VOPAZZI 400 mg film kaplý tablet (60 tablet) Klinik Özellikler

Deva Holding A.Ş.

[ 18 January  2022 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    VOPAZZİ tedavisi ancak kanser ilaçlarının uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

    Renal hücre karsinomu (Renal Cell Carcinoma; RCC) veya yumuşak doku sarkomu (Soft Tissue Sarkoma; STS) tedavisi için önerilen pazopanib dozu günde bir kez oral alınan 800 mg'dır.

    Dozun Değiştirilmesi

    İstenmeyen etkilerin kontrolü için sonraki doz değişiklikleri bireysel tolerabiliteye göre kademeli şekilde artırılarak 200 mg'lık dozlarla değiştirilmelidir. Pazopanib günlük dozu 800 mg'ı aşmamalıdır.

    Uygulama şekli:

    Pazopanib aç karnına (yemeklerden en az bir saat önce veya iki saat sonra) uygulanmalıdır (bkz Bölüm 5.2). Tabletler, bölünmeden, parçalanmadan ve çiğnenmeden bütün olarak bol su ile yutularak alınmalıdır.

    Bir dozun alınması unutulursa ve sonraki doza 12 saatten daha az bir süre kaldıysa unutulan doz alınmamalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Pazopanib ve metabolitlerinin renal yolla atılmasının düşük olduğu göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin pazopanib farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etki yapması beklenmez (bkz Bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 30 mL/dak'nın üzerinde olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir. Ancak kreatin klirensi 30 ml/dak değerinin altında olan hastalarda pazopanib kullanılacaksa dikkatli olunmalıdır.

    Karaciğer yetmezliği:

    Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj önerileri, değişik derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda pazopanib ile yapılan farmakokinetik çalışmalara dayanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2). Pazopanib tedavisine başlanmadan önce ve tedavi sırasında karaciğer bozukluklarının olup olmadığını belirlemek üzere tüm hastalara karaciğer fonksiyon testleri uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar, potansiyel olarak ilaca maruziyetin artması sebebiyle dikkatle ele alınmalı ve izlenmelidirler. Karaciğer fonksiyon testlerinde hafif anormallik bulunan (normal bilirubin ve herhangi bir düzeyde alanin aminotransferaz (ALT) artışı veya ALT değerinden bağımsız olarak üst normal sınırın (ULN) 1,5 katı bilirubin (> %35 direkt) artışı olarak tanımlanan) hastalarda tedaviye günde bir kez 800 mg pazopanib dozu ile başlanılması önerilir. Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ALT değerlerinden bağımsız olarak bilirubinde > 1,5 x ila 3 x ULN kat artış olarak tanımlanır) pazopanib dozunun günde bir kez 200 mg'a düşürülmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

    Pazopanib, şiddetli karaciğer yetmezliği (ALT düzeyinden bağımsız olarak total bilirubin değerinin > 3 x ULN kat artışı şeklinde tanımlanır) olan hastalarda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).

    Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi ve ilaçla indüklenen karaciğer toksisitesi olan hastalarda doz ayarlaması için Bölüm 4.4'e bakınız.

    Pediatrik popülasyon:

    Organ büyümesi ve matürasyonu ile ilgili güvenlilik endişeleri nedeniyle pazopanib 2 yaş altı çocuklarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

    Pazopanibin 2 ile 18 yaş arası çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

    Geriyatrik popülasyon:

    65 yaş ve üstündeki hastalarda pazopanib kullanımına ilişkin sınırlı veri mevcuttur. Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda en az 65 yaşın üzerindeki hastalar ile daha genç hastalar arasında pazopanibin güvenliliğine ilişkin klinik açıdan anlamlı fark bulunmamıştır. Bildirilen diğer klinik deneyimde yaşlı hastalar ile genç hastalar arasında yanıt açısından bir fark tanımlanmamakla birlikte bazı yaşlı hastaların daha duyarlı olabileceği göz ardı edilemez.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    VOPAZZİ gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). 2 yaş altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır.

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Hepatik etkiler:

    Pazopanib kullanımı sırasında karaciğer yetmezliği vakaları (ölümle sonuçlananlar dahil) bildirilmiştir. Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalara pazopanib uygulaması dikkatli yapılmalı ve bu hastalar yakından izlenmelidir.

    Serum karaciğer testlerinde hafif anormallik (ya normal bilirubin ve herhangi bir derece ALT yükselmesi ya da ALT değeri fark etmeksizin 1,5 x ULN'ye kadar bilirubin yükselmesi şeklinde) olan hastalarda tedaviye günde bir kez 800 mg pazopanib dozu ile başlanması önerilir. Orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda günde 200 mg'lık azaltılmış pazopanib dozu önerilmektedir (ALT değeri fark etmeksizin > 1,5 ila 3 x ULN bilirubin yükselmesi) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Pazopanib, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda önerilmez (ALT değeri fark etmeksizin toplam bilirubin > 3 x ULN) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Bu hastalarda 200 mg'lık dozda maruziyet, her ne kadar oldukça değişken olsa da, belirgin şekilde azalmaktadır; değerlerin, klinik açıdan anlamlı bir etki elde etmek için yeterli olmadığı düşünülmektedir.

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda serum transaminazlar (ALT, aspartat aminotransferaz [AST]) ve bilirubin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Olguların çoğunda,

    alkalin fosfataz ya da bilirubin artışlarının eşlik etmediği izole ALT ve AST yükselmeleri bildirilmiştir. 60 yaşın üzerindeki hastalar hafif (>3xULN) ila şiddetli (>8xULN) ALT yükselmesi açısından daha yüksek risk altında olabilir. HLA-B*57:01 aleli taşıyan hastalar pazopanib ile ilişkili ALT yükselmeleri açısından daha yüksek risk altındadır. Genotip ya da yaşa bakılmaksızın pazopanib kullanan tüm hastalarda karaciğer işlevi izlenmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

    Pazopanib ile tedaviye başlanmadan önce ve tedavinin 3, 5, 7 ve 9. haftalarında serum karaciğer testi izlenmelidir. Serum karaciğer testi daha sonra 3 ve 4. aylarda da yapılmalı ve klinik durumun gerektirdiği durumlarda diğer testler de izlenmelidir. Periyodik izlem, 4. ay sonrasında devam etmelidir.

    Aşağıdaki kılavuzlar, başlangıçta toplam bilirubin değerleri ≤ 1,5 x ULN ve AST ve ALT ≤ 2 x ULN olan hastalara yöneliktir.

      Serum transaminaz düzeylerinde 3 x ULN ila 8 x ULN arasında izole artışlar görülen hastalarda, serum transaminaz değerleri evre 1 (NCI CTCAE) veya başlangıç düzeyine dönene kadar karaciğer fonksiyonu haftalık olarak izlenerek pazopanib tedavisine devam edilebilir.

      Serum transaminazlarının değeri > 8 x ULN olan hastalarda pazopanib tedavisi, serum transaminaz değerleri evre 1 (NCI CTCAE) veya başlangıç düzeyine dönene kadar kesilmelidir. Pazopanib tedavisinin yeniden başlatılmasıyla elde edilecek potansiyel yararın hepatotoksisite riskinden daha fazla olduğu düşünülüyorsa, pazopanib tedavisi günlük 400 mg'lık daha düşük dozda yeniden başlatılmalı ve 8 hafta süreyle haftada bir kez serum karaciğer testleri yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Pazopanibin yeniden uygulanmasını takiben ALT değerleri > 3 x ULN düzeyinde yeniden artarsa, pazopanib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir.

      Serum transaminazlarının düzeyleri > 3 x ULN ve bilirubin düzeyleri > 2 x ULN düzeyine yükselirse pazopanib tedavisi kalıcı olarak kesilmelidir. Hastalar, evre 1 (NCI CTCAE) veya başlangıç düzeyine dönene kadar izlenmelidir. Pazopanib bir üridin glukronosilat transferaz (uridine glucuronosyl transferase; UGT1A1) inhibitörüdür. Gilbert sendromu görülen hastalarda hafif, indirekt (konjuge edilmemiş) hiperbilirubinemi meydana gelebilir. Gilbert sendromu olduğu bilinen veya şüphelenilen, sadece hafif indirekt hiperbilirubinemisi olan ve ALT değerlerinde > 3 x ULN'lik artış görülen hastalar, izole ALT artışlarına yönelik öneriler uyarınca kontrol edilmelidir.

    Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımı, ALT düzeylerinde artış riskini artırmaktadır (bkz. Bölüm 4.5) ve bu ilaçlar dikkatli bir şekilde ve yakın gözetim altında kullanılmalıdır.

    Hipertansiyon:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, yeni tanı konmuş semptomatik yükselmiş kan basıncı epizodları (hipertansif krizler) dahil olmak üzere hipertansiyon olayları meydana gelmiştir. Pazopanib tedavisinden önce kan basıncı iyi kontrol edilmelidir. Hastalar, tedaviye başlanmasının hemen ardından (pazopanib tedavisine başladıktan sonra bir haftayı geçmeyecek

    şekilde) hipertansiyon yönünden değerlendirilmeli ve ondan sonra da sıklıkla kan basıncını kontrol altında tutmak amacıyla izlenmelidir. Pazopanib tedavisinin erken dönemlerinde (vakaların yaklaşık % 40'ı 9. günden önce meydana gelirken yaklaşık % 90'ı ilk 18 haftada meydana gelmiştir) kan basıncında yükselmeler (sistolik kan basıncı ≥ 150 veya diyastolik kan basıncı ≥ 100 mmHg) meydana gelmektedir. Kan basıncı izlenmeli ve anti-hipertansif tedavi ile pazopanib doz modifikasyonundan (klinik karara göre tedaviye ara verme ve daha düşük bir dozda tekrar başlama) oluşan bir kombinasyon ile derhal kontrol altına alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Hipertansif kriz yönünde bir gösterge varsa ya da hipertansiyon şiddetli ise ve anti- hipertansif tedavi ve pazopanib dozunda azaltmaya rağmen devam ediyorsa pazopanib tedavisi kesilmelidir.

    Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)/Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS)

    PRES/RPLS pazopanib ile ilişkili olarak bildirilmiştir. PRES/RPLS baş ağrısı, hipertansiyon, nöbet, letarji, konfüzyon, körlük ve diğer görsel ve nörolojik bozukluklar ile kendini gösterebilir ve ölümcül olabilir. PRES/RPLS gelişen hastalarda pazopanib kalıcı olarak bırakılmalıdır.

    İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni

    Pazopanib ile bağlantılı olarak ölümcül olabilen ILD bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar, ILD'ye/pnömoniye işaret edebilecek pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir ve ILD ya da pnömoni geliştiren hastalarda pazopanib tedavisi kesilmelidir.

    Kardiyak Disfonksiyon/Kalp yetmezliği

    Tedavi öncesinde kardiyak disfonksiyonu olan hastalarda tedaviye başlamadan önce pazopanibin riskleri ve yararları göz önüne alınmalıdır. Orta şiddet ila şiddetli kalp yetmezliği olan veya normalin altında LVEF olan hastalarda pazopanibin güvenliliği ve farmakokinetiği çalışılmamıştır.

    Pazopanib ile yürütülen klinik çalışmalarda konjestif kalp yetmezliği ve sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması gibi kardiyak fonksiyon bozukluğu olayları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). RCC'de (VEG108844) pazopanib ile sunitinibin karşılaştırıldığı randomize bir klinik çalışmada gönüllülerin çalışma başlangıcında ve sonrasında LVEF ölçümleri yapılmıştır. Miyokard fonksiyon bozukluğu, pazopanib kolundaki hastaların

    %13'ünde (47/362) görülürken aynı oran sunitinib kolunda %11 (42/369) olmuştur. Konjestif kalp yetmezliği her iki tedavi kolunda da %0,5 hastada gözlenmiştir. Faz III VEG110727 STS çalışmasında konjestif kalp yetmezliği 240 olgunun 3'ünde bildirilmiştir (%1). Başlangıç sonrası ve takip LVEF ölçümleri olan olgularda LVEF düşüşleri, pazopanib kolundaki hastaların %11'inde (15/140) görülürken aynı oran plasebo kolunda %3 (1/39) bulunmuştur.

    Risk faktörleri: STS faz III çalışmasının pazopanib kolundaki 15 hastanın 13'ünde eşzamanlı hipertansiyon olup bu durum, kardiyak art yükü artırma suretiyle risk altındaki hastalarda kardiyak fonksiyon bozukluğunu kötüleştirmiş olabilir. Bu 15 hasta dahil olmak üzere STS faz

    III çalışmasına katılan hastaların %99'u (243/246) antrasiklin ile tedavi edilmiştir. Önceki antrasiklin tedavisi, kardiyak fonksiyon bozukluğu açısından bir risk faktörü olabilir.

    Tedavi sonucu: Sonuç olarak 15 kişinin 4'ü tamamen iyileşirken (temel değerin %5'inin içerisinde) ve 5'i kısmen iyileşmiştir (normal aralığın içerisinde, fakat %5 temel değerin altında). Bir kişi iyileşmemiştir ve diğer 5 kişi için izleme verileri mevcut değildir.

    Tedavi: LVEF'de önemli azalmalar görülen hastalarda, klinik olarak endike olduğu şekilde, pazopanibin kesilmesi ve/veya dozunun azaltılmasına hipertansiyon (mevcutsa, yukarıdaki hipertansiyon uyarı bölümünü inceleyiniz) tedavisi de eşlik etmelidir. Hastalar konjestif kalp yetmezliğini gösteren klinik belirti ve semptomlar için dikkatle izlenmelidir. Kardiyak disfonksiyon riski bulunan hastalarda başlangıçta ve periyodik olarak LVEF değerlendirmesi önerilmektedir.

    QT uzaması ve Torsade de Pointes:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda QT uzaması ve Torsade de Pointes vakaları meydana gelmiştir (bkz Bölüm 4.8). Pazopanib QT aralığı uzama hikayesi olan hastalarda, antiaritmikler veya QT aralığında uzamaya neden olabilen diğer ilaçları kullanan veya önceden mevcut önemli kardiyak hastalığı olan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

    Pazopanib kullanımı sırasında EKG parametrelerinin başlangıçta ve periyodik olarak izlenmesi ve elektrolit dengesinin (örn, kalsiyum, magnezyum, potasyum) normal aralık dahilinde tutulması önerilmektedir.

    Arteriyel trombotik olaylar:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda miyokard infarktüsü, miyokardiyal iskemi, iskemik inme ve geçici iskemik atak gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül olaylar gözlenmiştir. Pazopanib, trombotik olay riski yüksek veya bir trombotik olay öyküsü bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Pazopanib, geçmiş 6 ay içerisinde bir olay yaşamış hastalarda incelenmemiştir. Hastanın bireysel yarar/risk durumu değerlendirilerek bir tedavi kararı verilmelidir.

    Venöz tromboembolik olaylar:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, venöz tromboz ve ölümcül pulmoner emboli dahil olmak üzere venöz tromboembolik olaylar meydana gelmiştir. Gerek RRC gerekse STS çalışmalarında gözlenmiş olmakla birlikte RCC popülasyonuna (%2) kıyasla STS popülasyonunda insidans daha yüksek olmuştur (%5).

    Trombotik Mikroanjiyopati:

    Monoterapi olarak, bevasizumab ile kombinasyon halinde ve topotekan ile kombinasyon halinde pazopanibe ilişkin klinik çalışmalarda trombotik mikroanjiyopati (TMA) bildirilmiştir (bkz..Bölüm 4.8). TMA gelişen hastalarda pazopanib kalıcı olarak bırakılmalıdır. Tedavi bırakıldıktan sonra TMA etkilerinde düzelme gözlenmiştir. Pazopanib diğer ajanlarla kombinasyon halinde kullanım için endike değildir.

    Hemorajik olaylar:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda hemorajik olaylar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül hemorajik olaylar meydana gelmiştir. Pazopanib son altı ay içerisinde hemoptizi, serebral veya klinik açıdan anlamlı gastrointestinal (GI) hemoraji öyküsü bulunan hastalarda kullanılmamalıdır. Pazopanib anlamlı hemoraji riski bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

    Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    VEGF yolak inhibitörlerinin, hipertansiyonu olan veya olmayan hastalarda kullanılması, anevrizmalar ve/veya arter diseksiyonları oluşumunu kolaylaştırabilir. Pazopanib başlamadan önce, hipertansiyon veya anevrizma öyküsü gibi risk faktörleri olan hastalarda bu risk dikkatle değerlendirilmelidir.

    Gastrointestinal perforasyon ve fistül:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda GI perforasyon ve fistül olayları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ölümcül perforasyon olayları meydana gelmiştir. Pazopanib GI perforasyonu veya fistül için yüksek risk bulunan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

    Yara iyileşmesi:

    Yara iyileşmesinde pazopanibin etkisine ilişkin bir çalışma yapılmamıştır. Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü (VEGF) inhibitörleri yara iyileşmesini geciktirebildiği için pazopanib tedavisi planlanan cerrahiden en az 7 gün önce kesilmelidir. Cerrahiden sonra pazopanib tedavisine devam edilmesi kararı yeterli yara iyileşmesine ilişkin klinik değerlendirmeye dayandırılmalıdır. Yara açılması bulunan hastalarda pazopanib kesilmelidir.

    Hipotiroidizm:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda hipotiroidizm olayları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tiroid fonksiyonları için başlangıç laboratuvar ölçümleri tavsiye edilir, hipotiroidizmli hastalar pazopanib tedavisine başlamadan önce standart medikal uygulamalara bağlı olarak tedavi edilmelidir. Tüm hastalar pazopanib tedavisinde tiroid bozukluk belirtileri için yakından takip edilmelidir. Tiroid fonksiyon testleri periyodik olarak izlenmeli ve standart medikal uygulamalara bağlı olarak tedavi edilmelidir.

    Proteinüri:

    Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda proteinüri rapor edilmiştir. Tedavi süresince, başlangıçta ve periyodik olarak idrar analizleri önerilmektedir ve hastalar proteinürinin kötüleşmesi açısından izlenmelidir. Eğer hastada nefrotik sendrom gelişirse pazopanib kesilmelidir.

    Tümör lizis sendromu (TLS):

    Pazopanib kullanımı ile ölümcül TLS de dahil olmak üzere TLS oluşumu ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). TLS riski artmış olan hastalar; hızlı büyüyen tümörlere, yüksek bir tümör yüküne, renal disfonksiyona veya dehidrasyona sahip hastalardır. VOPAZZİ başlatılmadan önce, yüksek ürik asit düzeylerinin tedavisi ve intravenöz hidrasyon gibi önleyici tedbirler

    düşünülmelidir. Risk altındaki hastalar yakından takip edilmeli ve klinik olarak endike olduğu durumlarda tedavi edilmelidir.

    Pnömotoraks:

    İlerlemiş yumuşak doku sarkomunda pazopanib ile yapılan klinik çalışmalarda, pnömotoraks vakaları meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazopanib tedavisi gören hastaların pnömotoraks belirtileri ve sendromları açısından yakından izlenmesi gereklidir.

    Enfeksiyonlar:

    Bazıları ölümle sonuçlanan ciddi enfeksiyon vakaları (nötropeni ile birlikte veya nötropeni olmadan) bildirilmiştir.

    Diğer sistemik anti-kanser tedavileri ile kombinasyon:

    Pazopanibin pemetrexed (küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC)) ve lapatinib (serviks kanseri) ile kombinasyon halinde kullanıldığı klinik çalışmalar, artan toksisite ve/veya mortalite sebebiyle ve bu rejimlerle güvenli ve efektif doz kombinasyonu belirlenemediği için erken aşamada sonlandırılmıştır.

    Pediyatrik popülasyon:

    Pazopanibin etki mekanizması, erken post natal gelişim döneminde organ büyümesini ve olgunlaşmasını ciddi şekilde etkileyebildiği için (bkz. Bölüm 5.3), pazopanib tedavisi 2 yaşından küçük pediyatrik hastalara uygulanmamalıdır.

    Gebelik:

    Hayvanlar üzerinde yürütülen klinik öncesi çalışmalar üreme toksisite varlığını göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Eğer pazopanib gebelik sırasında kullanılıyorsa ya da hasta pazopanib kullanırken hamile kalırsa, fetüs için oluşabilecek potansiyel tehlike hastaya anlatılmalıdır. Gebe kalma potansiyeli bulunan kadınlara, pazopanib kullandıkları süre boyunca gebelikten kaçınmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

    Etkileşimler:

    Güçlü sitokrom P450(CYP)3A4, meme kanseri direnç proteini (BCRP) veya P-glikoprotein (P- gp) inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, pazopanibe maruziyet riskini arttırdığı için bu bileşiklerde beraber kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5) CYP3A4, BCRP veya P- gp inhibisyon potansiyeli bulunmayan veya minimum olan tıbbi ürünlerin alternatif kombinasyonlarının seçimi göz önünde bulundurulmalıdır.

    Pazopanib maruziyetini azaltma riskinden dolayı CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    Ketokonazol ile birlikte kullanımında hiperglisemi vakaları gözlenmiştir.

    Pazopanib, üridin difosfat glukuronil transferaz 1A1 (UGT1A1) inhibitörü olduğu için, pazopanib UGT1A1 substratları (örn. irinotekan) ile birlikte uygulanırken dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

    Pazopanib tedavisi sırasında greyfurt suyu kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Diğer ilaçların pazopanib üzerindeki etkileri

    İn vitro çalışmalar insan karaciğer mikrozomlarında pazopanibin oksidatif metabolizmasına temelde CYP3A4 enziminin aracılık ettiğini ve CYP1A2 ve CYP2C8 enzimlerinin minör katkıda bulunduğunu düşündürmüştür. Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ve indükleyicileri pazopanib metabolizmasını değiştirebilir.

    CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitörleri

    Pazopanib, CYP3A4, P-gp ve BCRP için bir substrattır.

    Pazopanibin (günde bir kez 400 mg) güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörü, ketokonazol (günde bir kez 400 mg) ile birlikte art arda 5 gün uygulanması sonucunda; pazopanibin tek başına verilmesine (7 gün boyunca günde bir kez 400 mg) kıyasla, ortalama pazopanib Eğri Altı Alan (EAA)ve Cdeğerlerinde sırasıyla % 66 ve % 45 artış meydana gelmiştir. Tek başına pazopanib 800 mg uygulamasından sonra ve pazopanib 400 mg artı ketokonazol 400 mg uygulamasından sonra yapılan pazopanib C(ortalamalar aralığı 27,5 ila 58,1 mikrogram/ml) ve EAA(ortalamalar aralığı 48,7 ila 1040 mikrogram*h/ml) farmakokinetik parametreleri karşılaştırmaları (ortalama C59,2 mikrogram/ml, ortalama EAA1300 mikrogram*h/ml), güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörü varlığında günde bir kez pazopanib 400 mg dozuna azaltmanın çoğu hastada, tek başına günde bir kez pazopanib 800 mg uygulamasından sonra gözlenen ile benzer sistemik maruziyet ile sonuçlanacağını göstermiştir. Ancak bazı hastalar tek başına günlük 800 mg pazopanib uygulaması sonrasında gözlenenden daha fazla sistemik maruziyet gösterebilmektedir.

    Pazopanib ile birlikte diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılması (örn, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromisin, vorikonazol) pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir. Greyfurt suyu bir CYP3A4 inhibitörü içermekte olup ayrıca plazmadaki pazopanib konsantrasyonlarını artırabilir.

    1500 mg lapatinib (CYP3A4 ve P-gp'nin zayıf bir inhibitörü ve BCRP'nin potent bir inhibitörü) ile 800 mg pazopanib uygulaması tek başına 800 mg pazopanib uygulamasına kıyasla ortalama pazopanib EAAve Cdeğerlerinde yaklaşık %50 ila %60 artışa neden olmuştur. Lapatinib tarafından P-gp ve/veya BCRP inhibisyonu, muhtemelen pazopanibe maruziyetin artışına katkıda bulunmuştur.

    Pazopanibin lapatinib gibi CYP3A4, P-gp ve BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması plazma pazopanib konsantrasyonlarında artışla sonuçlanacaktır. Güçlü P-gp veya BCRP inhibitörleriyle birlikte uygulama ayrıca, merkezi sinir sistemine (MSS) dağılım da dahil olmak üzere pazopanibe maruziyeti ve pazopanibin dağılımını değiştirebilir.

    Pazopanibin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Eğer güçlü bir CYP3A4 inhibitörüne tıbbi olarak uygun bir alternatif bulunması söz konusu değilse, eş zamanlı kullanım süresince pazopanibin dozu günlük 400 mg'a

    azaltılmalıdır. Bu durumda advers reaksiyonlar açısından yakından izlem yapılmalıdır ve ilave doz azaltımları, ilaca bağlı yan etkilerin gözlenmesi halinde eğer uygunsa göz ününde bulundurulabilir.

    Güçlü P-gp veya BCRP inhibitörleri ile kombinasyondan kaçınılmalıdır veya P-gp veya BCRP için minimum inhibisyon potansiyeli olan veya hiç olmayan alternatif eşzamanlı ilaç seçilmesi önerilmektedir.

    CYP3A4, P-gp, BCRP indükleyiciler

    Rifampin gibi CYP3A4 indükleyicileri plazma pazopanib konsantrasyonlarını düşürebilir. Pazopanibin potent P-gp veya BCRP indükleyiciler ile birlikte kullanımı pazopanib maruziyetini ve MSS'ne yayılma da dahil olmak üzere pazopanib dağılımını değiştirebilir. Enzim veya taşıyıcı indüksiyonu potansiyeli en düşük düzeyde olan veya hiç bulunmayan alternatif eşzamanlı ilaç seçilmesi önerilmektedir.

    Pazopanibin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

    İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar pazopanibin CYP enzimleri 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ve 2E1'i inhibe ettiğini göstermiştir. İnsan CYP3A4 enzimlerinin potansiyel indüksiyonu bir in vitro insan Pregnane X Receptor (PXR) testinde gösterilmiştir. Günde bir kez 800 mg pazopanib ile yapılan klinik farmakoloji çalışmaları pazopanibin kanser hastalarında kafein (CYP1A2 prob substratı), varfarin (CYP2C9 prob substratı) veya omeprazol (CYP2C19 prob substratı) farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir. Pazopanib ortalama midazolam EAA ve C(CYP3A4 prob substratı) değerlerinde yaklaşık %30 artışa ve oral yolla dekstrometorfan (CYP2D6 prob substratı) uygulandıktan sonra idrardaki dekstrometorfan-dekstorfan konsantrasyonu oranında % 33 ila

    % 64 artışa neden olmuştur. Günde bir kez 800 mg pazopanib ve haftada bir kez 80 mg/m paklitakselin (CYP3A4 ve CYP2C8 substratı) birlikte uygulanması paklitaksel EAA ve Cdeğerlerinde sırasıyla ortalama %26 ve %31 artışa neden olmuştur.

    In vitro ICve in vivo Cdeğerlerine dayanarak, pazopanibin GSK1268992 ve GSK1268997 metabolitleri, pazopanibin BCRP üzerinden net inhibitör etkisine katkı sağlayabilmektedirler. Ayrıca, gastrointestinal kanalda BCRP ve P-gp'nin pazopanib kullanımı ile oluşabilecek inhibisyonu göz ardı edilemez. Pazopanibin diğer oral BCRP ve P-gp substratları ile birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

    İn vitro koşullarda pazopanib, insan organik anyon taşıyıcı polipeptidi (OATP1B1) inhibe etmiştir. Pazopanibin, OATP1B1 substratlarının (örn. statinler, bkz. aşağıda a€œEşzamanlı Pazopanib ve Simvastatin kullanımı üzerindeki etkisia€) farmakokinetik özelliklerini değiştirme olasılığı göz ardı edilemez.

    Pazopanib, in vitro ortamda üridin difosfoglukuronil-transferaz 1A1 (UGT1A1) enziminin bir inhibitörüdür. İrinotekanın aktif metaboliti SN-38 OATP1B1 ve UGT1A1 substratıdır. Günde bir kez pazopanib 400 mg'ın setuksimab 250 mg/m ve irinotekan 150 mg/m ile bir arada

    uygulanması, SN-38'e sistemik maruziyette yaklaşık %20'lik bir artış ile sonuçlanmıştır. Yabanıl tip aleli olan bireyler ile karşılaştırıldığında UGT1A1*28 polimorfizmi olan bireylerde pazopanib, SN-38 dispozisyonu üzerinde daha büyük bir etkiye sahip olabilir. Ancak UGT1A1 genotipinin SN-38 dispozisyonu üzerindeki etkisinde her zaman prediktif niteliğinin olmadığı görülmüştür. Pazopanib, UGT1A1 substratları ile bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

    Pazopanibin OATP1B1 substratlarının (örn. rosuvastatin) farmakokinetiğini etkileyeceği göz ardı edilemez.

    Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımının etkisi

    Pazopanib ve simvastatinin eşzamanlı kullanımı, ALT değerlerinde yükseliş insidansını artırmaktadır. Pazopanib ile yapılan klinik çalışmalardan toplanan veriler kullanılarak yapılan bir meta-analizin sonuçları, eşzamanlı simvastatin kullanımı olan 11/41 (%27) hastayla karşılaştırıldığında statin kullanmamış 126/485 (%14) hastada ALT >3x ULN bildirildiğini göstermektedir (p = 0,038). Eşzamanlı simvastatin alan bir hastada ALT düzeyleri artarsa, pazopanib dozaj kılavuzları takip edilmeli ve simvastatin kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Diğer statinlerle pazopanib eşzamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır çünkü ALT düzeyleri üzerine etkilerini belirlemek için yeterli veri mevcut değildir. Pazopanibin diğer statinlerin (örn. atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin) farmakokinetiğini etkileme olasılığı dışlanamaz.

    Yiyecek ve içecek ile kullanılması

    Yüksek oranda veya düşük oranda yağ içeren öğünlerle birlikte pazopanib uygulanması, EAA ve Cdeğerlerinde yaklaşık 2 kat artışa neden olmuştur. Bu nedenle pazopanib öğünlerden en az 1 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır.

    Mide asiditesini yükselten ilaçlar

    Pazopanibin esomeprazol ile birlikte kullanımı pazopanibin biyoyararlanımını yaklaşık olarak

    % 40 (EAA ve C) düşürmektedir. Pazopanibin mide asiditesini yükselten ilaçlar ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. Eğer proton pompa inhibitörü (PPI) ile birlikte kullanımı tıbbi açıdan gerekliyse, pazopanib dozunun günde 1 kez akşam saatlerinde aç karnına PPI ile birlikte alınması önerilmektedir. Eğer H2-reseptör antagonisti ile birlikte uygulanması tıbbi açıdan gerekliyse, pazopanib H2-reseptör antagonist dozundan en az 2 saat önce veya en az 10 saat sonra aç karnına alınmalıdır. Pazopanib, kısa etkili antiasit alınmasından 1 saat önce veya 2 saat sonra alınmalıdır. PPI ve H2-reseptör antagonistlerinin birlikte nasıl uygulanacağı ile ilgili tavsiyeler fizyolojik değerlendirmelere bağlıdır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi: D

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Doğurganlık çağındaki kadınlar, pazopanib tedavisi sırasında ve tedaviden en az 2 hafta sonrasına kadar yeterli kontrasepsiyon kullanmaları ve gebelikten kaçınmaları konusunda uyarılmalıdır.

    Erkek hastalar (vasektomi yaptırmış olanlar dahil) pazopanib kullanırken ve son pazopanib dozunu takiben en az 2 hafta boyunca, üreme potansiyeline sahip kadın partnerlerine ve gebe partnerlerine potansiyel ilaç maruziyetinden kaçınmak üzere cinsel ilişki sırasında prezervatif kullanmalıdır.

    Gebelik dönemi

    Gebe kadınlarda pazopanib kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

    Gebelik sırasında pazopanib kullanılırsa veya hasta pazopanib alırken hamile kalırsa, fetüse yönelik potansiyel tehlike hastaya açıklanmalıdır.

    VOPAZZİ, hastanın klinik durumu pazopanib ile tedaviyi gerektirmedikçe gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Laktasyon sırasında pazopanibin güvenli kullanımı belirlenmemiştir. Pazopanibin veya metabolitlerinin insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Pazopanibin hayvan sütü ile atılımına ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Emzirilen çocuk açısından risk göz ardı edilemez. Pazopanib tedavisi sırasında emzirme kesilmelidir.

    Üreme yeteneği / Fertilite

    Hayvan çalışmaları, pazopanib ile tedavinin erkek ve kadın fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    VOPAZZİ'nin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur ya da etki ihmal edilebilir düzeydedir. Pazopanib farmakolojisi göz önüne alındığında bu aktiviteler üzerinde zararlı bir etkisi olup olmadığı öngörülemez. Hastanın muhakeme, motor veya kognitif yetenekler gerektiren işleri yapabilme becerisi hastanın klinik durumu ve pazopanibin istenmeyen etki profili göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Hastalar, baş dönmesi, yorgunluk ya da güçsüzlük durumunda araç ya da makine kullanımından kaçınmalıdır.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    RRC'li hastalarda pazopanibin (toplam n=1149) güvenliliği ve tolerabilitesinin genel değerlendirilmesinde pivotal RCC çalışması (VEG105192, n=290), uzatma çalışması (VEG107769, n=71), destekleyici Faz II çalışma (VEG102616, n=225) ve randomize, açık

    etiketli, paralel grup Faz III eşit etkililik çalışmasının (VEG108844, n=557) birleştirilmiş verileri değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

    Öncü STS çalışması (VEG110727, n=369) ve destekleyici Faz II çalışmadan (VEG20002, n=142) elde edilen birleştirilmiş veriler, STS'li hastalarda (toplam güvenlilik popülasyonu sayısı=382) pazopanibin genel güvenlilik ve tolerabilite incelemesinde değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

    RCC veya STS çalışmalarında tespit edilmiş, pazopanib tedavisi ile ilişkili en önemli istenmeyen etkiler geçici iskemik atak, iskemik inme, miyokard iskemisi, miyokard infarktüsü ve serebral infarktüs, kardiyak disfonksiyon, gastrointestinal perforasyon ve fistül, QT uzaması, Torsade de Pointes ve pulmoner, gastrointestinal ve serebral hemoraji olup bu olayların tümü tedavi uygulanan hastaların %1'inden daha azında bildirilmiştir. STS çalışmalarında tanımlanmış diğer önemli ciddi istenmeyen etkiler, venöz tromboembolik olaylar, sol ventrikül disfonksiyonu ve pnömotoraks olarak belirtilmiştir.

    Pazopanib ile muhtemelen ilişkili olduğu düşünülen ölümcül olaylar arasında gastrointestinal hemoraji, pulmoner hemoraji/hemoptizi, anormal hepatik fonksiyon, intestinal perforasyon ve iskemik inme bulunmaktadır.

    RCC ve STS çalışmalarındaki, tedavi ile ilişkili herhangi bir evredeki en yaygın istenmeyen etkiler (hastaların en az %10'unda meydana gelen) aşağıdakilerden oluşmaktadır: Diyare, saç renginde değişiklik, ciltte hipopigmentasyon, eksfolyatif döküntü, hipertansiyon, bulantı, baş ağrısı, yorgunluk, anoreksi, kusma, tat alma duyusunda bozulma, stomatit, kilo azalması, ağrı, alanin aminotransferaz düzeyinde artış ve aspartat aminotransferaz düzeyinde artış.

    RCC ve STS hastalarında bildirilen tedavi ile ilişkili tüm evrelerdeki yan etkiler aşağıda MedDRA vücut organ sistemi sınıfına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık kategorilendirilmesi için aşağıdaki kategori ölçeği kullanılmıştır:

    Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

    Kategoriler klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklar temelinde değerlendirilmiştir. Tüm pazopanib klinik çalışmalarından ve spontan bildirimlerden güvenlilik ve tolerabiliteye ilişkin pazarlama sonrası veriler de değerlendirilmiştir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, aynı sıklığa sahip advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sunulmaktadır.

    RCC çalışmasında (n=1149) veya pazarlama sonrası dönemde rapor edilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar:

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Yaygın: Enfeksiyonlar (nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği) Yaygın olmayan: Diş eti enfeksiyonu, enfeksiyöz peritonit

    İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

    Yaygın olmayan: Tümör ağrısı

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Yaygın: Trombositopeni, nötropeni, lökopeni Yaygın olmayan: Polisitemi

    Seyrek: Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom dahil)

    Endokrin hastalıkları

    Yaygın: Hipotiroidizm

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın: İştah azalması

    Yaygın: Dehidrasyon, hipofosfatemi Yaygın olmayan: Hipomagnezemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu*

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın: Uykusuzluk

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok yaygın: Tat alma duyusunda bozulma, baş ağrısı

    Yaygın: Sersemlik, letarji, parestezi, periferik duyusal nöropati

    Yaygın olmayan: Hipoestezi, geçici iskemik atak, uyuklama, serebrovasküler olay, iskemik inme

    Seyrek: Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu / Geri dönüşlü posterior lökoensefalopati sendromu

    Göz hastalıkları

    Yaygın: Bulanık görme

    Yaygın olmayan: Retina dekolmanı , retina yırtılması , kirpikte renksizleşme

    Kardiyak hastalıklar

    Yaygın olmayan: Bradikardi, kardiyak disfonksiyon, miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

    Vasküler hastalıklar

    Çok yaygın: Hipertansiyon

    Yaygın: Sıcak basması, al basması, venöz tromboembolik olaylar Yaygın olmayan: Hemoraji, hipertansif kriz

    Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Yaygın: Epistaksis, disfoni, dispne, hemoptizi

    Yaygın olmayan: Pulmoner hemoraji, rinore, pnömotoraks Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı/ pnömoni a€ 

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı

    Yaygın: Dispepsi, stomatit, flatulans (karında gaz ve şişkinlik), abdominal distansiyon, ağız kuruluğu, ağızda ülser

    Yaygın olmayan: Pankreatit, rektal hemoraji, hematokezi, gastrointestinal hemoraji, melena, sık bağırsak hareketleri, anal hemoraji, kalın bağırsak perforasyonu, ağızda hemoraji, üst gastrointestinal hemoraji, enterokutan fistül, hematemez, hemoroidal hemoraji, ileum perforasyonu, özofagus hemorajisi, retroperitoneal hemoraji

    Hepato-biliyer hastalıklar

    Yaygın: Anormal hepatik fonksiyon, hiperbilirubinemi, hepatotoksisite Yaygın olmayan: Sarılık, karaciğer yetmezliği, ilaca bağlı karaciğer hasarı

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Çok yaygın: Saç renginde değişiklik, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, alopesi, döküntü

    Yaygın: Deride hipopigmentasyon, eritem, prurit, deride depigmentasyon, ciltte kuruluk, hiperhidroz

    Yaygın olmayan: Tırnak bozuklukları, foto-duyarlılık reaksiyonu, deride eksfolyasyon (soyulma), kabarcıklı döküntü, jeneralize pruritus, papüler döküntü, plantar eritema, eritematöz döküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, pruritik döküntü, cilt bozukluğu

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Yaygın: Miyalji, kas spazmları, artralji Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Çok yaygın: Proteinüri

    Yaygın olmayan: Üriner sistemde hemoraji

    Üreme ve meme hastalıkları

    Yaygın olmayan: Menoraji, metroraji, vajinal hemoraji

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Çok yaygın: Yorgunluk

    Yaygın: Asteni, mukozal inflamasyon, ödem, göğüs ağrısı Yaygın olmayan: Mukoz membran bozukluğu, ürperme

    Araştırmalar

    Çok yaygın: Alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı

    Yaygın: Kilo kaybı, kanda kreatinin artışı, kanda bilirubin artışı, beyaz kan hücresi sayısında azalma, lipaz artışı, kan basıncında artış, kanda tiroidi uyarıcı hormon artışı, gama- glutamiltransferaz artışı, amilaz artışı, anormal karaciğer fonksiyon testi, kanda üre artışı Yaygın olmayan: Elektrokardiyogram QT uzaması, kan glukozunda azalma, transaminaz artışı, diastolik kan basıncında artış, anormal tiroid fonksiyon testi, sistolik kan basıncında artış, hepatik enzim artışı

    Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

    Tablo 1: RCC çalışmasında (n=1149) veya pazarlama sonrası dönemde rapor edilen tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar

    Sistem Organ

    Sınıfı

    Sıklık (tüm

    evrelerde)

    Advers reaksiyon

    Tüm evreler

    Evre 3

    Sayı (%)

    Evre 4

    Sayı (%)

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Yaygın

    Enfeksiyonlar (nötropeninin eşlik ettiği veya

    etmediği)a€ 

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Yaygın olmayan

    Diş eti enfeksiyonu

    1 (<% 1)

    0

    0

    Enfeksiyöz peritonit

    1 (<% 1)

    0

    0

    İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler

    dahil)

    Yaygın olmayan

    Tümör ağrısı

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Kan ve lenf

    sistemi hastalıkları

    Yaygın

    Trombositopeni

    80 (% 7)

    10 (<% 1)

    5 (<% 1)

    Nötropeni

    79 (% 7)

    20 (% 2)

    4 (<% 1)

    Lökopeni

    63 (% 5)

    5 (<% 1)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Polisitemi

    6 (% 0,03)

    1

    0

    Seyrek

    Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve

    hemolitik üremik sendrom dahil) a€ 

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Endokrin

    hastalıkları

    Yaygın

    Hipotiroidizm

    83 (% 7)

    1 (<% 1)

    0

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın

    İştah azalması

    317 (% 28)

    14 (% 1)

    0

    Yaygın

    Dehidrasyon

    16 (% 1)

    5 (<% 1)

    0

    Hipofosfatemi

    21 (% 2)

    7 (<% 1)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Hipomagnezemi

    10 (<% 1)

    0

    0

    Bilinmiyor

    Tümör lizis sendromu*

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın

    Uykusuzluk

    30 (% 3)

    0

    0

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok yaygın

    Tat alma duyusunda

    bozulma

    254 (% 22)

    1 (<% 1)

    0

    Baş ağrısı

    122 (% 11)

    11 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Sersemlik

    55 (% 5)

    3 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Letarji

    30 (% 3)

    3 (<% 1)

    0

    Parestezi

    20 (% 2)

    2 (<% 1)

    0

    Periferik duyusal

    nöropati

    17 (% 1)

    0

    0

    Yaygın

    olmayan

    Hipoestezi

    8 (<%1)

    0

    0

    Geçici iskemik atak

    7 (<%1)

    4 (<%1)

    0

    Uyuklama

    3 (<%1)

    1 (<%1)

    0

    Serebrovasküler olay

    2 (<%1)

    1 (<%1)

    1 (<%1)

    İskemik inme

    2 (<%1)

    0

    1 (<%1)

    Seyrek

    Posterior geri dönüşlü ensefalopati sendromu / Geri

    dönüşlü posterior

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    lökoensefalopati

    sendromu a€ 

    Göz hastalıkları

    Yaygın

    Bulanık görme

    19 (% 2)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Retina dekolmanı a€ 

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Retina yırtılması a€ 

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Kirpikte

    renksizleşme

    4 (<% 1)

    0

    0

    Kardiyak

    hastalıklar

    Yaygın

    olmayan

    Bradikardi

    6 (<% 1)

    0

    0

    Kardiyak

    disfonksiyon

    4 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Miyokard infarktüsü

    5 (<% 1)

    1 (<% 1)

    4 (<% 1)

    Miyokard iskemisi

    3 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Vasküler

    hastalıklar

    Çok yaygın

    Hipertansiyon

    473 (% 41)

    115 (% 10)

    1 (<% 1)

    Yaygın

    Sıcak basması

    16 (% 1)

    0

    0

    Al basması

    12 (% 1)

    0

    0

    Venöz tromboembolik

    olaylar

    13 (% 1)

    6 (<% 1)

    7 (<% 1)

    Yaygın

    olmayan

    Hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hipertansif kriz

    6 (<% 1)

    0

    2 (<% 1)

    Bilinmiyor

    Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal

    hastalıklar

    Yaygın

    Epistaksis

    50 (% 4)

    1 (<% 1)

    0

    Disfoni

    48 (% 4)

    0

    0

    Dispne

    42 (% 4)

    8 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Hemoptizi

    15 (% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Pulmoner hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Rinore

    8 (<% 1)

    0

    0

    Pnömotoraks

    1 (<% 1)

    0

    0

    Seyrek

    İnterstisyel akciğer

    hastalığı/ pnömoni a€ 

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok yaygın

    Diyare

    614 (% 53)

    65 (% 6)

    2 (<% 1)

    Bulantı

    386 (% 34)

    14 (% 1)

    0

    Kusma

    225 (% 20)

    18 (% 2)

    1 (<% 1)

    Karın ağrısı

    139 (% 12)

    15 (% 1)

    0

    Yaygın

    Dispepsi

    83 (% 7)

    2 (<% 1)

    0

    Stomatit

    96 (% 8)

    4 (<% 1)

    0

    Flatulans (karında

    gaz ve şişkinlik)

    43 (% 4)

    0

    0

    Abdominal

    distansiyon

    36 (% 3)

    2 (<% 1)

    0

    Ağız kuruluğu

    28 (% 2)

    3 (<% 1)

    0

    Ağızda ülser

    27 (% 2)

    0

    0

    Yaygın

    olmayan

    Pankreatit

    8 (<% 1)

    4 (<% 1)

    0

    Rektal hemoraji

    8 (<% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Hematokezi

    6 (<% 1)

    0

    0

    Gastrointestinal

    hemoraji

    4 (<% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Melena

    4 (<% 1)

    1(<% 1)

    0

    Sık bağırsak

    hareketleri

    3 (<% 1)

    0

    0

    Anal hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Kalın bağırsak perforasyonu

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Ağızda hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Üst gastrointestineal

    hemoraji

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Enterokutan fistül

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hematemez

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hemoroidal hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    İleum perforasyonu

    1 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Özofagus hemorajisi

    1 (<% 1)

    0

    0

    Retroperitoneal hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hepato-biliyer

    hastalıklar

    Yaygın

    Anormal hepatik fonksiyon

    29 (% 3)

    13 (% 1)

    2 (<% 1)

    Hiperbilirubinemi

    38 (% 3)

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Hepatotoksisite

    18 (% 2)

    11(<% 1)

    2 (<% 1)

    Yaygın

    olmayan

    Sarılık

    3 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Karaciğer yetmezliği

    1 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    İlaca bağlı karaciğer

    hasarı

    2 (<% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Çok yaygın

    Saç renginde değişiklik

    404 (% 35)

    1 (<% 1)

    0

    Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

    206 (% 18)

    39 (% 3)

    0

    Alopesi

    130 (% 11)

    0

    0

    Döküntü

    129 (% 11)

    7 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Deride hipopigmentasyon

    52 (% 5)

    0

    0

    Eritem

    25 (% 2)

    0

    0

    Prurit

    29 (% 3)

    0

    0

    Deride

    depigmentasyon

    20 (% 2)

    0

    0

    Ciltte kuruluk

    50 (% 4)

    0

    0

    Hiperhidroz

    17 (% 1)

    0

    0

    Yaygın

    olmayan

    Tırnak bozuklukları

    Nail

    disorders

    11 (<% 1)

    0

    Foto-duyarlılık

    reaksiyonu

    7 (<% 1)

    0

    0

    Deride eksfolyasyon

    (soyulma

    10 (<% 1)

    0

    0

    Kabarcıklı döküntü

    6 (<% 1)

    0

    0

    Jeneralize pruritus

    2 (<% 1)

    0

    0

    Papüler döküntü

    2 (<% 1)

    0

    0

    Plantar eritema

    1 (<% 1)

    0

    0

    Eritematöz döküntü

    6 (<% 1)

    0

    0

    Jeneralize döküntü

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Maküler döküntü

    4 (<% 1)

    0

    0

    Pruritik döküntü

    3 (<% 1)

    0

    0

    Cilt bozukluğu

    5 (<% 1)

    0

    0

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik

    hastalıkları

    Yaygın

    Miyalji

    35 (% 3)

    2 (<% 1)

    0

    Kas spazmları

    25 (% 2)

    0

    0

    Artralji

    48 (% 4)

    8 (<% 1)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Kas-iskelet ağrısı

    9 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Böbrek ve idrar

    yolu hastalıkları

    Çok yaygın

    Proteinüri

    135 (% 12)

    32 (% 3)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Üriner sistemde

    hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Üreme ve meme

    hastalıkları

    Yaygın

    olmayan

    Menoraji

    3 (<% 1)

    0

    0

    Metroraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Vajinal hemoraji

    3 (<% 1)

    0

    0

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin

    hastalıklar

    Çok yaygın

    Yorgunluk

    415 (% 36)

    65 (% 6)

    1 (<% 1)

    Yaygın

    Asteni

    82 (% 7)

    20 (% 2)

    1 (<% 1)

    Mukozal

    inflamasyon

    86 (% 7)

    5 (<% 1)

    0

    Ödem

    72 (% 6)

    1 (<% 1)

    0

    Göğüs ağrısı

    18 (% 2)

    2 (<% 1)

    0

    Yaygın

    olmayan

    Mukoz membran

    bozukluğu

    1 (<% 1)

    0

    0

    Ürperme

    4 (<% 1)

    0

    0

    Araştırmalar

    Çok yaygın

    Alanin aminotransferaz

    artışı

    246 (% 21)

    84 (% 7)

    14 (% 1)

    Aspartat aminotransferaz artışı

    211 (% 18)

    51 (% 4)

    10 (<% 1)

    Yaygın

    Kilo kaybı

    96 (% 8)

    7 (<% 1)

    0

    Kanda kreatinin artışı

    55 (% 5)

    3 (<% 1)

    0

    Kanda bilirubin artışı

    61 (% 5)

    6 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Beyaz kan hücresi

    sayısında azalma

    51 (% 4)

    3 (<% 1)

    0

    Lipaz artışı

    51 (% 4)

    21 (% 2)

    7 (<% 1)

    Kan basıncında artış

    15 (% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Kanda tiroidi uyarıcı

    hormon artışı

    36 (% 3)

    0

    0

    Gama- glutamiltransferaz

    artışı

    31 (% 3)

    9 (<% 1)

    4 (<% 1)

    Amilaz artışı

    35 (% 3)

    7 (<% 1)

    0

    Anormal karaciğer

    fonksiyon testi

    12 (% 1)

    6 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Kanda üre artışı

    12 (% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Elektrokardiyogram QT uzaması

    7 (<% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Kan glukozunda azalma

    7 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Transaminaz artışı

    7 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Diastolik kan

    basıncında artış

    2 (<% 1)

    0

    0

    Anormal tiroid

    fonksiyon testi

    3 (<% 1)

    0

    0

    Sistolik kan

    basıncında artış

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hepatik enzim artışı

    11 (<% 1)

    4 (<% 1)

    3 (<% 1)

    *Yalnızca pazarlama sonrası dönemde bildirilmiş tedaviyle ilişkili advers reaksiyon. Sıklık mevcut verilerden tahmin edilemez.

    Aşağıdaki terimler birleştirilerek sunulmuştur.

    Nötropeni, trombositopeni ve palmar- plantar eritrodisestezi sendromu Doğu Asya kökenli hastalarda daha sıklıkla gözlenmiştir.

    STS çalışmalarında (n=382) ya da pazarlama sonrası dönemde raporlanan tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Yaygın: Gingiva enfeksiyonu

    İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar ile tanımlanmamış (kist ve polipler dahil)

    Çok yaygın: Tümör ağrısı

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Çok yaygın: Lökopeni, trombositopeni, nötropeni

    Yaygın olmayan: Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve hemolitik üremik sendrom dahil)

    Endokrin hastalıkları

    Yaygın: Hipotiroidizm

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın: Hipoalbuminemi, iştah azalması Yaygın: Dehidratasyon

    Yaygın olmayan: Hipomagnezemi Bilinmiyor: Tümör lizis sendromu*

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın: İnsomnia

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok yaygın: Tat alma duyusunda bozulma, baş ağrısı Yaygın: Periferik duyusal nöropati, sersemlik

    Yaygın olmayan: Somnolans, serebral infarktüs, parestezi

    Göz hastalıkları

    Yaygın: Bulanık görme

    Kardiyak hastalıklar

    Yaygın: Kardiyak disfonksiyon, sol ventrikül disfonksiyonu, bradikardi

    Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü

    Vasküler hastalıklar

    Çok yaygın: Hipertansiyon

    Yaygın: Venöz tromboembolik olay, sıcak basması, al basması Yaygın olmayan: Hemoraji

    Bilinmiyor: Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Yaygın: Epistaksis, disfoni, dispne, öksürük, pnömotoraks, hıçkırık, pulmoner hemoraji Yaygın olmayan: Orofaringeal ağrı, bronşiyal hemoraji, rinore, hemoptizi

    Seyrek: İnterstisyel akciğer hastalığı/pnömoni

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok yaygın: Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı, stomatit

    Yaygın: Karın şişliği, ağız kuruluğu, dispepsi, ağızda hemoraji, flatulans,anal hemoraji

    Yaygın olmayan: Gastrointestinal hemoraji, rektal hemoraji, enterokutanöz fistül, gastrik hemoraji, melena, özofagus hemorajisi, peritonit, retroperitoneal

    hemoraji, üst gastrointestinal hemoraji, ileum perforasyonu

    Hepato-biliyer hastalıklar

    Yaygın olmayan: Anormal hepatik fonksiyon Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği*

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Çok yaygın: Saç renginde değişiklik, deride hipopigmentasyon, eksfolyatif döküntü Yaygın: Alopesi, cilt bozukluğu, cilt kuruluğu, tırnak bozukluğu, pruritus,

    eritem, hiperhidrozis

    Yaygın olmayan: Cilt ülseri, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, ışığa duyarlılık reaksiyonu, papüler döküntü, döküntü

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Yaygın: Kas-iskelet ağrısı, miyalji, kas spazmları Yaygın olmayan: Artralji

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Yaygın olmayan: Proteinüri

    Üreme sistemi ve meme hastalıkları

    Yaygın olmayan: Vajinal hemoraji, menoraji

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Çok yaygın: Yorgunluk

    Yaygın: Ödem, göğüs ağrısı, ürperme

    Yaygın olmayan: Mukoza enflamasyonu , asteni

    Araştırmalar

    Çok yaygın: Kilo kaybı

    Yaygın: Anormal kulak, burun, boğaz muayenesi , alanin aminotransferaz artışı, anormal kan kolesterol düzeyi, aspartat aminotransferaz artışı, gama glutamiltransferaz artışı

    Yaygın olmayan: Kan bilirubin seviyelerinde artış, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, trombosit sayısında düşüş, elektrokardiyogramda QT uzaması

    Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

    Tablo 2: STS çalışmalarında (n=382) ya da pazarlama sonrası dönemde raporlanan tedavi ile ilişkili advers reaksiyonlar

    Sistem Organ Sınıfı

    Sıklık (tüm evrelerde)

    Advers reaksiyon

    Tüm evreler

    Evre 3

    Sayı (%)

    Evre 4

    Sayı (%)

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Yaygın

    Diş eti enfeksiyonu

    4 (<% 1)

    0

    0

    İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

    Çok yaygın

    Tümör ağrısı

    121 (% 32)

    32 (% 8)

    0

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Çok yaygın

    Trombositopeni

    86 (% 36)

    7 (% 3)

    2 (<% 1)

    Nötropeni

    79 (% 33)

    10 (% 4)

    0

    Lökopeni

    106 (% 44)

    3 (% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Trombotik mikroanjiyopati (trombotik trombositopenik purpura ve

    hemolitik üremik sendrom dahil)

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Endokrin hastalıkları

    Yaygın

    Hipotiroidizm

    18 (% 5)

    0

    0

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Çok yaygın

    İştah azalması

    108 (% 28)

    12 (% 3)

    0

    Hipoalbüminemi

    81 (% 34)

    2 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Dehidrasyon

    4 (% 1)

    2 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Hipomagnezemi

    1 (<% 1)

    0

    0

    Bilinmiyor

    Tümör lizis

    sendromu*

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Psikiyatrik hastalıklar

    Yaygın

    Uykusuzluk

    5 (% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok yaygın

    Tat alma duyusunda bozulma

    79 (% 21)

    0

    0

    Baş ağrısı

    54 (% 14)

    2 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Sersemlik

    15 (% 4)

    0

    0

    Periferik duyusal nöropati

    30 (% 8)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Parestezi

    1 (<%1)

    0

    0

    Uyuklama

    3 (<%1)

    0

    0

    Serebral infarktüs

    1 (<%1)

    0

    1 (<%1)

    Göz hastalıkları

    Yaygın

    Bulanık görme

    15 (% 4)

    0

    0

    Kardiyak hastalıklar

    Yaygın

    Bradikardi

    4 (% 1)

    0

    0

    Kardiyak disfonksiyon

    21 (<% 5)

    3 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Sol ventrikül

    disfonksiyonu

    13 (% 3)

    3 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Miyokard infarktüsü

    1 (<% 1)

    0

    0

    Vasküler hastalıklar

    Çok yaygın

    Hipertansiyon

    152 (% 40)

    26 (% 7)

    0

    Yaygın

    Sıcak basması

    12 (% 3)

    0

    0

    Al basması

    4 (% 1)

    0

    0

    Venöz tromboembolik olaylar

    13 (% 3)

    4 (% 1)

    5 (% 1)

    Yaygın olmayan

    Hemoraji

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Bilinmiyor

    Anevrizmalar ve arter diseksiyonları

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Yaygın

    Epistaksis

    22 (% 6)

    0

    0

    Disfoni

    20 (% 6)

    0

    0

    Dispne

    14 (% 4)

    3 (<% 1)

    0

    Öksürük

    12 (% 3)

    0

    0

    Pnömotoraks

    7 (% 2)

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    Hıçkırık

    4 (% 1)

    0

    0

    Pulmoner hemoraji

    4 (% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın olmayan

    Orofaringeal ağrı

    3 (<% 1)

    0

    0

    Bronşiyal hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Rinore

    1 (<% 1)

    0

    0

    Hemoptizi

    1 (<% 1)

    0

    0

    Seyrek

    İnterstisyel akciğer hastalığı/ pnömoni a€ 

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Bilinmiyor

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok yaygın

    Diyare

    174 (% 46)

    17 (% 4)

    0

    Bulantı

    167 (% 44)

    8 (% 2)

    0

    Kusma

    96 (% 25)

    7 (% 2)

    0

    Karın ağrısı

    55 (% 14)

    4 (% 1)

    0

    Stomatit

    41 (% 11)

    1 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Karın şişliği

    16 (% 4)

    2 (% 1)

    0

    Ağız kuruluğu

    14 (% 4)

    0

    0

    Dispepsi

    12 (% 3)

    0

    0

    Ağızda hemoraji

    5 (% 1)

    0

    0

    Flatulans

    5 (% 1)

    0

    0

    Anal hemoraji

    4 (% 1)

    0

    0

    Yaygın olmayan

    Gastrointestinal hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Rektal hemoraji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Enterokutan fistül

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Gastrik hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Melena

    2 (<% 1)

    0

    0

    Özofagus hemorajisi

    1 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Peritonit

    1 (<% 1)

    0

    0

    Retroperitoneal hemoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Üst gastrointestineal hemoraji

    1 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    İleum perforasyonu

    1 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Hepato-biliyer hastalıklar

    Yaygın olmayan

    Anormal hepatik fonksiyon

    2 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Çok yaygın

    Saç renginde değişiklik

    93 (% 24)

    0

    0

    Deride hipopigmentasyon

    80 (% 21)

    0

    0

    Eksfolyatif döküntü

    52 (% 14)

    2 (<% 1)

    0

    Yaygın

    Alopesi

    30 (% 8)

    0

    0

    Cilt bozukluğu

    26 (% 7)

    4 (% 1)

    0

    Cilt kuruluğu

    21 (% 5)

    0

    0

    Tırnak bozukluğu

    13 (% 3)

    0

    0

    Pruritus

    11 (% 3)

    0

    0

    Eritem

    4 (% 1)

    0

    0

    Hiperhidroz

    18 (% 5)

    0

    0

    Yaygın olmayan

    Cilt ülseri

    3 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    Palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

    2 (<% 1)

    0

    0

    Işığa duyarlılık reaksiyonu

    1 (<% 1)

    0

    0

    Papüler döküntü

    1 (<% 1)

    0

    0

    Döküntü

    1 (<% 1)

    0

    0

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Yaygın

    Kas-iskelet ağrısı

    35 (% 9)

    2 (<% 1)

    0

    Miyalji

    28 (% 7)

    2 (<% 1)

    0

    Kas spazmları

    8 (% 2)

    0

    0

    Yaygın olmayan

    Artralji

    2 (<% 1)

    0

    0

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Yaygın olmayan

    Proteinüri

    2 (<% 1)

    0

    0

    Üreme ve meme hastalıkları

    Yaygın olmayan

    Vajinal hemoraji

    3 (<% 1)

    0

    0

    Menoraji

    1 (<% 1)

    0

    0

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Çok yaygın

    Yorgunluk

    178 (% 47)

    34 (% 9)

    1 (<% 1)

    Yaygın

    Ödem

    18 (% 5)

    1 (<% 1)

    0

    Göğüs ağrısı

    12 (% 3)

    4 (% 1)

    0

    Ürperme

    10 (% 3)

    0

    0

    Yaygın olmayan

    Mukoza enflamasyonu

    1 (<% 1)

    0

    0

    Asteni

    1 (<% 1)

    0

    0

    Araştırmalar

    Çok yaygın

    Kilo kaybı

    86 (% 23)

    5 (% 1)

    0

    Yaygın

    Anormal kulak, burun, boğaz muayenesi

    29 (% 8)

    4 (% 1)

    0

    Alanin aminotransferaz artışı

    8 (% 2)

    4 (% 1)

    0

    Anormal kan kolesterol düzeyi

    6 (% 2)

    0

    0

    Aspartat aminotransferaz artışı

    5 (% 1)

    2 (<% 1)

    2 (<% 1)

    Gama glutamiltransferaz artışı

    4 (% 1)

    0

    3 (<% 1)

    Yaygın olmayan

    Kan bilirubin seviyelerinde artış

    2 (<% 1)

    0

    0

    Aspartat aminotransferaz

    2 (<% 1)

    0

    2 (<% 1)

    Alanin aminotransferaz

    1 (<% 1)

    0

    1 (<% 1)

    Trombosit sayısında düşüş

    1 (<% 1)

    0

    0

    Elektrokardiyogramda QT uzaması

    2 (<% 1)

    1 (<% 1)

    0

    *Yalnızca pazarlama sonrası dönemde bildirilmiş tedaviyle ilişkili advers reaksiyon. Sıklık mevcut verilerden tahmin edilemez.

    Aşağıdaki terimler birleştirilmiştir:

    Nötropeni, trombositopeni ve palmar- plantar eritrodisestezi sendromu Doğu Asya kökenli hastalarda daha sıklıkla gözlenmiştir.

    Pediatrik popülasyon

    Pediatrik hastalardaki güvenlilik profili, Faz I çalışma ADVL0815'teki 44 pediatrik hastadan ve Faz II çalışma PZP034X2203'teki 57 pediatrik hastadan alınan verilere dayalı olarak onaylanmış endikasyonlarda yetişkinlerde pazopanib ile bildirilene benzerdir (bkz. Bölüm 5.1). Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    2000 mg'a kadar olan pazopanib dozları klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Günde 2000 mg ve 1000 mg doz uygulanmış 3 hastadan 1'inde sırasıyla Derece 3 yorgunluk (doz sınırlayıcı toksisite) ve Derece 3 hipertansiyon gözlenmiştir.

    Tedavisi

    Pazopanib doz aşımı için spesifik antidot mevcut değildir ve doz aşımı vakalarında genel destekleyici önlemlerle tedavi uygulanmalıdır.