CIMZIA 200 mg/ml S.c. Steril Kullanýma Hazýr Enjektör Farmakolojik Özellikler
UCB Pharma A.Ş.
UCB Pharma A.Ş.
Farmakoterapötik grup: Tümör nekroz faktör alfa (TNFa) inhibitörleri ATC kodu: L04AB05
Etki mekanizması:
Sertolizumab pegol insan TNF-a için yüksek afıniteye sahiptir ve 90 pM’lik bir dissosiasyon sabiti (KD) ile bağlanır. TNF-a, inflamuvar proseslerde merkezi rolü olan bir anahtar pro-inflamatuvar sitokindir. CIMZIA seçici olarak TNF-a’yı (in vitro L929 mürin fıbrosarkoma sitotoksisite tayininde insan TNF-a’nın inhibisyonu için 4 ng/ml’lik %90 inhibitör konsantrasyonu [IC90] ) nötralize eder fakat lenfotoksin a’yı (TNF-13) nötralize etmez.
CIMZIA’nm membrana bağlı ve çözünür insan TNF-a’yı, doza bağlı bir şekilde nötralize ettiği gösterilmiştir. Monositlerin CIMZIA ile inkübasyonu, insan monositlerinde interlökin-1 13 üretimi ve lipopolisakkarit-indüklü TNF-a’nın doza bağlı inhibisyonu ile sonuçlanmıştır.
CIMZIA, normal tam bir antikorda bulunan kristalize (Fc) bir fragment bölgesini içermemektedir. Bu nedenle komplemana bağlanmaz veya antikora bağlı in vitro hücre-aracılı sitotoksisiteye neden olmaz. Monositler veya lenfositlerde in vitro apoptozisi veya nötrofil degranülasyonunu indüklemez.
Klinik etkililik:
RA-I (RAPID 1) ve RA-II (RAPID 2) isimli Amerikan Romatoloji Koleji (ACR) kriterleri’ne göre aktif romatoid artrit teşhisi konmuş 18 yaş ve üzeri hastalarda yapılan 2 randomize, plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışmada CIMZIA’nm etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıç öncesi, hastaların her birinin 9‘un üzerinde şiş ve hassas eklemi ve en az 6 aylık aktif romatoid artrit geçmişi bulunmaktadır. CIMZIA, her iki çalışmada da 2 ay için haftalık en az 10 mg’lık stabil dozlarda minimum 6 aylık bir süre için oral MTX ile
kombine halde sübkutan olarak uygulanmıştır. CIMZIA’nm MTX’dan ayrı olarak DMARD’ler ile kombine kullanımına ait bir deneyim bulunmamaktadır.
Tablo 1: Klinik çalışma tanımı
Çalışma numarası | Hasta sayısı | Doz rejimi | Çalışma amacı |
RA-I (52 hafta) | 982 | MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200mg veya 400mg | Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme Ko-primer sonuçlar: 24. haftada ACR 20 ve 52.haftada mTSS’de başlangıçtan değişim |
RA-II (24 hafta) | 619 | MTX ile 400 mg (0,2,4. hafta) MTX ile 2 haftada bir 200mg veya 400mg | Yapısal hasarın inhibisyonu ve belirti ve bulgularının tedavisi için değerlendirme Primer sonuç: 24. haftada ACR 20 |
mTSS: modifiye Total Net Skor ACR cevabı:
Klinik çalışmalar RA-I ve RA-II’nin sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir. Sırasıyla her iki klinik çalışmada da plaseboya kıyasla 1. Hafta ve 2.Hafta’dan istatistiksel açıdan daha büyük ACR 20 ve ACR 50 cevaplan elde edilmiştir. 52. Hafta (RA-I) ve 24. Hafta (RA-II) boyunca cevaplar korunmuştur. RA-I’de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hasta arasından, 508’i 52 haftalık plasebo kontrollü tedaviyi tamamlamış ve açık etiketli ek çalışmaya girmiştir. Bunların arasından, 427’si 2 yıllık açık etiketli takip çalışmasını tamamlamıştır ve bu nedenle toplamda 148 haftalık bir süre CIMZIA’ya maruziyet olmuştur. Bu zaman noktasında gözlenen ACR20 cevap oranı %91’dir. DAS28 (ESR)’de başlangıçtan düşme (RA-I), plaseboya kıyasla 52. Haftada (RA-I) ve 24. Haftada (RA-II) anlamlı ölçüde daha büyüktür (p<0.001) ve açık etiketli ek çalışmadan RA-I’e kadar 2 yıl boyunca bu durum korunmuştur.
Tablo 2: RA-I ve RA-II klinik çalışmalarda ACR ceva | ||||
Çalışma RA-I | Çalışma RA-II | |||
Metotreksat kombinasyonu | Metotreksat kombinasyonu | |||
(24 ve 52. haftalar) | (24. hafta) | |||
Cevap | Plasebo + MTX | CIMZIA 200mg + | Plasebo + MTX | CIMZIA 200mg + |
N=199 | MTX, iki haftada bir N=393 | N=127 | MTX, iki haftada bir N=246 | |
ACR 20 | ||||
24. Hafta | %14 | %59** | %9 | %57** |
52. Hafta | %13 | %53** | N/A | N/A |
ACR 50 | ||||
24.Hafta | %8 | %37** | %3 | %33** |
52.Hafta | %8 | %38** | N/A | N/A |
ACR 70 | ||||
24.Hafta | %3 | %21** | %1 | %16* |
52.Hafta | %4 | %21** | N/A | N/A |
Majör | %1 | %13** | ||
Klinik | ||||
Cevap* | ||||
CIMZIA vs. plasebo: *p<0.01, **p<0.001
* Majör klinik cevap devam eden 6 aylık bir periyod boyunca her değerlendirmede ACR 70 cevabımn elde edilmesi olarak tanımlanır.
Wald p değerleri, tedavi ve alan için faktörler ile birlikte lojistik regresyon kullanarak tedavilerin karşılaştırması için kullanılır.
Söz konusu sonuç ve zaman noktasına veri katkısı olan denek sayısına (n) dayalı N’den farklı olabilecek cevap yüzdesi
Radyografık cevap:
RA-I’de yapısal eklem hasarı radyografıksel olarak değerlendirilmiş ve bu, başlangıca kıyasla 52. haftada mTSS ve bileşenlerinde, erozyon skorunda ve eklem boşluk daralma (JSN) skorunda değişiklik olarak ifade edilmiştir. CIMZIA hastaları, 24. Hafta ve 52. Haftada plasebo alan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha az radyografık ilerleme göstermiştir, (bakınız Tablo 3). Plasebo grubunda, hastalarm %52’si, CIMZIA 200 mg tedavi grubundaki hastaların ise %69’u, 52. haftada radyografık ilerleme (mTSS <0.0) göstermemiştir.
Tablo 4: RA-I’ de | 2 ay boyunca değişiklikler | ||
Plasebo + MTX N=199 Ortalama (SD) | CIMZIA 200mg +MTX N=393 Ortalama (SD) | CIMZIA 200mg + MTX - Plasebo+ MTX Ortalama farkı | |
mTSS 52. Hafta | 2.8 (7.8) | 0.4 (5.7) | -2.4 |
Erozyon skoru 52. Hafta | 1.5 (4.3) | 0.1 (2.5) | -1.4 |
JSN skoru 52. Hafta | 1.4 (5.0) | 0.4 (4.2) | -1.0 |
p değerleri, hem mTSS hem erozyon skoru için <0.001, JSN skoru için de <0.01’dir. Başlangıca göe sıralanmış değişimlerdeki her ölçüm için bölge ve tedavinin faktör olarak ve başlangıç değerinin de kovaryant olarak alındığı bir ANCOVA analizi yapılmıştır.
RA-I’de başlangıçta aktif tedaviye randomize edilen 783 hastadan 508’i 52 haftalık plasebo-kontrollü tedaviyi tamamlamıştır ve açık-etiketli ek çalışmaya girmiştir. CIMZIA (RA-I ve açık etiketli ek çalışma) ile en az 2 yıllık tedaviyi tamamlamış ve 2.yıl zaman noktasında değerlendirilebilir veriye sahip 449 hastadan oluşan alt grupta yapısal hasarın ilerlemesinin devamlı olarak inhibe edildiği gösterilmiştir.
Fiziksel fonksiyon cevabı ve sağlıkla ilişkili sonuçlar:
RA-I ve RA-II’de CIMZIA ile tedavi edilen hastaların plaseboya kıyasla, Sağlık Değerlendirme Anketi-Sakatlık İndeksi (HAQ-DI) tarafından değerlendirilen fiziksel fonksiyonunda ve Yorgunluk Değerlendirme Skalası (FAS) tarafından bildirilen 1. haftadan çalışmaların sonuna kadar yorgunluk durumunda anlamlı iyileşmeler olduğu rapor edilmiştir. Her iki klinik çalışmada da CIMZIA ile tedavi edilen hastaların, SF-36 Fiziksel ve Mental Bileşen Özetleri ve tüm alan skorlarında anlamlı ölçüde yüksek iyileşmeler görülmüştür. Açık etiketli ek çalışmadan RA-I’e kadar 2 yıl boyunca, fiziksel fonksiyon ve HRQoL’deki iyileşmeler korunmuştur. CIMZIA ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla Çalışma Üretkenlik Anketi’nde istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler olduğu bildirilmiştir.
İmmünoj eni site:
CIMZIA’ya karşı antikorları olan (en az 1 kez tespit edilmiş) hastaların genel yüzdesi Faz III RA plasebo-kontrollü çalışmada %7.7’dir. Antikor-pozitif hastaların yaklaşık üçte biri (toplam popülasyonun %2.6’sı) in vitro nötralize edici aktivitesi olan antikorlara sahiptir. Eşzamanlı immünosupresan (MTX) ile tedavi edilen hastalar, başlangıçta immünosupresan almayan hastalara kıyasla daha düşük antikor geliştirme oranına sahiptir. Antikor oluşumu, ilaç plazma konsantrasyonunun düşmesi ve bazı hastalarda da etkililiğin azalması ile ilişkilidir.
Faz III çalışma verilerine dayanan bir farmakodinamik model, MTX ile kombine tedavi olmaksızın, önerilen doz rejiminde (yükleme dozunu takiben iki haftada bir 200 mg) 6 ayda hastaların %15 civarında bir kısmının antikor geliştirdiğini öngörmektedir. Bu sayı eşzamanlı MTX tedavisinin artan dozları ile azalmaktadır. Bu veriler gözlenen veriler ile uyumludur.
Genel özellikler:
Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır ve romatoid artritli hastalarda gözlemlenen farmakokinetik sağlıklı deneklerde görülenle uyumludur.
Emilim:
Subkütan uygulamayı takiben, sertolizumab pegolün doruk plazma konsantrasyonları, enjeksiyon sonrası 54-171 saat arasına ulaşır.
Sertolizumab pegol iv uygulamaya kıyasla sc uygulamayı takiben yaklaşık %80’lik (%76-88 arasında değişen) bir biyoyararlanıma (F) sahiptir.
Dağılım:
Görünür dağılım hacmi (V/F) RA’li hasta popülasyon farmakokinetik analizlerinde 8.01L olarak hesaplanmıştır.
Biyotransformasyon:
PEGilasyon, PEG polimerlerinin peptidlere kovalen bağlanması, birçok değişik mekanizma (renal kİ erensin azalması, proteolizin azalması ve immünoj eni sitenin azalması dahil) ile dolaşımdan bu bileşiklerin biyotransformasyonunu ve eliminasyonunu geciktirir. Dolayısıyla sertolizumab pegol PEG ile konjuge edilmiş bir antikor Fab’ fragmentidir, bu konjugasyon Fab’ın terminal plazma yanlanma ömrünü (tı/2), tam bir antikor ürünü ile elde edilebilecek yanlanma ömrü değerine uzatmak içindir.
Eliminasyon:
Test edilen tüm dozlar için terminal eliminasyon fazı yanlanma ömrü (tı/2) yaklaşık 14 gündür. RA popülasyon farmakokinetik analizinde sc uygulamayı takiben hesaplanan klerens, %30.8’lik bir denekler arası ve %22.0’lik vakalar arası bir değişkenlik ile 21.0 ml/saattir. Sertolizumab pegole karşı antikorlann bulunması, klerenste yaklaşık 3 kat bir artışa neden olur. 70 kg’lık bir kişi ile karşılaştırdığında, 40kg ve 120kg ağırlığındaki her bir RA hastasında sırasıyla klerens %29 daha düşük ve %38 daha yüksektir.
Fab’ fragmenti protein bileşiklerinden meydana gelir ve proteoliz ile peptid ve aminoasitlere parçalanması beklenir. De-konjuge PEG bileşiği hızlıca plazmadan elimine olur ve bilinmeyen bir dereceye kadar idrar yoluyla atılır.
Sertolizumab pegol plazma konsantrasyonları büyük ölçüde doz-orantılıdır
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yas:
Geriyatrik popülasyon: Yaşlı deneklerde özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, 78 deneğin (popülasyonun %13.2’si) 65 yaş ve üzeri olduğu ve en yaşlı deneğin 83 yaşında olduğu romatoid artritli hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde yaşın bir etkisi gözlenmemiştir.
Cinsiyet:
Sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine cinsiyetin bir etkisi bulunmamaktadır. Vücut ağırlığının azalması ile klerens azaldığından, kadınlarda genellikle daha yüksek bir sertolizumab pegol sistemik maruziyeti elde edilebilir.
Karaciğer/ Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliğinin sertolizumab pegolün veya PEG fraksiyonunun farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, hafif böbrek yetmezliği olan denekleri baz alan popülasyon farmakokinetik analizi, kreatinin klerensinin bir etkisi olmadığını göstermiştir. Orta ve ağır böbrek yetmezliğinde dozlama önerisi yapabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.
Sertolizumab pegolün PEG fraksiyonunun farmakokinetiğinin böbrek fonksiyonuna bağlı olacağı beklenmektedir fakat böbrek yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmemiştir.
Karaciğer yetmezliğinin sertolizumab pegolün farmakokinetiği üzerine etkisini değerlendirmek için özel klinik çalışmalar yapılmamıştır.
F armakokinetik/farmakodinamik ili ski:
Sinomolgus maymununda pivotal klinik olmayan güvenlilik çalışmaları yapılmıştır. Sıçanlarda ve maymunlarda, insanlara verilenlerden daha yüksek dozlarda, çok sayıda organda (lenf düğümleri, enjeksiyon bölgeleri, dalak, böbreküstü bezi, uterus, serviks, beyinin koroid pleksusu ve koroid pleksusun epitelial hücreleri) esasen makrofajlarda, histopataloji ile açıklanan hücresel vaküolasyon bulunmuştur. PEG bileşiğinin hücresel alımı sonucu bu bulgunun ortaya çıktığı olasıdır. İnsan vaküole makrofajların in vitro fonksiyonel çalışmaları, test edilen tüm fonksiyonların muhafaza edildiğini göstermektedir. Sıçanlardaki çalışmalar, uygulanan PEG’in %90’nından fazlasının tek doz uygulamayı takiben 3 ay içinde elimine olduğunu ve başlıca atılım yolunun idrarla atılım olduğunu göstermektedir.
Sertolizumab pegol, rodent TNF ile çapraz reaksiyona girmemektedir. Bu nedenle, üreme toksikoloji çalışmaları, sıçan TNF’i tanıyan bir homolog reaktifı ile yapılmıştır. Bu verilerin değeri ile insan risk değerlendirmesi sınırlayıcı olabilir. Devam eden TNFa supresyonunu
takiben bir rodent anti-rat TNFa PEG’lenmiş Fab’ (cTN3 PF) kullanarak sıçanlarda anne sağlığında ve üreme potansiyelinde, embriyo-fetal ve peri- ve post natal üreme indisleri üzerinde advers etki görülmemiştir. Erkek sıçanlarda, sperm motilitesinin azalması ve sperm sayısında bir düşme trendi gözlenmiştir.
Dağılım çalışmaları ile cTN3PF’nin fetal ve neonatal dolaşıma plasental ve süt transferinin ihmal edilebilir olduğu gösterilmiştir. İn vitro insan kapalı dolaşım plasental geçiş modelinden elde edilen veriler, fetal kompartmana transferin az veya ihmal edilir düzeyde olduğunu önermektedir.
Klinik öncesi çalışmalarda mutajenik veya klastojenik etkiler gösterilmemiştir. CIMZIA ile karsinoj eni site çalışmaları yapılmamıştır.