CODEFEN 50/50 Mg Efervesan tablet Farmakolojik Özellikler
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Mentis İlaç San. Tic. Ltd. Şti
Farmakoterapötik grup: Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (Diklofenak Sodyum)
ATC kodu: S01BC03 (Diklofenak Sodyum)
Farmakoterapötik grup: Opiyum Alkaloidleri ve Türevleri (Kodein Fosfat)
ATC kodu: R05DA04 (Kodein Fosfat)
Diklofenak Sodyum
Etki mekanizması
Diklofenak sodyum, belirgin antiromatizmal, antienflamatuvar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, steroid yapıda olmayan bir bileşimdir. Deneysel olarak da gösterildiği üzere, prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu diklofenakın etki mekanizması için esas kabul edilmektedir. Prostaglandinler enflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda majör rol oynarlar.
Diklofenak sodyum, in vitro olarak, insan vücudunda erişilenlere eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdakta proteoglikan biyosentezini baskılamaz.
Farmakodinamik etkiler
Romatizmal hastalıklarda kullanıldığında, diklofenak sodyum antienflamatuvar ve analjezik özellikleriyle dinlenme sırasında ve hareket halinde ortaya çıkan ağrı, sabah sertliği ve eklemlerde şişme gibi semptom ve belirtileri belirgin bir şekilde ortadan kaldırır ve aynı zamanda fonksiyonda düzelme sağlar.
Travma sonrası ve postoperatif enflamatuvar durumlarda diklofenak sodyum, hem spontan ağrıyı hem de hareket halindeki ağrıyı hızla dindirir ve enflamatuvar şişme ve yara ödemini azaltır.
Klinik çalışmalarda diklofenak sodyumun romatizmal kökenli olmayan orta derecede ve şiddetli ağrılarda da belirgin analjezik etki gösterdiği görülmüştür. Ayrıca klinik çalışmalar, primer dismenorede diklofenak sodyumun ağrıyı dindirdiğini ve kanama derecesini azalttığını göstermiştir.
Kodein
Kodein morfin ile ilişkili bir opioid analjeziktir, ancak daha zayıf analjezik özellik göstermektedir. Kodein morfinden daha zayıf affiniteye sahip olmakla birlikte mü reseptörlerine karşı seçicidir. Her ne kadar analjezik etki mekanizması tam olarak bilinmese de, kodeinin analjezik özelliklerinin morfine dönüşmesi sonucu oluştuğu söylenmektedir.
Kodein konsantrasyonları beyin konsantrasyonları veya ağrı hafiflemesi ile uyum göstermemiştir. Minimum etkin konsantrasyonları geniş ölçüde değişiklik göstermektedir ve daha önce opioid kullanımı, yaş ve genel sağlık durumu gibi çeşitli faktörlerden etkilenmektedir. Düzenli olarak opioid almayan hastalar ile karşılaştırıldığında, tolere edebilen hastalarda etkin dozu anlamlı ölçüde daha yüksektir.
Santral Sinir Sistemi Etkileri (SSS)
Kodeinin başlıca terapötik etkisi analjezidir. Analjezik etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, spesifik SSS opioid reseptörlerinin ve beyin ve omurilikte tespit edilen morfin benzeri aktivitesi olan endojen opioid bileşiklerinin ekspresyonda rol oynayabileceği ve analjezik etki gösterebileceği belirtilmiştir. Kodeinin bazı SSS etkileri anksiyoliz, öfori ve gevşeme hissidir. Kodein solunum depresyonuna neden olmaktadır, özellikle beyin sapında solunum merkezlerinde doğrudan etkilidir. Kodein ve diğer benzeri opiodler medullada öksürük merkezlerini doğrudan etkileyerek öksürük reflekslerini baskılarlar. Kodein ayrıca miyozise neden olabilmektedir.
Gastrointestinal Yol ve Diğer Düz Kas Hücrelerine Etkisi
Gastrik, biliyer ve pankreatik salgılar kodein ile azalabilmektedir. Kodein ayrıca motilitede azalmaya neden olmaktadır ve mide antrumu ve barsak tonusunda artışla ilişkili olabilmektedir. Besinlerin ince barsakta sindirimi gecikir ve propulsiv kasılmalar azalır.
Tonus spazm noktasına artarken, kalın barsakta propulsiv peristaltik dalgalar azalır. Bu durum konstipasyon ile sonuçlanabilmektedir. Kodein Oddi sfinkter spazmının bir sonucu olarak safra yolu basıncında önemli derecede artışa neden olabilmektedir. Kodein ayrıca idrar kesesi sfinkterinde spazmlara neden olabilmektedir.
Kardiyovasküler Sistem Üzerine Etkileri
Kodein ortostatik hipotansiyon ve baygınlıkla sonuçlanabilen periferal vazodilatasyon oluşturmaktadır. Opioid-indüklü hipotansiyonda rol oynayabilen histamin salınımı oluşabilir.
Histamin salınımı ve/veya periferal vazodilatasyon manifestasyonları kaşıntı, ciltte kızarıklık, gözlerde kızarıklık ve terlemeyi içermektedir.
Endokrin Sistem
Kodein gibi opioid agonistleri hormonların salgılanmasında çeşitli etkiler göstermektedirler.
Opioidler insanlarda ACTH, kortizol ve LH hormonlarının sekresyonunu inhibe ederler.
Ayrıca insanlarda ve diğer türlerde, sıçanlarda ve köpeklerde prolaktin, GH sekresyonunu ve insülin ve glukagonun pankreatik sekresyonunu stimüle ederler. TSH’ın opioidlerle hem inhibe hem de stimüle edildiği gösterilmiştir.
İmmün Sistem
İn vitro ve hayvan modellerinde kodein immün sistem komponentleri üzerinde çeşitli etkiler göstermiştir. Bu etkilerin klinik açıdan önemi bilinmemektedir.
Diklofenak ve Kodein
Diklofenak Sodyum Emilim:
Uygulamadan hemen sonra absorbsiyon başlar. 0,9±0,4 |ig/ml (1 ^g/mL=3 |imol/L) olan diklofenakın ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1 saatte erişilir.
Diklofenakın yemekle birlikte veya yemekten hemen sonra alınması, absorbsiyon başlangıcını geciktirmez; fakat emilim miktarını ortalama %16 ve maksimum konsantasyonu yaklaşık %50 azaltır.
Enterik kaplı tabletlerin biyoyararlanımı %82’dir. Yemeklerle birlikte alımı, biyoyararlanımı etkiler.
Tekrarlı uygulamada farmakokinetik özellikler değişmez. Önerilen doz aralıklarında birikim olmadığı gözlenmiştir.
Dağılım:
Diklofenak başlıca serum albümini olmak üzere (%99.4), serum proteinlerine %99.7 oranında bağlanır. Sanal dağılım hacmi 0,12-0,17 L/kg’dır.
Diklofenak sinovyal sıvıya geçer. Plazmada doruk konsantrasyona ulaştıktan 2 ila 4 saat sonra sinovyal sıvıda maksimum konsantrasyonlara erişir. Sinovyal sıvıdan eliminasyon yarı ömrü 3 ila 6 saattir. Doruk plazma düzeylerine eriştikten 2 saat sonra, sinovyal sıvıda etkin madde konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek düzeye ulaşır ve 12 saat boyunca plazmadakinden daha yüksek kalır.
Biyotransformasyon:
Diklofenakın biyotransformasyonu, kısmen esas molekülün glukuronidasyonu, fakat esas olarak, çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen çeşitli fenolik metabolitlerin elde edildiği, tek veya multipl hidroksilasyonu ve metoksilasyonu ile olur. Bu fenolik metabolitlerin ikisi biyolojik olarak, fakat diklofenaktan çok daha az derecede, aktiftir.
Eliminasyon:
Diklofenakın plazmadan total sistemik klerensi 263 ± 56 mL/dak’dır. Plazmadaki terminal yarı ömrü 1-2 saattir. Metabolitlerin 4’ü (2 tane aktif olanı da dahil) 1-3 saat olan kısa plazma yarı ömrüne sahiptir. Bir metabolitin (3’-hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) plazma yarı ömrü çok daha uzundur. Ancak, bu metabolit hemen hemen etkisizdir.
Verilen dozun yaklaşık %60’ı esas molekülün glukuronid konjugatı şeklinde ve çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen metabolitleri halinde idrarla atılır. %1’inden daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Dozun geri kalan kısmı, metabolitleri halinde safra yoluyla dışkıya atılır.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Diklofenak, doğrusal farmakokinetik gösterir; emilen miktar, dozun miktarı ile doğrusal orantılıdır.
Kodein
Emilim:
Kodein gastrointestinal yoldan emilir ve maksimum plazma konsantrasyonuna uygulamadan 60 dakika sonra ulaşılır. 60 mg kodein yağ/kaloriden yüksek besinlerle beslendikten 30 dakika sonra uygulandığında, kodein emilim miktarı ve hızında anlamlı değişimler gözlenmemiştir.
Beş gün boyunca 15 mg kodein her 4 saatte bir uygulandığında kodein, morfin, morfin-3- glukuronid ve morfin-6-glukuronid kararlı durum konsantrasyonlarına 48 saat içinde ulaştığı görülmüştür.
Dağılım:
Kodeinin dağılım hacmi yaklaşık 3-6 L/kg’dır; bu da dokulara geniş ölçüde dağıldığını göstermektedir. Kodein plazma proteinlerine yaklaşık %7-25 olmak üzere düşük oranda bağlanmaktadır.
Biyotransformasyon: Uygulanan kodein dozunun yaklaşık %70-80’i glukuronik asitle konjugasyon ile kodein-6-glukuronide (CPG) ve O-demetilasyon ile morfine (yaklaşık %5- 10) ve N-demetilasyon ile narkodeine (yaklaşık %10) metabolize edilir. UDP- glukuronosiltransferaz (UGT) 2B7 ve 2B4 kodeinin CPG’ye glukurodinasyonunda rol alan majör enzimlerdir. Sitokrom P450 2D6 kodeinin morfine dönüşümünde ve P450 3A4 kodeinin norkodeine dönüşümünde aracı olan majör enzimdir. Morfin ve norkodein glukuronik asit ile konjugasyon şeklinde daha ileri metabolizasyona uğrar. Morfinin glukuronid metabolitleri morfin-3-glukuronid (M3G) ve morfin-6-glukuroniddir (M6G).
Morfin ve M6G’nin insanlarda analjezik aktiviteye sahip olduğu bilinmektedir. İnsanlarda CG6’nın analjezik aktivitesi bilinmemektedir. Norkodein ve M3G’nin genel olarak analjezik özelliklere sahip olduğu düşünülmemektedir.
Eliminasyon:
Kodein total dozunun yaklaşık %90’ ı böbreklerden atılmakta, yaklaşık %10’u ise değişmeden kalmaktadır. Kodein ve metabolitlerinin plazma yarı ömrü yaklaşık 3 saat olarak bildirilmiştir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Kodein konsantrasyonları beyin konsantrasyonları veya ağrı hafiflemesi ile uyum göstermemiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği olan hastalar:
CODEFEN içeriğindeki diklofenak sodyum mutat dozlarda uygulandığında, tek doz kinetiğine göre diklofenakın birikmediği gösterilmiştir. Kreatinin klerensi <10 ml/dak olduğunda, hidroksi metabolitlerin hesaplanmış kararlı durum plazma düzeyleri normal kişilerdekinden yaklaşık 4 kat daha fazladır. Bununla beraber, metabolitler safra vasıtasıyla temizlenirler.
CODEFEN’in içeriğindeki diğer etken madde olan kodeinin farmakokinetiği böbrek yetmezliği olan hastalarda değişebilir. Klerens azalabilir ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda plazmada daha yüksek seviyelerde metabolit birikimi gözlenebilir.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Kronik hepatiti veya kompanse sirozu olan hastalarda, CODEFEN’in içeriğindeki diklofenakın kinetiği ve metabolizması karaciğer hastalığı olmayan hastalardaki ile aynıdır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda kodeine ilişkin bir çalışma yürütülmemiştir, bu nedenle bu hasta popülasyonunda kodeinin farmakokinetik özellikleri bilinmemektedir.
Yaşlı hastalar:
15 dakikalık intravenöz diklofenak uygulaması sonucunda, 5 yaşlı hastada genç bireylerle karşılaştırıldığına plazma konsantrasyonlarının %50 oranında artması haricinde; diklofenakın absorpsiyonu, metabolizması ve atılımında yaşa bağımlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Diklofenak Sodyum
Diklofenak ile yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları ve genotoksisite, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarından elde edilen preklinik veriler önerilen terapötik dozlarda insanlarda özel bir zarar ortaya koymamıştır. Diklofenakın fare, sıçan ya da tavşanlarda teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu gösteren bir kanıt saptanmamıştır.
Diklofenak sıçanlarda doğurganlık üzerinde etki göstermemiştir. Aynı şekilde ceninin de prenatal, perinatal ve postnatal gelişimini de etkilememiştir.
Kodein
F344/N sıçanlarda ve B6C3F1 farelerde yürütülen 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında, erkek ve dişi sıçanlarda sırasıyla besinlerle uygulanan 70 mg/kg/gün ve 80 mg/kg/gün (yetişkinlerde mg/m2’ye göre önerilen 360 mg/gün maksimum dozunun yaklaşık 2 katı) kodein dozunun karsinojenik aktivite gösterdiğine dair kanıt bulunmamıştır. Benzer şekilde, erkek ve dişi farelerde 2 yıl boyunca 400 mg/kg/gün (yetişkinlerde mg/m2’ye göre önerilen 360 mg/gün maksimum dozunun yaklaşık 5 katı) dozuna kadar besinlerle uygulanan kodeinin karsinojenik aktivite gösterdiğine dair kanıt bulunmamıştır.
Kodein in vitro bakteriyel geri mutasyon testinde mutajenik veya in vitro Çin hamster ovaryum hücresi kromozom aberesyon testinde klastojenik bulunmamıştır.