ROTARIX oral sus.haz.için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler

Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş

[ 30 December  1899 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Viral aşılar

ATC kodu: J07BH01

Etki mekanizması

ROTARIX’in rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu immünolojik mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Rotavirüs aşılamasına karşı antikor cevapları ve rotavirüs gastroenteritine karşı koruma arasındaki ilişki kanıtlanmamıştır

Koruyucu etkililik

Klinik çalışmalarda, rotavirüsün en yaygın genotipleri olan G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] ve G9P[8]’in sebep olduğu gastroenterite karşı etkililik gösterilmiştir. Ayrıca, yaygın olmayan rotavirüs genotipleri G8P[4]’e (şiddetli gastroenterit) ve G12P[6]’e (herhangi bir gastroenterit) karşı etkililik gösterilmiştir. Bu suşlar tüm dünyada yaygın olarak bulunmaktadır.

Avrupa, Latin Amerika ve Afrika’da ROTARIX’in herhangi bir ve şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu etkililiğini değerlendirmek için klinik çalışmalar yapılmıştır.

Gastroenteritin şiddeti, aşağıdaki iki farklı krittere göre tanımlanır:

Veya

Klinik koruma, ilgili etkililik takibi periyoduna giren ATP güvenlilik kohortundaki tüm gönüllüleri içeren ATP etkililik kohortunda değerlendirilmiştir.

Avrupa’da koruyucu etkililik

Avrupa’da yapılan bir klinik çalışmada, 4000 bebekte farklı Avrupa aşı takvimlerine göre (2., 3. aylar; 2.,4. aylar; 3.,4. aylar; 3.,5. aylar) verilen ROTARIX uygulaması değerlendirilmiştir.

İki doz ROTARIX sonrası, yaşamın birinci ve ikinci yılında gözlenen koruyucu aşı etkililiği aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Yaşamın 1. yılında

ROTARIX N=2572;

Plasebo N=1302

Yaşamın 2. yılında

ROTARIX N=2554;

Plasebo N=1294

Herhangi bir şiddette ve şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]

Genotip

Herh angi şiddet te

Şiddetli

Herha ngi şiddett e

Şiddetli

G1P[8]

95.6 [87.9;

98.8]

96.4 [85.7;99.6 ]

82.7

[67.8;9

1.3]

96.5 [86.2;99.6]

G2P[4]

62.0* [<0.0;

94.4]

74.7* [<0.0;99.6 ]

57.1

[<0.0;8

2.6]

89.9 [9.4;99.8]

G3P[8]

89.9 [9.5;9 9.8]

100 [44.8;100]

79.7

[<0.0;9

8.1]

83.1*

[<0.0;99.7]

G4P[8]

88.3 [57.5;

97.9]

100 [64.9;100]

69.6*

[<0.0;9

5.3]

87.3 [<0.0;99.7]

G9P[8]

75.6 [51.1;

88.5]

94.7 [77.9;99.4 ]

70.5

[50.7;8

2.8]

76.8 [50.8;89.7]

P[8] genotipli suşlar

88.2 [80.8; 93.0]

96.5 [90.6;99.1 ]

75.7

[65.0;8

3.4]

87.5 [77.8;93.4]

Sirküle eden rotavirus suşları

87.1 [79.6;

92.1]

95.8 [89.6;98.7 ]

71.9

[61.2;7

9.8]

85.6 [75.8;91.9]

Tıbbi müdahale gerektiren rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]

Sirküle eden rotavirus suşları

91.8 [84;96.3]

76.2 [63.0;85.0]

Hastanede tedavi gerektiren rotavirüs gastroenteritine karşı aşı etkililiği (%) [% 95 GA]

Sirküle eden rotavirus suşları

100 [81.8;100]

92.2 [65.6;99.1]

Şiddetli gastroenterit Vesikari skalasında 11 ve üzeri puanlar olarak tanımlanmaktadır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p≥0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Yaşamın ilk yılındaki aşının etkililiği hastalık şiddeti arttıkça dereceli olarak artmış, 17 Vesikari skoru olanlar için %100 (%95 GA: 84.7;100)’e ulaşmıştır.

Latin Amerika’da koruyucu etkililik

Latin Amerika’da yapılan bir klinik çalışmada ROTARIX 20.000’den fazla bebekte değerlendirilmiştir. Gastroenterit şiddeti DSÖ kriterine göre tanımlanmıştır. Hastanede yatış tedavi ve/veya tıbbi bir merkezde rehidrasyon tedavisi gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu aşı etkililiği ve iki doz ROTARIX sonrası tip spesifik aşı etkililiği aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Genotip

Şiddetli rotavirüs gastroenteriti(yaşamın 1. yılında) ROTARIX N=9009;

Plasebo N=8858

Şiddetli rotavirüs gastroenteriti(yaşamın 2. yılında) ROTARIX N=7175

Plasebo N=7062

Etkililik (%) [%95 GA ]

Etkililik (%) [%95 GA ]

Tüm Rotavirüs

Gastroenteritleri

(RVGE)

84.7 [71.7;92.4]

79.0 [66.4;87.4]

G1P[8]

91.8 [74.1;98.4]

72.4 [34.5;89.9]

G3P[8]

87.7 [8.3;99.7]

71.9*

[<0.0;97.1]

G4P[8]

50.8#* [<0.0;99.2]

63.1

[0.7;88.2]

G9P[8]

90.6 [61.7;98.9]

87.7 [72.9;95.3]

P[8] genotipi suşları

90.9 [79.2;96.8]

79.5 [67.0;87.9]

Şiddetli gastroenterit hastaneye yatış ve /veya tıbbi bir merkezde rehidratasyon tedavisi gerektiren, kusma ile beraber veya kusma olmaksızın görülen bir diyare epizodu olarak tanımlanmaktadır (DSÖ kriteri).

  • * İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p≥0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

  • # G4P[8]’e karşı etkililiğin değerlendirildiği vaka sayısı çok azdır. (ROTARIX grubunda 1 vaka, plasebo grubunda 2 vaka)

Beş etkililik çalışmasının* havuzlanmış analizi, yaşamın ilk yılında G2P[4] tipi rotavirüsün sebep olduğu şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı (Vesikari skoru 11) %71.4 (%95 GA:20.1;91.1) etkililik göstermiştir.

*Bu çalışmalarda, nokta tahminleri ve güven aralıkları sırasıyla: %100 (%95 GA: -1858.0;100), %100 (%95 GA: 21.1;100), %45.4 (%95 GA: -81.5;86.6), 74.7 (%95 GA: -386.2;99.6). Diğer çalışmalar için nokta tahmini yoktur.

Afrika’da koruyucu etkililik

Afrika’da gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (ROTARIX: N = 2,974; plasebo: N = 1,443), yaklaşık 10 ve 14 hafta (2 doz) veya 6, 10 ve 14 haftalık (3 doz) bebeklere verilen ROTARIX değerlendirilmiştir. Yaşamının ilk yılında şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı %61,2 idi (%95 GA: 44.0;73.2). Herhangi bir veya şiddetli rotavirüs gastroenteritinde gözlemlenen koruyucu aşı etkililiği (birleştirilmiş doz) aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Genotip

Herhangi bir rotavirüs gastroenteriti

ROTARIX N=2974 Plasebo N=1443

Şiddetli rotavirüs gastroenteritiROTARIX N=2974

Plasebo N=1443

Etkililik (%) [%95 GA]

Etkililik (%) [%95 GA]

G1P[8]

68.3 [53.6;78.5]

56.6 [11.8;78.8]

G2P[4]

49.3 [4.6;73.0]

83.8 [9.6;98.4]

G3P[8]

43.4*

[<0.0;83.7]

51.5*

[<0.0;96.5]

G8P[4]

38.7* [<0.0;67.8]

63.6 [5.9;86.5]

G9P[8]

41.8*

[<0.0;72.3]

56.9*

[<0.0;85.5]

G12P[6]

48.0 [9.7;70.0]

55.5*

[<0.0; 82.2]

P[4] genotipli suşlar

39.3 [7.7;59.9]

70.9 [37.5;87.0]

P[6] genotipli suşlar

46.6 [9.4;68.4]

55.2*

[<0.0;81.3]

P[8] genotipli suşlar

61.0 [47.3;71.2]

59.1

[32.8;75.3]

Şiddetli gastroenterit Vesikari skalasında 11 ve üzeri puanlar olarak tanımlanmaktadır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p ≥ 0,05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Asya çalışmasında 3 yaşına kadar sürekli etkililik

Asya’da (Hong Kong, Singapur ve Tayvan) 10000’den fazla bebek ile yapılan bir klinik çalışmada (Toplam aşılanan kohort: Rotarix: N = 5,359; plasebo: N = 5,349), farklı programlara (2, 4 aylık; 3, 4 aylık) göre uygulanan ROTARIX değerlendirilmiştir.

İlk yıl sırasında 2. dozdan 2 hafta sonra başlayıp 1 yaşına kadar olan sürede, plasebo grubuna kıyasla ROTARIX grubunda anlamlı olarak daha az gönüllü dolaşımdaki yabani tip rotavirüse bağlı şiddetli rotavirüs gastroenteriti bildirmiş olup (%0.3’e karşı %0.0), aşı etkililiği %100’dür (%95 GA: 72.2; 100).

İki doz ROTARIX verildikten sonra, 2 yaşına kadar gözlemlenen koruyucu aşı etkililiği aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

2 yaşına kadar etkililik ROTARIX N= 5263 Plasebo N= 5256

Şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı (%95 GA)

Suş

Şiddeti

G1P[8]

100 (80.8;100.)

G2P[4]

100* (<0.0;100.0)

G3P[8]

94.5 (64.9;99.9)

G9P[8]

91.7 (43.8;99.8)

P[8] genotipli suşlar

95.8 (83.8;99.5)

Sirküle rotavirüs suşları

96.1 (85.1;99.5)

Hastaneye yatışı gerektiren veya bir tıbbi merkezde rehidratasyon tedavisi gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenteritinde aşı etkililik oranı [%95 GA]

Sirküle rotavirüs suşları

94.2 (82.2;98.8)

† Şiddetli gastroenterit, Vesikari ölçeğinde >11 skoru ile tanımlanmıştır.

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (p 0,05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

Yaşamın üçüncü yılı sırasında plasebo grubunda (N=4,185) 13 (%0.3) şiddetli rotavirüs gastroenterit vakası gözlenirken, buna karşılık ROTARIX grubunda hiçbir vaka gözlenmemiştir (N=4,222). Aşı etkililiği %100.0’dır (%95 GA: 67.5; 100.0). Şiddetli rotavirüs gastroenterit vakaları rotavirüs suşları G1P[8], G2P[4], G3P[8] ve G9P[8]’den kaynaklanmıştır. Tek tek genotiplerle ilişkili şiddetli rotavirüs gastroenterit insidansı etkililik hesabına izin vermeyecek kadar küçüktür. Hastaneye yatış gerektiren şiddetli rotavirüs gastroenterite karşı etkililik %100’dür (%95: 72.4; 100.0).

İmmün yanıt

ROTARIX’in rotavirüs gastroenteritine karşı koruyucu immünolojik mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Rotavirüs aşılamasına karşı antikor cevapları ve rotavirüs gastroenteritine karşı koruma arasındaki ilişki kanıtlanmamıştır.

Aşağıdaki tabloda, ROTARIX liyofilize formülasyonu ile yürütülen farklı çalışmalarda, ikinci doz aşı veya plasebodan 1 ila 2 ay sonrası gözlenen serum anti-rotavirüs IgA antikor titreleri 20U/ml olan gönüllü yüzdesi (ELISA ile) gösterilmiştir.

Program

Çalışma merkezleri

Aşı

Plasebo

% 20U/ml [%95 GA]

% 20U/ml [%95 GA]

2. , 3. Ay

Fransa, Almanya

23

82.8 [77.5;8

7.4]

12 7

8.7 [4.4;15.

0]

2. , 4. Ay

İspanya

18 6

85.5

[79.6;9

0.2]

89

12.4 [6.3;21.

0]

3. , 5. Ay

Finlandiya, İtalya

18 0

94.4

[90.0;9

7.3]

11

3.5 [1.0;8.7 ]

3. , 4. Ay

Çek

Cumhuriyet

18

84.6 [78.5;8

9.5]

90

2.2 [0.3;7.8 ]

2. , 3. ay ila 4. Ay

Latin

Amerika;

11 ülke

39 3

77.9%

[73.8;8

1.6]

34

15.1%

[11.7;1 9.0]

10., 14. haftalar ve 6., 10., 14. haftalar (havuzlan mış)

Güney

Afrika,

Malavi

22

58.4

[51.6;6

4.9]

11

22.5 [15.1;3

1.4]

Preterm bebeklerde immün cevap

Hamileliğin en az 27. gebelik haftasından sonra doğmuş olan preterm bebeklerde gerçekleştirilen bir klinik çalışmada, Rotarix’in immünojenitesi 147 gönüllüden oluşan bir altkümede değerlendirilmiş ve ROTARIX’in bu popülasyonda immünojenik olduğu gösterilmiştir; ikinci doz aşılamanın bir ay sonrasında serum anti-rotavirüs IgA antikor titreleri 20U/ml (ELISA ile) olan gönüllü yüzdesi %85.7’dir (%95 GA: 79.0;90.9).

Etkililik

Gözlemsel çalışmalarda, hastaneye yatışa yol açan şiddetli gastroenterite neden olan rotavirüsün en yaygın genotipleri G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] ve G9P[8] ve yaygın olmayan rotavirüs genotipleri G9P[4] ve G9P[6]’e karşı aşı etkinliği gösterilmiştir. Bu suşlar tüm dünyada yaygın olarak bulunmaktadır.

Hastaneye yatışa yol açan şiddetli rotavirüs gastroenteritine karşı 2 doz sonrası ROTARIX’in etkililiği

Ülkeler

Periyod

Yaş aralığı

N (1)

(vaka/kontrol)

Suşlar

Etkililik % [95% GA]

Yüksek gelirli ülkeler

Belçika 2008-2010(2)

< 4 yaş 3-11

ay

160/198

Hepsi

  • 90 [81; 95]

  • 91 [75; 97]

< 4 yaş

41/53

G1P[8]

95 [78; 99]

< 4 yaş 3-11

ay

80/103

G2P[4]

85 [64; 94]

83 [11; 96]

(3)

< 4 yaş

G3P[8]

87* [<0;98](3)

< 4 yaş

G4P[8]

90 [19;99] (3)

Singapur 2008-2010(2)

< 5 yaş

136/272

Hepsi

84 [32;96]

89/89

G1P[8]

91[30;99]

Tayvan 2009-2011

< 3 yaş

275/1,623(4)

Hepsi G1P[8]

92 [75;98]

95 [69;100]

ABD

2010-2011

< 2 yaş

85/1,062(5)

Hepsi

G1P[8]

G2P[4]

85 [73;92]

88 [68;95]

88 [68;95]

8-11 ay

Hepsi

89 [48;98]

ABD

2009-2011

< 5 yaş

74/255(4)

G3P[8]

68 [34;85]

Orta gelirli ülkeler

Bolivya

< 3 yaş 6-11 ay

300/974

Hepsi

77 [65;84](6)

2010-2011

77 [51;89]

< 3 yaş 6-11 ay

G9P[8]

85 [69;93]

90 [65;97]

< 3 yaş

G3P[8]

93 [70;98]

G2P[4]

69 [14;89]

G9P[6]

87 [19;98]

Brezilya 2008-2011

< 2 yaş

115/1,481

Hepsi

72 [44;85](6)

G1P[8]

89 [78;95]

G2P[4]

76 [64;84]

Brezilya 2008-2009 ( 2)

< 3 yaş

3-11

ay

249/249 (5)

Hepsi

76 [58; 86]

96 [68; 99]

< 3 yaş 3-11

ay

222/222 (5)

G2P[4]

75 [57; 86]

95 [66; 99]

(3)

El

Salvador 2007-2009

< 2 yaş 6-11

ay

251/770 (5)

Hepsi

76 [64; 84]

(6)

83 [68; 91]

Guatemala

2012-2013

< 4 yaş

NA(7)

Hepsi

63 [23;82]

Meksika

2010

< 2 yaş

9/17(5)

G9P[4]

94 [16;100]

Düşük Gelirli Ülkeler

Malavi

2012-2014

< 2 yaş

81/234(5)

Hepsi

63 [23;83]

* İstatistiksel olarak anlamlı değildir (P ≥ 0.05). Bu veriler dikkatle yorumlanmalıdır.

  • (1) Tam olarak (2 doz) aşılanan ve aşılanmayan vakalar ve kontrollerin sayıları verilmektedir.

  • (2) GSK sponsorluğunda yürütülen çalışmalar

  • (3) Post-hoc analiz verileri

  • (4) Aşı etkililiği rotavirüs-negatif hastane kontrol katılımcıları kullanılarak hesaplanmıştır.

Tayvan verileri rotavirüs-negatif hastane kontrol ve ishal olmayan hastane kontrol katılımcılarının kombinasyonu kullanılarak hesaplanmıştır.

  • (5) Aşı etkililiği yakın kontrollerin kullanımı ile hesaplanmıştır.

  • (6) Tam doz aşılanmayan kişilerde tek doz aşıdan sonraki etkililik %51 (95% GA: 26;67, El Salvador) ila %60 (95% GA: 37;75, Brezilya)’dir.

  • (7) NA: mevcut değil Aşı etkililik tahminleri tamamiyle 41 aşı vakası ve 171 aşı kontrollerine dayanmaktadır.

Mortalite üzerindeki etki§

Panama, Brezilya ve Meksika’da ROTARIX ile yürütülen etki çalışmaları aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 4 yıl içinde 5 yaşından küçük çocuklarda ishale bağlı tüm ölümlerde %17 ila %73 arasında değişen bir azalmayı göstermiştir.

Hastaneye yatış üzerindeki etki§

Belçika’da 5 yaşındaki ve daha küçük çocuklarda yürütülen retrospektif veritabanı çalışmasında, ROTARIX aşısının rotavirüs ile ilişkili hastaneye yatış üzerindeki doğrudan ve dolaylı etkisi aşının uygulanmasından iki yıl sonra %64 (%95 GA: 49;76) ila %80 (%95 GA: 77;83) arasında değişmiştir. Ermenistan, Avustralya, Brezilya, Kanada, El Salvador ve Zambiya’da yürütülen benzer çalışmalar aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 4 yılda %45 ila %93 azalma göstermiştir.

Ayrıca, Afrika ve Latin Amerika’da yürütülen tüm nedenlerden diyare ile hastaneye yatırılmaya ilişkin 9 etki çalışması aşının uygulanmasından sonraki 2 ila 5 yılda %14 ila %57’lik bir azalmayı göstermiştir.

§NOT: Etki çalışmaları, hastalık ve aşılama arasında nedensel değil zamansal bir ilişki belirlemeyi amaçlamaktadır. Gözlenen zamansal etkiye hastalığın insidansındaki doğal dalgalanmalar da etki edebilir.