olabilir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
VTE önlenmesi: Elektif kalça veya diz replasmanı operasyonu
Apiksaban klinik programı, elektif kalça veya diz replasmanı geçiren yetişkin hastaları içeren geniş bir popülasyonda VTE'nin engellenmesinde apiksabanın etkililik ve güvenliliğini belirlemek amacıyla tasarlanmıştır. Toplam 8.464 hasta, günde iki kez oral 2,5 mg apiksaban (4,236 hasta) veya günde bir kez 40 mg enoksaparin (4.228 hasta) alacak şekilde, iki pivotal, çift-kör ve çok uluslu çalışmada randomize edilmiştir. Bu toplam sayıya, 75 yaş veya üzeri 1.262 hasta (apiksaban grubunda 618 hasta), düşük vücut ağırlığı olan 1.004 hasta (apiksaban grubunda 499 hasta) (≤60 kg), BMI ≥33 kg/m2 olan 1495 hasta (apiksaban grubunda 743 hasta) ve orta derece böbrek yetmezliği olan 415 hasta (apiksaban grubunda 203 hasta) dahildir.
ADVANCE-3 çalışmasına elektif kalça replasmanı geçiren 5.407 hasta ve ADVANCE-2 çalışmasına elektif diz replasmanı geçiren 3.057 hasta alınmıştır. Gönüllüler, günde iki kez oral yolla verilen apiksaban 2,5 mg (po bid) veya günde bir kez subkütan uygulanan 40 mg enoksaparin (sc od) almışlardır. İlk apiksaban dozu operasyondan 12 ila 24 saat sonra verilirken enoksaparin operasyondan 9 ila 15 saat önce başlanmıştır. Hem apiksaban hem de enoksaparin ADVANCE-3 çalışmasında 32-38 gün ve ADVANCE-2 çalışmasında 10-14 gün süreyle verilmiştir.
ADVANCE-2 ve ADVANCE-3 çalışmalarında (8.464 hasta) çalışılan popülasyondaki hastaların medikal hikayelerine dayanarak, hastaların %46'sı hipertansiyon, %10'u hiperlipidemi, %9'u diyabet ve %8'i koroner arter hastasıydı.
VTE/tüm nedenlere bağlı ölümlerin bir bileşimi olan primer sonlanım noktasında ve proksimal DVT, fatal olmayan PE ve VTE-ilişkili ölümün bir bileşimi olan Majör VTE sonlanım noktasında apiksaban enoksaparine kıyasla hem elektif kalça hem de diz replasmanı geçiren hastalarda istatistiksel olarak daha üstün azalma sağlamıştır (bkz. tablo 4).
Tablo 4: Pivotal faz III çalışmalarda etkinlik sonuçları.
Çalışma | ADVANCE-3 (kalça) | ADVANCE-2 (diz) | ||||
Çalışma tedavisi Doz Tedavi süresi | Apiksaban 2,5 mg po bid 35 ± 3 gün | Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 gün | p-değeri | Apiksaban 2,5 mg po bid 12 ± 2 gün | Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 gün | p-değeri |
Toplam VTE/tüm nedenlere bağlı ölüm | ||||||
Olay/gönüllü | 27/1.949 | 74/1.917 |
| 147/976 | 243/997 |
|
sayısı Olay Hızı | %1,39 | %3,86 |
<0,0001 | %15,06 | %24,37 |
<0,0001 |
Bağıl Risk | 0,36 |
|
| 0,62 |
|
|
%95 GA | (0,22, 0,54) |
| (0,51, 0,74) |
| ||
Majör VTE | ||||||
Olay/gönüllü | 10/2.199 | 25/2.195 | 0,0107 | 13/1.195 | 26/1.199 | 0,0373 |
sayısı | %0,45 | %1,14 | %1,09 | %2,17 | ||
Olay Hızı |
|
|
|
|
|
|
Bağıl Risk %95 GA | 0,40 (0,15, 0,8) |
| 0,5 (0,26, 0,97) |
|
Majör kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayan kanama kompoziti (CRNM), ve tüm kanamaları içeren güvenlilik sonlanım noktalarında 40 mg enoksaparin ile tedavi edilen hastalara kıyasla ELİQUİS 2,5 mg ile tedavi edilenlerde benzer oranlar görülmüştür (tablo 5). Tüm kanama kriterleri operasyon bölgesi kanamasını içermiştir.
Tablo 5: Pivotal faz III çalışmalarında kanama sonuçları*
| ADVANCE-3 | ADVANCE-2 | ||
| Apiksaban 2,5 mg po bid 35 ± 3 gün | Enoksaparin 40 mg sc od 35 ± 3 gün | Apiksaban 2,5 mg po bid 12 ± 2 gün | Enoksaparin 40 mg sc od 12 ± 2 gün |
Tedavi edilenlerin tamamı | n = 2.673 | n = 2.659 | n = 1.501 | n = 1.508 |
Tedavi Süreci | ||||
Majör | 22 (%0,8) | 18 (%0,7) | 9 (%0,6) | 14 (%0,9) |
Fatal | 0 | 0 | 0 | 0 |
Majör + CRNM | 129 (%4,8) | 134 (%5) | 53 (%3,5) | 72 (%4,8) |
Tümü | 313 (%11,7) | 334 (%12,6) | 104 (%6,9) | 126 (%8,4) |
Operasyon sonrası tedavi süreci | ||||
Majör | 9 (%0,3) | 11 (%0,4) | 4 (%0,3) | 9 (%0,6) |
Fatal | 0 | 0 | 0 | 0 |
Majör + CRNM | 96 (%3,6) | 115 (%4,3) | 41 (%2,7) | 56 (%3,7) |
Tümü | 261 (%9,8) | 293 (%11) | 89 (%5,9) | 103 (%6,8) |
* tüm kanama kriterleri ameliyat bölgesi kanamasını içermektedir
1 Enoksaparinin ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon öncesi)
2 Apiksabanın ilk dozundan sonra meydana gelen olayları içerir (operasyon sonrası)
Kanama, anemi ve transaminaz düzeylerinde anormallik (ör. alanin aminotransferaz düzeyleri) gibi advers reaksiyonların toplam insidansı, elektif kalça ve diz replasmanı operasyonu geçiren hastalarda yapılan Faz II ve faz III çalışmalarda enoksaparin alan hastalara kıyasla apiksaban alan hastalarda sayısal olarak daha düşüktür.
Diz replasmanı operasyonunda öngörülen tedavi süresi boyunca enoksaparin kolunda gözlenmemesine karşın, apiksaban kolunda 4 PE vakası saptanmıştır. Bu yüksek PE sayısı için bir açıklama verilememektedir.
Nonvalvüler atriyal fibrilasyonlu (NVAF) hastalarda inme ve sistemik embolinin önlenmesi
Klinik programda (ARISTOTLE: ELİQUİS'e karşı varfarin, AVERROES: ELİQUİS'e karşı ASA), 11.927 hasta ELİQUİS'e randomize edilmek üzere, toplam 23.799 hasta randomize edilmiştir. Bu program, nonvalvüler atriyal fibrilasyon (NVAF) olan ve aşağıdaki risk faktörlerinden bir veya daha fazlası bulunan hastalarda inmenin ve sistemik embolizmin önlenmesinde ELİQUİS'in etkililiğini ve güvenliliğini göstermek üzere tasarlanmıştır:
geçirilmiş inme veya geçici iskemik atak (GİA)
Emilim:
10 mg'a kadar dozlarda ELİQUİS'in mutlak yararlanımı yaklaşık %50'dir. ELİQUİS hızla emilerek maksimum konsantrasyonuna (C) tablet alımını takip eden 3 ila 4 saat içinde ulaşır. Besinler ile birlikte alınması 10 mg dozunda ELİQUİS EAA veya Cdeğerlerini etkilemez. ELİQUİS besinler ile birlikte veya tek başına alınabilir.
ELİQUİS 10 mg'a kadar oral dozlarda, maruziyet üzerinde doz orantısal artış ile lineer farmakokinetik özellik gösterir. ELİQUİS, a‰¥ 25 mg dozlarda dissolüsyon ile sınırlı emilim ile azalmış biyoyararlanım gösterir. Birey içi ve bireyler arası sırasıyla ~ %20 ve ~ %30 varyasyon katsayısı (CV) ile de gösterildiği gibi ELİQUİS'in maruziyet parametreleri düşük ila orta derece değişkenlik gösterir.
10 mg apiksabanın; 30 mL su içinde 2 adet 5 mg ezilmiş tablet süspansiyonu halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, 2 adet bütün 5 mg tabletin oral alımı sonrası gözlenen maruziyet ile karşılaştırılabilirdir. 10 mg apiksabanın; 30 g elma püresi ile 2 adet 5 mg ezilmiş tablet halinde oral yoldan uygulanmasını takiben gözlenen Cve EAA; 2 adet bütün 5 mg tablet alımı ile karşılaştırıldığında sırasıyla %21 ve %16 daha düşük bulunmuştur. Maruziyetteki azalma klinik açıdan belirgin değildir.
60 mL G5W içinde süspansiyon haline getirilen bir adet ezilmiş 5 mg apiksaban tabletin nazogastrik bir tüp aracılığı ile uygulanmasını takiben gözlenen maruziyet, oral tek doz 5 mg apiksaban tablet alan sağlıklı gönüllülerin dahil olduğu diğer klinik çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.
Apiksabanın tahmin edilebilen, doz orantısal farmakokinetik profiline dayanarak; yapılan çalışmalardan elde edilen biyoyararlanım sonuçları apiksabanın düşük dozları için de geçerlidir.
Dağılım:
İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %87 oranındadır. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 21 litredir.
Biyotransformasyon:
3-oksopiperidinil fonksiyonel grubunun O-demetilasyonu ve hidroksilasyonu majör biyotransformasyon bölgeleridir. ELİQUİS büyük oranda CYP3A4/5 tarafından metabolize edilir ve CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2J2 de küçük oranda katkıda bulunur. Değişmemiş ELİQUİS insan plazmasında bulunan majör etkin madde ile ilişkili bileşendir ve dolaşımda aktif metabolitler görülmez.
Eliminasyon:
ELİQUİS'in birçok eliminasyon yolu vardır. İnsanlara uygulanan ELİQUİS dozunun yaklaşık %25'i metabolitler olarak, çoğunluğu feçes ile atılır. ELİQUİS'in renal atılımı toplam klerensin yaklaşık
%27'sinden sorumludur. Biliyer ve doğrudan intestinal atılımdan ilave katkı sırasıyla klinik ve klinik dışı çalışmalarda izlenmiştir. ELİQUİS taşıma proteinleri, P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BSRP) için sübstrattır.
ELİQUİS'in toplam klerensi 3,3 L/sa olup yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
ELİQUİS farmakokinetiği doğrusaldır ve 10 mg'a kadar olan oral dozlarda maruziyet ile orantısal artış gösterir. ELİQUİS, 25 mg dozlarında, çözünme ile sınırlı emilim ile biyoyararlanımda azalma gösterir.
Böbrek yetmezliği:
Bozulmuş renal fonksiyonun ELİQUİS pik konsantrasyonu üzerinde bir etkisi görülmemiştir. Ölçülen kreatinin klirensi ile değerlendirildiği üzere, ELİQUİS maruziyetinde renal fonksiyonda azalma ile ilişkili bir artış görülmüştür. Hafif (kreatinin klirensi 51 a€“ 80 mL/dk), orta (kreatinin klirensi 30 a€“ 50 mL/dk) ve ağır (kreatinin klirensi 15 a€“ 29 mL/dk) böbrek yetmezliği olan hastalarda, ELİQUİS plazma konsantrasyonları (EAA) normal kreatinin klirensi olan kişilere kıyasla sırasıyla
%16, 29 ve 44 oranında artmıştır. Böbrek yetmezliğinin ELİQUİS plazma konsantrasyonu ve anti- Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
Son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalarda, hemodiyalizden hemen sonra tek doz 5 mg ELİQUİS uygulandığında, renal fonksiyonu normal olan kişilere kıyasla ELİQUİS'in EAA'ı %36 artmıştır. Tek doz 5 mg ELİQUİS uygulamasından 2 saat sonra başlatılan hemodiyaliz, bu SEBH olan hastalarda ELİQUİS diyaliz klirensi 18 mL/dk olacak şekilde ELİQUİS EAA'ını %14 düşürmüştür. Bu nedenle, hemodiyalizin ELİQUİS doz aşımı tedavisinde etkili olması beklenmez.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği olan 8 hasta Child-Pugh A skor 5 (n = 6) ve skor 6 (n = 2), ve orta karaciğer yetmezliği olan 8 hastanın Child-Pugh B skor 7 (n = 6) ve skor 8 (n = 2) 16 sağlıklı gönüllü ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, ELİQUİS 5 mg tek dozunun farmakokinetik ve farmakodinamiği karaciğer yetmezliği olan deneklerde farklı görülmemiştir. Anti-faktör Xa aktivitesi ve INR'de görülen değişimler, hafif-orta derece karaciğer yetmezliği olanlar ile sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda (65 yaş üzeri) görülen plazma konsantrasyonları genç hastalardakinden yüksek olup ortalama EAA değeri yaklaşık %32 daha fazladır ve C'da herhangi bir değişiklik yoktur.
Cinsiyet:
ELİQUİS maruziyeti erkeklere kıyasla kadınlarda yaklaşık %18 daha fazladır.
Etnik köken ve ırk:
Faz 1 çalışmalar arasında karşılaştırılan sonuçlarda, beyaz, asyalı ve siyah ırktan gönüllüler arasında ELİQUİS farmakokinetiği bakımından belirgin bir fark görülmemiştir. Elektif kalça veya diz replasmanı ameliyatı ardından ELİQUİS alan hastaları içeren bir popülasyon bazlı farmakokinetik analizin sonuçları da faz 1 çalışmalar ile tutarlıdır.
Vücut ağırlığı:
Vücut ağırlığı 65 ila 85 kg arasında olan hastalardaki ELİQUİS maruziyetine kıyasla, >120 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha az maruziyet ve <50 kg vücut ağırlığı yaklaşık %30 oranında daha fazla maruziyet ile ilişkilidir.
ELİQUİS plazma konsantrasyonu ve birçok farmakodinamik sonlanım noktası (anti-Faktör Xa aktivitesi, INR, PT, aPTT) arasındaki farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) ilişki, geniş bir aralıkta bulunan dozların (0,5a€“50 mg) uygulanmasını takiben incelenmiştir. ELİQUİS konsantrasyonu ve anti-Faktör Xa aktivitesi arasındaki ilişki doğrusal bir model ile tanımlanmıştır. Hastalarda gözlenen PK/PD ilişkisi, sağlıklı gönüllülerde gösterilen ile tutarlıdır.
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite ve embriyo-fötal gelişim ve jüvenil toksisite üzerinde yapılan konvansiyonel çalışmalardan edinilen klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike olduğunu göstermemektedir.
Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen majör etkiler ELİQUİS'in kan koagülasyon parametreleri üzerine farmakodinamik etkileri ile ilişkilidir. Toksisite çalışmalarında, kanama eğiliminde ya az artış olmuş ya da hiç olmamıştır. Ancak, bu durum insanlarla karşılaştırıldığında klinik olmayan türlerin daha düşük bir duyarlılıkta olmasına bağlı olabileceğinden, bu sonuç insanlara uyarlanırken dikkatli olunmalıdır.
Sıçan sütünde muhtemelen aktif transport ile taşınmasından, süt-maternal plazma oranı (Cyaklaşık 8; EAA yaklaşık 30) daha yüksek bulunmuştur.