ARIXTRA 5 Mg/0.4 ml SC Enjeksiyonluk Çözelti Içeren Kullanýma Hazýr Þýrýnga Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Farmakoterapötik grup: Antitrombotik, Antikoagülan ilaçlar ATC Kodu B01A X05
Etki mekanizması
Fondaparinuks aktif faktör X’in (Xa) sentetik ve selektif bir inhibitörüdür. Fondaparinuksun antitrombotik aktivitesi, Faktör Xa’nın antitrombin III (ATIII) aracılı selektif inhibisyonu ile sağlanır. ATIII’e selektif olarak bağlanan fondaparinuks, Faktör Xa’nın ATIII ile nötralizasyonunu artırır (yaklaşık 300 kat). Faktör Xa’nın nötralizasyonu, koagülasyon kaskadını bloke eder ve hem trombin oluşumunu hem de trombüs gelişimini önler.
Fondaparinuks, trombini (aktif Faktör II) inaktive etmez ve trombositler üzerinde bilinen etkisi yoktur.
Farmakodinamik etkiler
2.5 mg dozunda ARIXTRA, plazmada aktif parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), aktif pıhtılaşma zamanı (aPT) veya protrombin zamanı (PT)/uluslararası normalize edilmiş oran (INR) testleri gibi rutin koagülasyon testlerini, kanama zamanını veya fibrinolitik aktiviteyi etkilemez. Yüksek dozlarda aPTT’de orta düzeyde değişiklikler oluşabilir. 10 mg/0.8 mL dozunda kullanıldığı etkileşim çalışmalarında ARIXTRA varfarinin antikoagülasyon aktivitesini (INR) etkilememiştir.
Fondaparinuks, heparinin indüklediği trombositopenisi olan hastaların serumlarıyla çapraz reaksiyona girmez.
Klinik etkinlik ve güvenlilik
Venöz Tromboemboli tedavisinde ARIXTRA klinik programı, ARIXTRA’nın derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisindeki etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır. 4.875’ten fazla hasta üzerinde kontrollü faz II ve III klinik çalışmaları yapılmıştır.
Derin ven torombozu’nun tedavisi
Akut semptomatik DVT tanısı doğrulanmış hastalar üzerinde yapılan randomize, çift kör bir klinik çalışmada, günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ın altında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50 -100 kg arasında) veya 10 mg/0.8 mL (vücut ağırlığı 10 kg’ın üzerinde) ARIXTRA ile günde 2 kez subkütan yolla uygulanan 1 mg/kg enoksaparin karşılaştırılmıştır. Toplam 2.192 hasta tedavi edilmiştir; her iki grupta da hastalar en az 5 gün (ortalama 7 gün) tedavi görmüştür. Tedavi gruplarının ikisi de genellikle çalışma ilacının ilk uygulamasından sonraki 72 saat içinde kullanılmaya başlanan ve 90 ± 7 gün devam edilen vitamin K antagonisti almıştır; 2 - 3’lük INR sağlamak için düzenli doz ayarlamaları yapılmıştır. Primer etkinlik sonlanma noktası 97. güne kadar bildirilen doğrulanmış, semptomatik, reküran, fatal olmayan VTE ve fatal VTE’nin birleşimidir.
Enoksaparin sodyumun % 4.1 ‘lik VTE oranına kıyasla ARIXTRA tedavisi % 3.9’luk VTE oranı ile ilişkilidir.
Başlangıçtaki tedavi periyodu boyunca majör kanama enoksaparin alan hastalarda % 1.2 iken fondaparinuks alan hastalarda % 1.1 oranında gözlenmiştir.
Pulmoner emboli tedavisi
Akut semptomatik PE tanısı doğrulanan hastalar üzerinde yapılan randomize, açık etiket bir klinik çalışmada günde 1 kez subkütan yolla uygulanan 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ın altında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50 - 100 kg arasında) veya 10 mg/ 0.8 mL (vücut ağırlığı 100 kg’dan yüksek) ARIXTRA ile anfraksiyone heparin IV bolus (5000 IU) uygulaması karşılaştırılmıştır; iv bolus uygulamasını takiben 1.5 - 2.5 kat aPTT kontrol
değerini sürdürmek için ayarlanan sürekli IV infüzyonu yapılmıştır. Toplam 2.184 hasta tedavi edilmiştir; her iki tedavi grubundaki hastalar en az 5 gün (ortalama 7 gün) tedavi görmüştür. İki tedavi grubu da genellikle 2 - 3’lük INR sağlamak için düzenli doz ayarlamaları yapılan çalışma ilacının ilk dozunun uygulanmasını takiben 72 saat içinde başlanan ve 90 ± 7 gün devam ettirilen vitamin K antagonisti almıştır. Primer etkinlik sonlanma noktası, 97. güne kadar bildirilen doğrulanan semptomatik reküran fatal olmayan VTE ve fatal olan VTE’nin bileşimidir. Anfraksiyone heparin tedavisinin % 5.0’lik VTE oranına kıyasla ARIXTRA tedavisi % 3.8’lik VTE oranı ile ilişkilidir.
Genel özellikler
Fondaparinuks sodyum aktif faktör X(Xa)’nın sentetik ve selektif bir inhibitörüdür ve molekül ağırlığı 1728 g/mol’dür.
Emilim:
Subkütan uygulamayı takiben fondaparinuksun tamamı hızla absorbe olur (mutlak biyoyararlanım % 100). Sağlıklı genç bireylerde tek doz 2.5 mg ARIXTRA’nın subkütan uygulamasını takiben, doruk plazma konsantrasyonuna (ortalama Cmaks 0.34 mg/l) 2 saat sonra ulaşılmıştır. Ortalama Cmaks değerinin yarısı düzeyindeki plazma konsantrasyonlarına uygulamadan 25 dakika sonra ulaşılır.
Günde bir kez yapılan uygulamayı takiben kararlı durum plazma seviyesine, Cmaks ve EAA’daki 1.3 kat artışla 3 - 4 günde ulaşılmıştır.
Kalça protezi cerrahisi geçiren ve günde 1 kez 2.5 mg ARIXTRA alan hastalarda fondaparinuksun tahmini ortalama karalı durum farmakokinetiği parametreleri (% CV): Cmaks (mg/L) - 0.39 (% 31), Tmaks (s)-2.8 (% 18) ve Cmin (mg/L) - 0.14 (% 56). Kalça kırığı olan hastalarda ilerleyen yaşları ile ilişkili olarak fondaparinuksun kararlı durum plazma konsantrasyonu: Cmaks (mg/L) - 0.50 (% 32), Cmin (mg/L) - 0.19 (% 58).
DVT ve PE tedavisinde günde 1 kez 5 mg/0.4 mL (vücut ağırlığı 50 kg’ın altında), 7.5 mg/0.6 mL (vücut ağırlığı 50-100 kg arasında) ve 10 mg/0.8 mL (vücut ağırlığı 100 kg’dan yüksek) ARIXTRA alan hastalarda vücut ağırlığına göre ayarlanan dozlar tüm vücut ağırlığı kategorilerinde benzer maruziyet sağlar. Fondaparinuksun kararlı durumda gözlenen ortalama (% CV) konsantrasyonu (mg/ L) ilaç alınmadan önce 0.46 (%40) - 62 (% 54) arasında, ilaç alındıktan 1 - 3 saat sonra da 1.20 (% 31) - 1.26 (% 38) arasında değişmektedir.
Dağılım:
Fondaparinuksun dağılım hacmi sınırlıdır (7 - 11 L). İn vitro şartlarda fondaparinuks ATIII proteinine yüksek oranda ve spesifik olarak bağlanır (0.5 - 2mg/L arasındaki
konsantrasyonlarda %97 - %98.6). Fondaparinuks, platelet faktör 4 (PF4) dahil diğer plazma proteinlerine önemli düzeyde bağlanmaz.
Fondaparinuks ATIII’ün dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanmadığından proteinlere bağlanmada yerini alma mekanizmasıyla diğer tıbbi ürünlerle etkileşime girmesi beklenmemektedir.
Biyotransformasyon:
Tamamen değerlendirilmese de fondaparinuksun metabolizması ile ilgili özellikle de aktif metabolitlerin şekillenmesi ile ilgili kanıt yoktur.
Fondaparinuks in vitro şartlarda CYP450’leri (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2e1 veya CYP3A4) inhibe etmez. Bu nedenle ARIXTRA’nın in vivo şartlarda CYP aracılı metabolizmanın inhibisyonu yoluyla diğer ilaçlarla etkileşime girmesi beklenmez.
Eliminasyon:
Eliminasyon yarı ömrü (t1/2) sağlıklı genç bireylerde yaklaşık 17 saat, sağlıklı yaşlı bireylerde ise yaklaşık 21 saattir. Fondaparinuksun % 64 - 77’si değişmeden böbreklerden atılır.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Yaşlı sağlıklı bireylerde, subkütan yolla uygulanan 2 - 8 mg fondaparinuksun farmakokinetiği doğrusaldır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Majör eliminasyon yolu böbrekler üzerinden gerçekleştiğinden, ARIXTRA eliminasyonu böbrek yetmezliği olan hastalarda uzamaktadır. Elektif kalça cerrahisi veya kalça kırığı cerrahisini takiben profilaksi uygulanan hastalarda fondaparinuks total klerensi, böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL/dak) yaklaşık %25, orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL/dak) yaklaşık %40 ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL/dak) yaklaşık %55 daha düşüktür. DVT tedavisi uygulanan hastalarda fondaparinuks klerensi ile böbrek yetmezliği düzeyi arasında benzer bir tablo gözlenmiştir
DVT ve PE tedavisi uygulanan hastalardan böbrek fonksiyonu normal olanların %0.4 (4/1.132), hafif böbrek yetmezliği olan hastaların %1.6 (12/733), orta şiddette böbrek yetmezliği olanların %2.2 (7/318) ve şiddetli böbrek yetmezliği olanların %7.3’ünde (4/55) majör kanama meydana gelmiştir.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinde ARIXTRA’nın farmakokinetiği ile ilgili çalışma yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Fondaparinuks bu popülasyon üzerinde araştırılmamıştır.
Geriyatrik popülasyon
Böbrek fonksiyonları yaş ile birlikte azalabilir bu nedenle yaşlılarda fondaparinuksun eliminasyon kapasitesi de azalabilir. Kalça kırığı cerrahisi geçiren, 75 yaşından büyük ve günde 1 kez 2.5 mg ARIXTRA alan hastalarda tahmini plazma klerensi 65 yaşın altındaki
hastalara kıyasla 1.2 - 1.4 kat daha düşüktür. DVT ve PE tedavisi gören hastalarda da benzer bir tablo gözlenmiştir.
Vücut ağırlığı
- Emilim).
Cinsiyet
Vücut ağırlığına göre doz ayarlaması yapıldıktan sonra cinsiyet ile ilgili herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.
Irk
Preklinik çalışmalar; güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk oluşturmadığını göstermektedir.
Sınırlı maruziyet nedeniyle hayvan çalışmaları, üreme toksisitesi üzerindeki etkieri ile ilgili bilgiler yetersizdir.