PLOXAL-S 150 mg/30 ml IV inf. için konsantre çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

[ 23 August  2016 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri

ATC kodu : L01XA03

Etki mekanizması

Okzaliplatin etkin maddesi, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir okzalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır. Okzaliplatin tek bir enantiomerdir: (SP-4-2)  -[(1A,2A)  -

Siklohekzan -1,2-diamin-kA, kA’] [etanedioato (2-) -kO1 , kO2] platinyum.

Okzaliplatinin etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, Okzaliplatinin biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin hem inter hem de intra çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatinin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş bir spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir. Okzaliplatinin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vitro ve in vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in vitro hem de in vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatin’in (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

ya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatin’e (N=275) ya da PLOXAL-S ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

Yanıt oranı, % (%95 Güven Aralığı ) bağımsız radyolojik değerlendirme ITT analizi

LV5FU2

FOLFOX4

Tek ilaç olarak Okzaliplatin

Birinci basamak tedavi

EFC2962

8 haftada bir yanıt değerlendirmesi

22 (16-27)

49 (42-46)

UD*

P değeri = 0,0001

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC4584   (CPT-11+5-FU/FA’ya  yanıt

vermeyen)

6 haftada bir yanıt değerlendirmesi

0,7 (0,0-2,7)

11,1 (7,6-15,5)

1,1 (0,2-3,2)

P değeri < 0,0001

Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/ FA’ya yanıt vermeyen) 12 haftada bir yanıt değerlendirmesi

UD*

23 (13-36)

UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le

Medyan İlerlemesiz Sağ Kalım (İSK)/İlerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (İKS)

Medyan İSK/İKS, ay (%95 Güven

Aralığı)      bağımsız       radyolojik

değerlendirme ITT analizi

LV5FU2

FOLFOX4

Tek ilaç olarak Okzaliplatin

Birinci basamak tedavi

EFC2962 (İSK)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

UD*

Log-rank 0,0003

’   değeri   =

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC4584 (İKS) (CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

2,6 (1,8-2,9)

5,3 (4,7-6,1)

2,1 (1,6-2,7)

Log-rank 0,0001

değeri  <

Daha önceden tedavi görmüş hastalar EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

UD*

5,1 (3,1-5,7)

UD*

* UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le

Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

Medyan GS, ay (%95 Güven Aralığı) ITT analizi

LV5FU2

FOLFOX4

Tek ilaç olarak Okzaliplatin

Birinci basamak tedavi

EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

UD*

Log-rank P değeri = 0,12

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC4584 (CPT-11+5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

8,8 (7,3-9,3)

9,9 (9,1-10,5)

8,1 (7,2-8,7)

Log-rank P değeri = 0,09

Daha önceden tedavi görmüş hastalar

EFC2964 (5-FU/FA’ya yanıt vermeyen)

UD*

10,8 (9,3-12,8)

UD*

UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14,6’ya karşılık %27,7, p=0,0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, Okzaliplatin grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/Duke’s B2 ve 1347 evre III/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörünün total rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Tedavi kolu

LV5FU2

FOLFOX4

3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (%95 CI)

73,3 (70,6-75,9)

78,7 (76,2-81,1)

Zarar oranı (%95 CI)

0,76 (0,64-0,89)

Katmanlı log rank testi

P = 0,0008

* medyan izlem: 44,2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

Hastanın evresi

Evre II (Duke’s B2)

Evre III (Duke’s C)

Tedavi kolu

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

3 yıllık hastalıksız sağ kalım yüzdesi (% 95 Güven Aralığı )

84,3 (80,9-87,7)

87,4 (84,3-90,5)

65,8 (62,2-69,5)

72,8 (69,4-76,2)

Zarar oranı (% 95 Güven Aralığı )

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Log rank testi

P=0,151

P=0,002

* medyan izlem: 44,2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel sağ kalım (ITT analizi):

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83,8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85,1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (zarar oranı= 0,90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla, % 92,2’ye karşılık % 92,4 iken (zarar oranı=1,01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonunda sırasıyla, % 80,4’e karşılık % 78,1’dir (zarar oranı=0,87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

Okzaliplatin’in 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevacizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikinci basamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında değişen toplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinin tanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmada artış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.