AUGMENTIN BID 400/57 FORTE oral süspansiyon haz. için kuru toz tek dozluk 12 paket Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Farmakoterapötik grup: Beta laktamaz inhibitörlerini içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01C R02
Etki mekanizması
Amoksisilin, bakteriyel hücre duvarının ayrılmaz bir yapısal unsuru olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentetik yollarındaki enzimlerin (sıklıkla penisilin bağlayıcı proteinler olarak adlandırılır, PBP [penicillin-binding proteins]) bir ya da daha fazlasını inhibe eden bir yarı sentetik penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre duvarının zayıflamasına yol açar ve genellikle bunu, hücrelerde yıkım (lizis) ile ölüm izler. Amoksisilin, dirençli bakterilerin ürettiği beta laktamazlar tarafından bozunmaya duyarlıdır ve bu yüzden, tek başına amoksisilinin aktivite spektrumu bu enzimleri üreten mikroorganizmaları kapsamaz.
Klavulanik asit, yapısal olarak pensilinlerle bağlantılı bir beta laktamdır. Bazı beta laktamaz enzimleri inaktive ettiğinden amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik açıdan yararlı bir antibakteriyel etki göstermez.
FK/FD ilişkisi
Minimum inhibitör konsantrasyonu değeri üzerindeki süre (T>MIC) amoksisilinin etkinliğinin en önemli belirleyicisi olarak kabul edilir.
Direnç mekanizması
Amoksisilin/klavulanik asite karşı iki temel direnç mekanizması şunlardır:
• B, C ve D sınıfları da dahil olmak üzere, klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta laktamazlar tarafından inaktive edilme.
• Penisiline bağlanan proteinlerde değişiklik, ki bu antibakteriyel etken maddenin hedefe afinitesini azaltır.
Bakterinin geçirimsizliği ya da eflüks pompa mekanizmaları, özellikle Gram negatif bakterilerde bakteri direncine neden olabilir ya da ona katkıda bulunabilir.
Eşik değerler
Amoksisilin/klavulanik asit için MIC eşik değerleri, Antimikrobiyal Duyarlılık Testi İçin Avrupa Kurulu’nun (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) değerleridir.
Organizma
Duyarlılık Eşik değerleri (ng/ml)
Orta düzeyde duyarlı
Dirençli
Duyarlı
Ilaemophilus inflııenzae’
<1
>1
Moraxellcı catarrhalis
>1
<1
Staphvlococcus aureııs
>2
<2
Koagülaz-negatif stafılokoklar
>0.25
<0.25
Enterococcus
>8
<4
Streptococcııs A. B, C, G
>0.25
<0.25
Streptococcııs pneumoniae
<0.5
1-2
>2
>8
Enterobakteriler ’
Gram-negatif anaeroblar
>8
<4
Gram-pozitif anaeroblar
>8
<4
Tür dışı bağlantılı eşik değerler
<2
4-8
>8
Direnç prevalansı, hem coğrafık olarak hem de seçilmiş türler için zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle ağır enfeksiyonların tedavisi söz konusu olduğunda dirence ilişkin yerel bilgiler önemlidir. Yerel direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon tiplerinde etkin maddenin kullanımını tartışmaya açık hale getiriyorsa, gerektiğinde uzman önerisi alınmalıdır.
Genellikle duyarlı türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Erıterococcus faecalis Gardnerellcı vagirıalis Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae’
Streptococcus pyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridarıs grubu
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Capnocytoplıaga türleri
Eikenella corroderıs
Haemophilus influenzae1
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobik mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Fusobacteriıım nucleatum Prevotella türleri
Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler
Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Erıterococcus faecium2
Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mircıbilis
Proteus vulgaris_
Doğası gereği dirençli organizmalar
Legiorıella pneumophilcı Morganella morganii Providencia türleri Pseııdomonas türü Serratia türü
Steııotrophomonas maltophilia
Diğer mikroorganizmalar Chlcımydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae
Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık BMetisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir. ’Penisiline dirençli olan Streptococcııs pneumoniae amoksisilin/klavulanik asitin bu sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Genel özellikler:
Emilim:
Hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrılır. Her iki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. AUGMENTİN’in absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında optimum seviyeye ulaşır. Oral yolla verilişi takiben AUGMENTİN’in biyoyararlanımı %70’e ulaşır. Her iki bileşene ait plazma profilleri benzer olup doruk plazma konsantrasyonu (Tmaks) her ikisi için de yaklaşık bir saattir.
Yapılan bir çalışmanın sonuçlarına göre, sağlıklı erişkinlerde aç karnına AUGMENTİN 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulanması sonucunda aşağıdaki sonuçlar elde edilmiştir.
Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler | |||||
Uygulanan etkin | Doz | Cmaks | Tmaks* | EAA(0-24sa) | T 1/2 |
madde(ler) | (mg) | (pg/ml) | (sa) | (|ig.sa/ml) | |
Amoksisilin | |||||
AMX/CA | 875 | 11.64 | 1.50 | 53.52 | 1.19 |
875mg/125mg | ±2.78 | (1.0-2.5) | ±12.31 | ±0.21 | |
Klavulanik asit | |||||
AMX/CA | 125 | 2.18 | 1.25 | 10.16 | 0.96 |
875mg/125mg | ±0.99 | (1.0-2.0) | ±3.04 | ±0.12 | |
Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.
Dağılım:
Toplam plazma klavulanik asidin % 25’i ve toplam plazma amoksisilinin % 18’i proteine bağlanmaktadır. Görünür dağılım hacmi amoksisilin için 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asit için 0.2 L/kg’dır.
İntravenöz uygulama sonrası amoksisilin ve klavulanik asitin safra kesesi, abdominal doku, deri, yağ ve kas dokuları ile sinoviyal, peritonal sıvı, safra ve cerahatin de dahil olduğu sıvılarda terapötik seviyelerde konsantrasyonları bulunmuştur. Amoksisilin beyin-omurilik sıvısında yeterli oranda dağılmamaktadır.
Yapılan hayvan deneylerine göre, her iki bileşen için de ilaca-bağlı materyale ait belirgin bir doku tutulumunun bulunduğuna ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır. Amoksisilin diğer bir çok penisilin gibi anne sütünde saptanabilir. Eser miktarda klavulanat da ayrıca anne sütünde tespit edilebilir (bkz. Bölüm 4.6).
Hem amoksisilin hem de klavulanik asidin plasental bariyeri geçtiği gösterilmiştir. (Bölüm 4.6’ya bakınız).
Biyotransformasyon:
Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.
Eliminasyon:
Diğer penisilinlerde olduğu gibi amoksisilinin ana atılım yolu böbreklerdir, klavulanik asid ise hem böbreklerle hem de böbrekler dışındaki mekanizmalar ile elimine edilir. Amoksisilin/klavulanik asit eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama toplam klerens sağlıklı deneklerde 25 L/sa’dir. Tek doz 250mg/125mg veya 500 mg/125 mg tablet uygulaması sonrası ilk 6 saat içinde, amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i, klavulanik asidin ise % 40-65’i değişmemiş şekilde idrar ile atılır. Çeşitli çalışmalarda, amoksisilin için % 50-85 ve klavulanik asit için % 27-60 arası idrarla atılım gözlenmiştir, en fazla ilaç atılımı uygulamadan sonraki iki saat içinde gerçekleşmiştir.
Probenesid ile birlikte kullanım amoksisilin atılımını geciktirir; fakat klavulanik asitin renal atılımını geciktirmez (bkz. bölüm 4.5).
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
AUGMENTIN’in her iki bileşeninin de farmakokinetiği birbirine çok yakındır. Klavulanat ve amoksisilinin her ikisinin de serum bağlanma seviyeleri düşüktür. % 70 oranında serumda serbest halde bulunurlar.
AUGMENTİN dozunun iki katına çıkarılması serum seviyelerini de iki katına çıkarır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yas:
Amoksisilinin eliminasyon yarı-ömrü 3 ay- 2 yaş çocuklarda ve daha büyük çocuklarda ve erişkinler ile benzerlik göstermektedir. Çok küçük çocuklar için (erken yenidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, renal eliminasyon yolağının olgunlaşmamış olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı geçmemelidir. Yaşlı hastaların renal fonksiyonlarının azalmasından dolayı, doz seçiminde dikkat edilmeli ve renal fonksiyonların takip edilmesi gerekmektedir.
Cinsiyet:
Amoksisilin/klavulanik asitin sağlıklı erkek ve dişi deneklere oral uygulamasından sonra, amoksisilin ve klavulanik asit farmakokinetikleri üzerinde belirgin bir etki gözlenmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Amoksisilin/klavulanik asit toplam serum klerensi, renal fonksiyondaki bozuklukla orantılı bir şekilde azalmaktadır. İlaç klerensindeki azalma amoksisilin için, amoksisilinin daha yüksek oranda renal yolla atılmasından dolayı, klavulanik asite göre nispeten daha fazla gerçekleşmektedir. Böbrek yetmezliği durumunda dozlar dolayısıyla amoksisilinin gereksiz akümülasyonunu önleyecek biçimde ayarlanırken klavulanik asit düzeylerinin de yeterli olması sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).
Karaciğer yetmezliği:
Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme için toksisite araştırmalarına dayanarak insanlar için özel tehlike ortaya koymamıştır.
Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında gastrik hassasiyet, kusma ve dilde rengin kaybolması görülmüştür.
AUGMENTİN ve bileşenleri ile yapılan bir karsinojenisite çalışması bulunmamaktadır.