PEGASYS 135 mcg 1 hazýr þýrýnga Farmakolojik Özellikler

Abdi İbrahim İlaç Sanayi ve Ticaret A.Ş.

[ 17 May  2013 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu: İmmunostimulantlar/İnterferonlar

    ATC kodu: L03A B11

    Etki mekanizması

    PEG (bis-monometoksipolietilen glikol) reaktifinin interferon alfa-2a'ya konjügasyonu, pegilebir interferon alfa-2a oluşturur. PEGASYS interferon alfa-2a'ya özgü in vitro antiviral ve antiproliferatif aktivitelere sahiptir.

    İnterferon alfa-2a bis-[monometoksipolietilen glikol] ile bir mol polimer/bir mol protein ikame derecesinde konjuge olur. Ortalama molekül kütlesi yaklaşık 60.000'dir, protein kısmı bu kütlenin yaklaşık 20.000'ini oluşturur.

    Farmakodinamik etkiler

    HCV RNA seviyeleri, PEGASYS 180 mcg ile tedavi edilen hepatit C'li hastalarda iki aşamalı olarak azalır. İlk azalma aşaması ilk PEGASYS dozunu izleyen 24 ila 36 saat içinde gerçekleşir ve bunu takiben ikinci azalma aşaması da uzun süreli yanıt veren hastalarda sonraki 4 ila 16 hafta boyunca devam eder. Ribavirin ve pegile interferon alfa-2a veya interferon alfa kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda ilk 4 ila 6 hafta içinde ilk viral kinetik üzerine ribavirinin anlamlı etkisi olmamıştır.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Kronik Hepatit B:

    Yanıtın öngörülebilirliği

    Kronik Hepatit B HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalardaki 9 PEGASYS klinik çalışmasının (n=1423) hasta düzeyinde bir meta analizi, tedavinin 12. haftasındaki HBsAg ve HBV DNA seviyelerinin, belirli genotiplerde tedaviden sonraki 24. haftada final tedavi sonucunu öngördüğünü göstermiştir. Bu biyobelirteçlerin özellikleri Tablo 11'de gösterilmektedir.

    Tüm çalışma özelliklerini (negatif prediktif değer (NPD), duyarlılık, özgüllük) ve pratik özellikleri (basitlik, kolaylık) optimize edecek bir biyobelirteç bulunmamaktadır. Tedavinin erkenden sonlandırılması ile ilgili karar özel klinik duruma göre değerlendirilmelidir.

    HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg pozitif hastalar için tedavinin başlatılmasını ardından 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 8logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBeAg serokonversiyonuna ve HBV DNA < 2.000 IU/mL değerine ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilidir (NPD > %90). HBV genotip A ve D için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır.

    HBV genotip D enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için tedavinin başlatılmasının ardında 12. haftada HBsAg > 20.000 IU/mL veya HBV DNA > 6,5logIU/mL, tedavi sonrası 24. haftada HBV DNA < 2.000 IU/ml değerine ve ALT normalizasyonuna ulaşmadaki başarısızlık olasılığının yüksek olması ile ilişkilendirilir. HBV genotip A için alt grup boyutu analiz için yeterli olmamıştır. HBV genotip B ve C enfeksiyonlu HBeAg negatif hastalar için kabul edilebilir performans gösteren bir biyobelirteç tespit edilememiştir.

    PEGASYS tedavisinin final sonucunun öngören yayımlanmış diğer idame biyobelirteçleri de dikkate alınabilir.

    Tablo 11: Genotipe göre KHB HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda tedavinin

    12. haftasında biyobelirteçlerin performansı

    Genotip

    Kesim (IU/mL)

    NPD

    Duyarlılık

    Özgüllük

    HBeAg pozitif

    B

    HBsAg >

    20.000

    0,93

    0,96

    0,23

    HBV DNA >

    8log

    0,9

    0,94

    0,26

    C

    HBsAg >

    20.000

    0,96

    0,97

    0,22

    HBV DNA >

    8log

    0,98

    0,98

    0,19

    HBeAg negatif

    D

    HBsAg >

    20.000

    0,91

    0,94

    0,16

    HBV DNA >

    6,5log

    1

    1

    0,11

    NPD: Negatif prediktif değer; Duyarlılık: Durdurma kuralına uymayan tüm yanıt verenlerin yüzdesi;

    özgüllük: Durdurma kuralına uyan tüm yanıt vermeyenlerin yüzdesi

    a) HBeAg pozitif hastalar için tedavi yanıtı HBeAg serokonversiyonu (HBeAg kaybı ve anti Hbe varlığı) + tedavi sonrası 6. ayda HBV DNA < 2,000 IU/mL ve HBeAg negatif hastalar için tedavi yanıtı HBV DNA < 2,000 IU/mL + tedavi sonrası 6. ayda ALT normalizasyonu olarak tanımlanır.

    Tüm klinik çalışmalara, HBV DNA ile ölçülen aktif viral çoğalması, yüksek ALT düzeyleri ve kronik hepatit ile uyumlu karaciğer biyopsisi bulunan kronik hepatit B'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma WV16241'e HBeAg negatif ve anti-HBe pozitif hastalar dahil edilirken, çalışma WV16240'a HBeAg pozitif hastalar dahil edilmiştir. Her iki çalışmada da, tedavi süresi 48 hafta olmuştur ve bunu tedavisiz 24 haftalık izleme süresi takip etmiştir. İki çalışma da PEGASYS ve plasebo, PEGASYS ve lamivudin ve tek başına lamivudini karşılaştırmıştır. Bu klinik çalışmalara beraberinde HBV-HIV enfeksiyonu bulaşan hastalar katılmamıştır.

    Her iki çalışma için izleme süresi sonundaki yanıt oranları Tablo 12'de sunulmuştur.Çalışma WV16240'de birincil etkililik sonlanım noktaları HBeAg serokonversiyonları ve 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. Çalışma WV16241'nin birincil etkililik sonlanım noktaları ALT normalizasyonu ve 2 x 10 kopya/mL'nin altında HBV-DNA'dır. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/ml) ölçülmüştür. HBV DNA, COBAS AMPLICOR HBV MONITOR tetkiki ile (saptama sınırı 200 kopya/mL) ölçülmüştür.

    Toplam 283/1.351 (%21) hastada ileri fibroz veya siroz, 85/1.351 (%6) hastada siroz mevcuttur. Bu hastalar ile ileri fibroz veya siroz olmayan hastalar arasında yanıt oranı açısından fark yoktur.

    Tablo 12: Kronik Hepatit B'de Serolojik, Viral ve Biyokimyasal Yanıtlar

    HBeAg pozitif

    Çalışma WV 16240

    HBeAg negatif/anti-HBe pozitif

    Çalışma WV16241

    PEGASYS 180

    mikrogram &

    Plasebo

    (N =271)

    PEGASYS 180

    mikrogram & Lamivudin 100 mg

    (N = 271)

    Lamivudin 100 mg

    (N = 272)

    PEGASYS 180

    mikrogram &

    Plasebo

    (N = 177)

    PEGASYS 180

    mikrogram & Lamivudin 100 mg

    (N = 179)

    Lamivudi

    n 100 mg

    (N = 181)

    HBeAg Sero-

    konversiyonu

    % 32

    % 27

    % 19

    N/A

    N/A

    N/A

    HBV DNA*

    % 32

    % 34

    % 22

    % 43

    % 44

    % 29

    ALT

    Normalleşmesi

    % 41

    % 39

    % 28

    % 59

    % 60

    % 44

    HBsAg Sero-

    konversiyonu

    %3

    % 3

    % 0

    % 3

    % 2

    % 0

    * HBeAg-pozitif hastalar için: HBV DNA < 10 kopya/mL

    HBeAg-negatif / anti-HBe-pozitif hastalar için: HBV DNA <2 x 10 kopya/mL

    Her bir çalışmadaki üç tedavi grubundaki histolojik yanıt benzerdir; ancak, tedavi sonlandıktan sonraki 24 haftada kalıcı yanıt gösteren hastaların aynı zamanda histolojik iyileşme gösterme olasılığı daha fazladır.

    Faz III çalışmalarını tamamlayan tüm hastalar uzun süreli takip çalışmasına (WV16866) dahil edilmeye de uygun bulunmuştur. Araştırma WV16240'daki hastalardan PEGASYS monoterapisi alıp uzun süreli izlem çalışmasına katılanlarda, tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra kalıcı HBeAg serokonversiyon oranı %48'dir (73/153). Araştırma WV16241'de PEGASYS monoterapi alan hastalarda tedavi sonlandıktan 12 hafta sonra HBV DNA yanıtı ve ALT normalleşmesi oranları sırasıyla %42 (41/97) ve

    %59'dur (58/99).

    Kronik Hepatit C:

    Yanıtın öngörülebilirliği

    Bölüm 4.4 de sunulan Tablo 2'ye bakınız. Monoterapide doz yanıtı

    Doğrudan 90 mikrogram ile karşılaştırıldığında, 180 mikrogram doz siroz hastalarında daha üstün kalıcı virolojik yanıtla ilişkili bulunmuştur fakat siroz olmayan hastalarda 135 mikrogram ve 180 mikrogram dozlarla benzer sonuçlar elde edilmiştir.

    Naif hastalarda doğrulayıcı amaçlı klinik çalışmalar

    Tüm klinik çalışmalarda, saptanabilir HCV RNA serum seviyeleri, yüksek ALT seviyeleri (NR16071 çalışması hariç) ve kronik hepatitle tutarlı bir karaciğer biyopsisiyle doğrulanmış, daha önce interferon almamış, kronik hepatit C'li hastalar dahil edilmiştir. Çalışma NV15495'te özellikle histolojik olarak siroz teşhisi koyulmuş (yaklaşık %80) veya siroza ilerleyen hastalar (yaklaşık %20) dahil edilmiştir. NR15961 çalışmasına sadece beraberinde HIV-HCV enfeksiyonu olan hastalar katılmıştır (bkz. Tablo 21). Bu hastalarda stabil HIV hastalığı vardır ve ortalama CD4 T-hücre sayısı 500 hücre/mikrolitredir.

    Tablo 13: Kronik Hepatit C Hastalarında Viral Yanıt

    PEGASYS Monoterapisi

    PEGASYS Kombine Tedavisi

    Sirozu olan ve olmayan

    Sirozu olan

    Sirozu olan ve olmayan

    Çalışma NV15496 + NV15497 + NV15801

    Çalışma NV15495

    Çalışma NV15942

    Çalışma NV15801

    PEGASYS

    180 mikrogr am

    (N=701)

    48 hafta

    İnterferon alfa-2a 6 MIU/

    3 MIU

    &

    3 MIU (N=478)

    48 hafta

    PEGASYS

    180 mikrogr am

    (N=87)

    48 hafta

    İnterferon alfa-2a 3 MIU

    (N=88)

    48 hafta

    PEGASYS

    180 mikrogr am

    & Ribavirin 1.000/1.200

    mg

    (N=436)

    48 hafta

    PEGASYS

    180 mikrogr am

    & Ribavirin 1.000/1.200

    mg

    (N=453)

    48 hafta

    İnterferon alfa-2b 3 MIU

    & Ribavirin 1.000/1.20

    0mg

    (N=444)

    48 hafta

    Tedavi sonunda yanıt

    %55 - 69

    %22 - 28

    %44

    %14

    %68

    %69

    %52

    Kalıcı Viral yanıt

    %28 - 39

    %11 - 19

    %30*

    %8*

    %63

    %54**

    %45**

    * Fark için %95 Güven Aralığı (GA): %11 - %33 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.001

    ** Fark için %95 GA: %3 - %16 arası p-değeri (sınıflandırılmış Cochran-Mantel - Haenszel testi) = 0.003

    Sadece HCV enfeksiyonu olan ve PEGASYS ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların genotip ve tedavi öncesi viral yükle ilgili olarak ve 4. haftadaki genotip, tedavi öncesi viral yük ve hızlı virolojik yanıtla ilgili olarak virolojik yanıtları sırasıyla Tablo 14 ve Tablo 15'de özetlenmiştir. NV15942 çalışmasının sonuçları 4. haftadaki virolojik yanıta, başlangıç viral yükü ve genotipe dayanarak tedavi rejimlerini önermek için gerekçe sağlamıştır (bkz. Tablo 1, 14 ve 15).

    Tedavi rejimleri arasındaki fark genel olarak sirozun varlığından/yokluğundan etkilenmemiştir. Bu nedenle genotip 1, 2 veya 3 için tedavi önerileri bu başlangıç özelliğinden bağımsızdır.

    Tablo 14: HCV hastalarında ribavirin ile kombine PEGASYS tedavisi sonrasında genotipe ve tedavi öncesi viral yüke göre kalıcı virolojik yanıt

    Araştırma NV15942

    Araştırma NV15801

    PEGASYS

    180 mcg

    ve Ribavirin 800 mg

    PEGASYS

    180 mcg

    ve

    Ribavirin

    1.000/1.200 mg

    PEGASYS

    180 mcg

    ve Ribavirin 800 mg

    PEGASYS

    180 mcg

    ve

    Ribavirin

    1.000/1.200 mg

    PEGASYS

    180 mcg

    ve

    Ribavirin

    1.000/1.200 mg

    İnterferon alfa-2b 3 MIU

    ve

    Ribavirin

    1.000/1.200 mg

    24 hafta

    24 hafta

    48 hafta

    48 hafta

    48 hafta

    48 hafta

    Genotip 1

    %29

    %42 (49/118)*

    %41

    %52

    %45 (134/298)

    %36 (103/285)

    (29/101)

    (102/250)*

    (142/271)*

    Düşük viral

    %41

    %52 (37/71)

    %55

    %65 (55/85)

    %53 (61/115)

    %44 (41/94)

    yük

    (21/51)

    (33/60)

    Yüksek

    %16

    %26 (12/47)

    %36

    %47 (87/186)

    %40 (73/182)

    %33 (62/189)

    viral yük

    (8/50)

    (69/190)

    Genotip 2/3

    %84

    %81 (117/144)

    %79

    %80 (123/153)

    %71 (100/140)

    %61 (88/145)

    (81/96)

    (78/99)

    Düşük viral

    %85

    %83 (39/47)

    %88

    %77 (37/48)

    %76 (28/37)

    %65 (34/52)

    yük

    (29/34)

    (29/33)

    Yüksek

    %84

    %80 (78/97)

    %74

    %82 (86/105)

    % 70 (72/103)

    %58 (54/93)

    viral yük

    (52/62)

    (49/66)

    Genotip 4

    (0/5)

    (8/12)

    (5/8)

    (9/11)

    (10/13)

    (5/11)

    Düşük viral yük = ≤ 800,000 IU/ml; Yüksek viral yük= > 800,000 IU/ml

PEGASYS ile yapılan preklinik toksisite çalışmaları, interferon türlerinin özelliklerinden dolayı sınırlıdır. Akut ve kronik toksisite çalışmaları sinomolgus maymunlarda yapılmıştır ve peginterferon alfa-2a verilen maymunlarda gözlenen bulgular interferon alfa-2a ile meydana gelen bulgulara benzer olmuştur.

PEGASYS ile üreme toksisitesi çalışmaları yapılmamıştır. Diğer alfa interferonlarda olduğu gibi dişi maymunlara peginterferon alfa-2a uygulamasının ardından adet döneminin uzadığı gözlenmiştir. İnterferon alfa-2a ile tedavi Hint maymunlarındaki düşük aktivitesinde anlamlı artışla sonuçlanmıştır. Zamanında doğan yavrularda teratojenik etki gözlenmemiş olmasına karşın insanlardaki advers etkiler göz ardı edilemez.

PEGASYS ve ribavirin

PEGASYS ribavirin ile kombine halde kullanıldığında, önceden iki etken madde ile de ayrı ayrı görülmeyen etkilerin herhangi biri görülmemiştir. En büyük tedavi kaynaklı değişiklik hafif a€“ orta düzeyde geri dönüşlü anemidir ve şiddeti her iki aktif maddenin de ayrı ayrı uygulanması ile görülenden fazladır.