ABILIFY 7.5 mg/ml IM enj. çöz. içeren flakon Farmakolojik Özellikler
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler, ATC kodu: N05AX12
Aripiprazolün şizofrenideki etkinliğinde dopamin D2 ve serotonin 5HT1a reseptörlerine parsiyel agonist, serotonin 5HT2a reseptörlerine antagonist olarak etkilediği gösterilmiştir. Aripiprazol hayvan dopaminerjik hiperaktivite modellerinde antagonist özellikler, yine hayvan dopaminerjik hipoaktivite modellerinde ise agonist özellikler göstermiştir. Aripiprazolün in vitro olarak dopamin D4, serotonin 5HT2c ve 5HT7, alfa-1 adrenerjik ve histamin H1 reseptörlerine bağlanma afinitesi yüksek olmuştur. Ayrıca aripiprazolün serotonin geri alım bölgesine bağlanma afinitesi de orta decede olmuş, herhangi bir farkedilir muskarinik reseptör afinitesi görülmemiştir. Dopamin ve serotonin alttipleri dışında diğer reseptörlerle olan etkileşimler aripiprazolün diğer klinik etkilerinden bazılarını açıklayabilir.
2 hafta süreyle sağlıklı vakalara günde bir kere uygulanan 0.5 ila 30 mg dozundaki aripiprazol dozları bir D2/D3 reseptör ligandı olan 11C-raklopridin positron emisyon tomografi ile saptanan caudata ve putamene bağlanmasında doza bağlı bir düşüşe neden olmuştur.
Klinik çalışmalar hakkında daha fazla bilgi:
Enjeksiyonluk aripirazol çözeltisi ile şizofrenide ajitasyon ve Bipolar Bozukluk I: Ajitasyonu ve rahatsızlık verici davranışları olan 554 şizofreni hastasının alındığı iki kısa süreli (24 saat) plasebo kontrollü çalışmada, enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisi plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ajitasyon/davranış semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile bağlantılı ve haloperidola benzer bulunmuştur.
Ajitasyonu ve rahatsızlık verici davranışları gösteren 291 bipolar I bozukluğu olan hastanın alındığı kısa süreli (24 saat) bir plasebo kontrollü çalışmada, enjeksiyonluk aripiprazol çözeltisi plasebo ile karşılaştırıldığı zaman ajitasyon/davranış semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile bağlantılı ve referans koldaki lorazempama benzer bulunmuştur. PANSS Eksitasyon Bileşeni başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama düzelme skoru ilk 2 saatlik sonlanmada plasebo için 5.8, lorazepam için 9.6 ve aripiprazol için 8.7’dir. Karma epizodu veya şiddetli ajitasyonu olan hastalarda yapılan bir alt-popülasyon analizinde, tüm popülasyonda benzer bir etkililik paterni gözlenmiştir ancak istatisiksel açıdan önemi örneklem sayısının azalması nedeniyle belirlenememiştir.
Oral aripiprazol ile şizofreni: Pozitif ya da negatif semptomları olan 1,228 şizofreni hastasının dahil edildiği üç kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada plasebo ile
karşılaştırıldığı zaman oral aripiprazolün psikotik semptomlarda gösterdiği iyileşme daha fazla ve istatistiksel açıdan da anlamlıdır.
ABILIFY başlangıçta tedaviye yanıt veren hastaların idame tedavisinde klinik iyileşmenin korunmasında etkilidir. Haloperidol kontrollü bir çalışmada, 52. haftada tıbbi ürüne verdikleri yanıtı sürdüren hastaların oranı her iki grupta da benzer olmuştur (oral aripiprazol %77, haloperidol %73). Genel tamamlama oranı oral aripiprazol alan hastalarda (%43) haloperidol alanlardan (%30) daha yüksek olmuştur. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Derecelendirme Skalası dahil, sekonder sonlandırma kriterleri olarak kullanılan skalalardaki skorlar haloperidolün üstünde kayda değer iyileşme göstermiştir.
Kronik şizofrenisi olan stabilize hastalarda yapılan 26 haftalık, plasebo kontrollü bir çalışmada relaps oranı oral aripiprazol ile %34, plasebo ile %57 olmuştur. Aradaki fark kayda değer bulunmuştur.
Ağırlık artışı: Klinik çalışmalarda oral aripiprazolün klinik olarak anlamlı ağırlık artışı indüklediği gösterilmemiştir. 314 hastanın alındığı ve primer sonlandırma kriterinin ağırlık artışı olduğu 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift kör, çok uluslu bir şizofreni çalışmasında, oral olanzapin (N=45, ya da değerlendirilebilen hastaların %33’ü) ile karşılaştırılınca, oral aripiprazol alan hastaların çok daha azında başlangıca göre en az %7 ağırlık artışı (yani, ortalama ~80.5 kg başlangıç ağırlığının en az 5.6 kg artması) görülmüştür.
Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.
Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermemiştir.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.
Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.
Genel özellikler
Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.
Emilim:
Sağlıklı vakalara tek bir doz olarak intramüsküler yoldan uygulanan injeksiyonluk aripiprazol solüsyon iyi absorbe edilir ve mutlak biyoyararlanımı %100’dür. İntramüsküler enjeksiyondan sonraki ilk 2 saatte aripiprazolün EAA’sı aynı dozun tablet olarak verilmesinden sonraki EAA’sından %90 daha fazla olmuştur. Sistemik alım genelde 2 formülasyon arasında benzer olmuştur. Sağlıklı vakalardaki 2 çalışmada ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma süreleri dozdan 1 ve 3 saat sonradır.
Dağılım:
Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol ve dehidro-aripiprazol başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır.
Biyotransformasyon:
Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasy onundan ve hidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının yaklaşık %40’ını temsil etmektedir.
Eliminasyon:
Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı-ömürleri CYP2D6’yı yoğun metabolize edenlerde yaklaşık olarak 75 saat, CYP2D6’yı zayıf metabolize edenlerde ise yaklaşık olarak 146 saat olarak bulunmuştur.
[14C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur. Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.
Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar:
Aripiprazolün farmakokinetiği sağlıklı yaşlı ve daha genç yetişkin vakalar arasında bir fark göstermediği gibi, şizofreni hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinde yaşın herhangi bir saptanabilir etkisi olmamıştır.
Cinsiyet:
Aripiprazolün farmakokinetiği sağlıklı erkek ve kadın vakalar arasında bir fark göstermediği gibi, şizofreni hastalarında popülasyon farmakokinetiği analizlerinde cinsiyetin herhangi bir saptanabilir etkisi olmamıştır.
Sigara içilmesi ve ırk:
Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmelerinde ırka bağlı önemli klinik farklılıklar ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi görülmemiştir.
Böbrek yetmezliği:
Sağlıklı genç vakalar ile karşılaştırıldığı zaman, ciddi renal hastalığı olanlarda aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik karakteristiklerinin benzer olduğu görülmüştür.
Karaciğer yetmezliği:
İnsanlarda önerilen maksimum doz olan 30 mg intramüsküler dozun sırasıyla 15 ve 5 katı dozları sistemik (EAA) olarak tekrarlanan dozlarda alan sıçan ve maymunlar injeksiy onluk aripiprazol solüsyonu iyi tolere etmişler ve bir organı doğrudan hedefleyen hiç bir toksisite görülmemiştir. İntravenöz üreme toksisitesi çalışmalarında annenin 30 mg’lık insan dozunun 15 (sıçan) ve 29 (tavşan) katını alması herhangi bir güvenilirlik endişesi doğurmamıştır.
Konvansiyonel oral aripiprazolün güvenilirlik farmakokinetiğinin, tekrarlanan doz toksisitesinin, jenotoksisitesinin, karsinojen potansiyelinin ve üreme toksisitesinin araştırıldığı çalışmalara dayanan non-klinik güvenilirlik verileri insanlar için özel bir zarar ortaya koymamıştır.
Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştirve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozundaki kararlı durum EAA’sının 3-10 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parankim hücresi kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün (önerilen maksimum insan dozunda kararlı durum EAA’sının 10 katı) adrenokortikal karsinomalar ile kombine adrenokortikal adenom/karsinomlarda artış. Dişi sıçanlardaki tümör oluşumuna neden olmayan en yüksek alım, önerilen dozda bir insanın alabileceğinin 7 katı olmuştur.
Bir diğer bulgu tekrarlanan oral 25-125 mg/kg/gün dozlarını (önerilen maksimum klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 1-3 katı ya da mg/m2’ye dayanarak önerilen maksimum insan dozunun 16-81 katı) takiben maymunların safrasında aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının presipitasyonunun bir sonucu olan kolelitiyazdır. Ancak, önerilen en yüksek doz olan günde 30 mg’da hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları 39 haftalık çalışmada maymunlarda bulunan safra konsantrasyonların %6’sından daha fazla değildi. In vitro çözünürlük limitlerinin de altındadırlar (%6).
Bütün standart jenotoksisite testlerinin sonuçlarına dayanarak, aripiprazol non-jenotoksik kabul edilmiştir. Üreme toksisitesi çalışmalarında aripiprazol fertiliteyi etkilememiştir. Doza bağlı gecikmiş fetus ossifikasyonu ve olası teratojen etkiler dahil, subterapötik alımlar (EAA’sına dayanarak) ile sonuçlanan dozlarda sıçanlarda ve önerilen maksimum klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı alımlarda tavşanlarda gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesine yol açanlara benzer dozlarda annede de toksisite görülmüştür.