VIREAD 245 mg 30 film kaplý tablet Klinik Özellikler
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti.
[ 10 February 2012 ]
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti.
[ 10 February 2012 ]
Hepatit B enfeksiyonu:
VIREAD, yetişkinler
Aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan, (bkz. Bölüm 5.1).
Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinler
VIREAD'ın, kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen dozu, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan 245 mg'dır (bir tablet).
Kronik hepatit B:
Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
Sirozhastası olmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde anti-HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA'sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 12 ay uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA'sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.
Genel
Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz. HIV-1 ve hepatit B'nin ko-enfeksiyonu).
Hepatit B
Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
HIV-1
Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun, cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde düşürdüğü kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk dışlanamaz. Bulaşmayı önlemek için, ulusal kılavuzlara uygun olarak önlemler alınmalıdır.
Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması
VIREAD, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka bir ilaçla birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.
Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar
VIREAD, tenofovir disoproksil fumarat veya tenofovir alafenamid içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
VIREAD, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Didanozin
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 1).
Renal yoldan elimine edilen tıbbi ürünler
Tenofovir esas olarak böbreklerden elimine edildiği için tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya taşıyıcı proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için yarışan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.
Nefrotoksik bir tıbbi ürünün eş zamanlı kullanımı veya yakın zamanda kullanılmış olması durumunda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Örnek olarak aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).
Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiği için tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.
Diğer etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1'de sıralanmaktadır (artış a€œa†‘a€ ile, düşüş a€œa†“a€ ile, değişim olmaması a€œa†”a€ ile, günde iki kez a€œb.i.d.a€ ile ve günde bir kez a€œq.d.a€ ile gösterilmektedir).
Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz) | İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, C, C'deki ortalama değişim yüzdesi | 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikte uygulamaya ilişkin öneri |
ANTİ-ENFEKTİFLER | ||
Antiretroviraller | ||
Proteaz inhibitörleri | ||
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d. ) | Atazanavir: EAA: a†“ % 25 C: a†“ % 28 C: a†“ % 26
Tenofovir: EAA: a†‘ % 37 C: a†‘ % 34 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
C: a†‘ % 29 | ||
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki bulunmamaktadır.
Tenofovir: EAA: a†‘ % 32 C: a†” C: a†‘ % 51 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) | Darunavir: Darunavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki yoktur.
Tenofovir: EAA: a†‘ % 22 C: a†‘ % 37 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
NRTI'lar | ||
Didanozin | Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette % 40-60 artışa neden olur. | Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Didanosine sistemik maruziyetin artması, didanosine bağlı advers reaksiyonları artırabilir. Nadiren, bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz bildirilmiştir. Günde 400 mg'lık bir dozda tenofovir disoproksil ve didanosinin birlikte uygulanması, muhtemelen fosforlanmış (yani etkin) didanosini artıran bir hücre içi etkileşime bağlı olarak CD4 hücre sayısında önemli bir azalma ile ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil tedavisi ile |
|
| birlikte uygulanan 250 mg didanosin azaltılmış dozu, HIV 1 enfeksiyonunun tedavisi için test edilmiş çeşitli kombinasyonlarda yüksek virolojik başarısızlık oranları ile ilişkilendirilmiştir. |
Adefovir dipivoksil | EAA: a†” C: a†” | Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). |
Entekavir | EAA: a†” C: a†” | Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler bulunmamaktadır. |
Hepatit C virüs antiviral ajanlar |
|
|
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Ledipasvir: EAA: a†‘ % 96 C: a†‘ % 68 C: a†‘ % 118
Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 42
Atazanavir: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 63
Ritonavir: EAA: a†” C: a†” C: a†‘% 45
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†” C: a†‘ % 47 C: a†‘ % 47 | Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve atazanavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.
Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). |
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.)1 | Ledipasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Sofosbuvir: EAA: a†“ % 27 C: a†“ % 37
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Darunavir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Ritonavir: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 48
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†‘ % 50 C: a†‘ % 64 C: a†‘ % 59 | Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve darunavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.
Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). |
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) | Ledipasvir: EAA: a†“ % 34 C: a†“% 34 C: a†“ % 34
Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Efavirenz: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†‘ % 98 C: a†‘ % 79 C: a†‘ % 163 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış böbrek yetmezliği dahil tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtirisitabin/Rilpivirin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) | Ledipasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†” Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Rilpivirin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†‘ % 40 C: a†” C: a†‘ % 91 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış böbrek yetmezliği dahil tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072 EAA: a†” C: a†” Cmin: a†”
Ledipasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Dolutegravir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†‘ % 65 C: a†‘% 61 C: a†‘ % 115 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış böbrek yetmezliği dahil tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 42
Velpatasvir: EAA: a†‘ % 142 C: a†‘ % 55 C: a†‘ % 301
Atazanavir: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 39
Ritonavir: EAA: a†” C: a†” C: a†‘ % 29 Emtirisitabin: | Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve atazanavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.
Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). |
| EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†” C: a†‘ % 55 C: a†‘ % 39 |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†“% 28 C: a†“ % 38
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Velpatasvir: EAA: a†” C: a†“ % 24 C: a†” | Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve darunavir/ritonavir ile birlikte uygulanması sonucunda tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. |
| Darunavir: EAA: a†” C: a†” C: a†” | Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). |
| Ritonavir: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
|
| Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
|
| Tenofovir: EAA: a†‘ % 39 C: a†‘% 55 C: a†‘ % 52 |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†“ % 29 C: a†“ % 41
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Velpatasvir: EAA: a†” | Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile |
| C: a†“ % 30 C: a†‘ % 63 | birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. |
Lopinavir: EAA: a†” C: a†” C: a†” | Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4). | |
Ritonavir: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
| |
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
| |
Tenofovir: EAA: a†” C: a†‘ % 42 C: a†” |
| |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtirisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†” | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovire maruziyette artış, böbrek yetmezliği dahil tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonları güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
| Velpatasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
|
| Raltegravir: EAA: a†” C: a†” C: a†“ % 21 |
|
| Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
|
| Tenofovir: EAA: a†‘ % 40 C: a†‘ % 46 C: a†‘ % 70 |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir | Sofosbuvir: | Sofosbuvir/velpatasvir ve |
(400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtirisitabin/ Tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) | EAA: a†” C: a†‘% 38
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Velpatasvir: EAA: a†“ % 53 C: a†“ % 47 C: a†“ % 57
Efavirenz: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†‘ % 81 C: a†‘ % 77 C: a†‘ % 121 | efavirenzin birlikte uygulanmasının velpatasvirin plazma konsantrasyonlarını düşürmesi beklenmektedir.
Sofosbuvir/velpatasvirin efavirenz ile birlikte uygulanacağı tedaviler önerilmemektedir. |
Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtirisitabin/Rilpivirine/ Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” Ca†”
GS-3310072: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Velpatasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Rilpivirine: EAA: a†” C: a†” C: a†” Tenofovir: EAA: a†‘ % 40 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek yetmezliği dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir. Renal fonksiyon yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4). |
| C: a†‘ % 44 C: a†‘ % 84 |
|
Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.) + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir disoproksil fumarat (200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†“ % 30 C: UY
GS-331007: EAA: a†” C:a†” C: UY
Velpatasvir: EAA: a†” C: a†” C: a†” | Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve darunavir/ritonavir ile birlikte uygulanması sonucu tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek yetmezliğini de içeren advers reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratın sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir. |
| Voksilaprevir: EAA: a†‘ % 143 C:a†‘ % 72 C: a†‘ % 300 | Sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). |
| Darunavir: EAA: a†” C: a†” C: a†“ % 34 |
|
| Ritonavir: EAA: a†‘ % 45 C: a†‘ % 60 C: a†” |
|
| Emtrisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†” |
|
| Tenofovir: EAA: a†‘ % 39 C: a†‘ % 48 C: a†‘ % 47 |
|
Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/ Emtirisitabin /Tenofovir disoproksil fumarat (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) | Sofosbuvir: EAA: a†” C: a†“ % 19
GS-3310072: EAA: a†” C: a†“ % 23
Efavirenz: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Emtirisitabin: EAA: a†” C: a†” C: a†”
Tenofovir: EAA: a†” C: a†‘ % 25 C: a†” | Doz ayarlaması gerekmez. |
UY: Uygulaması yoktur.
Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar
Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Yiyecek, tenofovirin biyoyararlanımını arttırdığı için tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).
Gebelik kategorisi: B
Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi yoktur. Gebe kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.
Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. Bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.
Gebe kadınlar üzerindeki çok sayıda (1.000'den fazla gebelik sonucu) veri, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite varlığını göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önünde bulundurulabilir.
Literatürde, gebeliğin üçüncü trimesterinde, hepatit B immün globulin ve hepatit B aşısına ek olarak, annelere tenofovir disoproksil verilmesinin, anneden bebeğe HBV bulaşma riskini azalttığı gösterilmiştir.
Kontrollü üç klinik çalışmada, kronik HBV enfeksiyonu olan toplam 327 gebe kadına gebeliğin 28 ila 32. haftasından doğumdan 1 ila 2 ay sonrasına kadar günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg) uygulanmış; kadınlar ve bebekleri doğumdan sonra 12 aya kadar takip edilmiştir. Bu veriler ile herhangi bir güvenlik sinyali elde edilmemiştir.
Tenofovir insan sütüne çok az miktarda geçer ve bebeklerin anne sütü yoluyla maruziyeti önemsiz kabul edilir. Uzun süreli veriler sınırlı olmakla birlikte, emzirilen bebeklerde advers reaksiyon bildirilmemiştir ve tenofovir disoproksil kullanan HBV ile enfekte anneler emzirebilir.
Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte annelerin bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.
Tenofovir disoproksil fumarat'un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın fertilite üzerinde zararlı etkilerinin olduğunu göstermemiştir.
Güvenlilik profilinin özeti
HIV-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. VIREAD alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).
HIV-1: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar deneyimlemesi beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 1'i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Hepatit B: Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar deneyimlemesi beklenebilir. HBV enfekte hastalarda
yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (% 5,4).
Tedavi edilen hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır.
HIV-1 klinik çalışmaları: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma veriler üzerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo ile (n = 210) tedavi edilen, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin ile (n = 301) tedavi edilen bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.
Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verileri kullanılarak yapılan advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esas olarak kronik hepatit B'li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n
= 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil ile (n = 215) tedavi edildiği çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 ml/dak.'lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veya -3,9 ml/dak./1,73 m'lik (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu [MDRD] denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda - 1,41 ml/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 ml/dak./1,73 m (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).
Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların % 7'si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların % 9'u 48. haftaya kadar serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl'lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 16'sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 4'ü (2/45) ve entekavir grubunun % 14'ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13'ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun % 13'ü (6/45) ve entekavir grubunun % 9'unda (2/22) serum kreatininde a‰¥ 0,5 mg/dl'lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dl'lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.
168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda % 13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda
% 11 (5/45) ve entekavir grubunda % 14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir
disoproksil fumarat grubunda % 18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda
% 7 (3/45) ve entekavir grubunda % 9 (2/22) olmuştur.
Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).
Lamivudine dirençli kronik hepatit B'li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat ile (n = 139) tedavi edildiği randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.
Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (a‰¥ 1/10), yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan(a‰¥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Sıklık | Tenofovir disoproksil fumarat |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları: | |
Çok yaygın: | Hipofosfatemi |
Yaygın olmayan: | Hipokalemi |
Seyrek: | Laktik asidoz |
Sinir sistemi hastalıkları: | |
Çok yaygın: | Baş dönmesi |
Yaygın: | Baş ağrısı |
Gastrointestinal hastalıkları: | |
Çok yaygın: | İshal, kusma, bulantı |
Yaygın: | Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz |
Yaygın olmayan: | Pankreatit |
Hepatobiliyer hastalıklar: | |
Yaygın: | Transaminazlarda artış |
Seyrek: | Hepatik steatoz, hepatit |
Deri ve deri altı doku hastalıkları: | |
Çok yaygın: | Döküntü |
Seyrek: | Anjiyoödem |
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları: | |
Yaygın olmayan: | Rabdomiyoliz, kas güçsüzlüğü |
Seyrek: | Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur) , miyopati |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: | |
Yaygın olmayan: | Yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) |
Seyrek: | Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: | |
Çok yaygın: | Asteni |
Yaygın: | Yorgunluk |
Seçilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B:
Böbrek yetmezliği
VIREAD böbrek hasarına neden olabileceği için böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilik profilinin özeti). Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatinin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).
Laktik asidoz
Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozan faktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidoz görülme riski bulunmaktadır.
HIV-1:
Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).
İmmün reaktivasyon sendromu
Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4).
Osteonekroz
Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).
Hepatit B:
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri
Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların % 2,6'sında tedavi sırasında ULN'nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki a‰¥ 2 logkopya/ml'lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri
HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4).
HIV-1
Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alan HIV-1 ile enfekte (2 ila <18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US- 104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır (bkz. Bölüm 5.1). Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti ve bkz. Bölüm 5.1).
Pediyatrik hastalarda a€“ kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir
disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti 331 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 pediyatrik hastadan 8 hasta (% 9), çalışma ilacının yol açtığı renal advers olaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. 5 gönüllünün (% 5,6) laboratuvar bulguları proksimal renal tübülopati ile tutarlıdır, bunlardan 4'ünün tenofovir disoproksil tedavisi kesilmiştir. 7 hastanın tahmini glomerülar filtrasyon (GFR) hız değerleri 70 ve 90 ml/dak/1,73 m arasındadır. Aralarından 3'ünün tahmini GFR değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş yaşadığı ve GFR'nin tenofovir disoproksil fumaratın kesilmesinden sonra iyileştiği görülmüştür.
Kronik hepatit B
Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatit B'li 106 adolesan hastada (12 ila
<18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) ve 48 hafta süreyle tenofovir disoproksil (n = 60) veya plasebo (n = 29) tedavisi alan kronik hepatit B'li 89 hastada (2 ila <12 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0144) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan adolesan hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).
HBV ile enfekte adolesanlarda (2 ila <18 yaşlarında) KMY'de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).
Yaşlılar: Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
Böbrek yetmezliği olan hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceği için VIREAD ile tedavi edilen ve böbrek yetmezliği bulunan yetişkin hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
Bulgular:
Doz aşımı durumunda, hasta toksisite belirtileri açısından izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Yönetim:
Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak'dır. Tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamayacağı bilinmemektedir.