5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antihistaminikler, piperazin türevleri ATC kodu: R06AE07

Etki Mekanizması:

Hidroksizinin insandaki metaboliti olan setirizin güçlü ve selektif bir periferik H-reseptör antagonistidir.

İn vitro reseptör bağlama çalışmalarında, setirizinin H reseptörlerinin dışındaki reseptörler için ölçülebilir bir afinitesi olmadığı gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler:

Setirizin, günde bir veya iki kez 10 mg dozunda uygulandığında, anti-H etkisinin yanında, antialerjik etkinlik de göstererek, alerjen maruziyetindeki atopik hastaların cilt ve konjuktivasında, eozinofillerin geç faz toplanmasını inhibe eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda, setirizinin, ve 10 mg dozlarda, deri içine çok yüksek konsantrasyonlarda uygulanan histamin ile indüklenen kızarıklık ve kabarıklık

reaksiyonlarını güçlü bir şekilde inhibe ettiği saptanmıştır ancak etkililik ile korelasyonu gösterilmemiştir.

Hafif-orta şiddetli astımın eşlik ettiği alerjik rinitli 1 6 hastanın katıldığı plasebo-kontrollü, 6 haftalık bir çalışmada, günde bir kez uygulanan 10 mg setirizin, rinit belirtilerini iyileştirmiş ve pulmoner fonksiyonu değiştirmemiştir. Bu çalışma, hafif-orta şiddetli astımlı alerjik hastalarda setirizin uygulanmasının güvenliliğini desteklemektedir.

Plasebo-kontrollü bir çalışmada, gün boyunca günde 60 mg'lık yüksek dozda verilen setirizin, QT aralığında istatiksel olarak anlamlı bir uzamaya neden olmamıştır.

Setirizinin önerilen dozda, mevsimsel ve pereniyal alerjik rinitli hastalarda yaşam kalitesini arttırdığı gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ( ila 1 yaş) yapılan 3 günlük bir çalışmada, setirizinin antihistaminik etkisine karşı (kızarıklığın ve kabarıklığın baskılanması) tolerans gelişmediği gözlenmiştir. Yinelenen uygulamalardan sonra setirizin ile tedavi kesildiğinde, cildin histamine karşı normal reaktivitesi 3 gün içinde yeniden başlamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Doruk konsantrasyon ve EAA gibi farmakokinetik parametrelerin dağılımı benzerdir.

Emilim:

Kararlı-durum maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 300 ng/ml'dir ve bu konsantrasyona 1 ± 0, saat içinde ulaşılır.

Setirizin, gıdalar ile birlikte alındığında, emilim hızında azalma olmasına karşın, emilim miktarı değişmez. Setirizin, solüsyon, kapsül veya tablet formunda verildiğinde, biyoyararlanımı benzerdir.

Dağılım:

Setirizinin görünür dağılım hacmi 0, l/kg'dır. Setirizin plazma proteinlerine %93 ± %0.3 oranında bağlanır. Setirizin, varfarinin proteine bağlanmasını değiştirmez.

Biyotransformasyon:

Setirizin yoğun ilk geçiş metabolizmasına uğramaz.

Eliminasyon:

Setirizinin plazma yarılanma ömrü yaklaşık 10 saattir. 10 gün, günde 10 mg dozda setirizin ile birikim gözlenmemiştir. Dozun /3'ü değişmeden idrarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klirensi 40 ml/dk'dan yüksek olanlar) ile sağlıklı gönüllülerde, ilacın farmakokinetiği benzerdir. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla, 3 kat artmış, klirens % 0 azalmıştır.

Tek, oral, 10 mg setirizin dozu verilen hemodiyaliz hastalarında (kreatinin klirensi 7 ml/dk'nın altında olanlar), yarılanma ömrü, normal gönüllülere kıyasla, 3 kat artmış, klirens

% 0 azalmıştır. Setirizin hemodiyalizle çok az uzaklaştırılır. Orta şiddette - ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekir (bkz. Bölüm 4. ).

Karaciğer yetmezliği:

10 veya 0 mg tek doz setirizin verilen kronik karaciğer hastalarında (hepatoselüler, kolestatik ve biliyer siroz), yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla, % 0 artmış ve klirens %40 azalmıştır. Doz ayarlaması, sadece, karaciğer yetmezliğine böbrek yetmezliği de eşlik ediyorsa gereklidir.

Geriyatrik popülasyon:

On altı yaşlı gönüllüde, tek doz 10 mg oral setirizin uygulanmasını takiben, daha genç gönüllülere kıyasla, yarılanma ömrü % 0 artmış, klirens %40 azalmıştır. Yaşlı gönüllülerde, setirizin klirensindeki bu azalma, böbrek fonksiyonlarının azalması ile ilişkili görünmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Setirizinin yarılanma ömrü 6-1 yaş arasındaki çocuklarda yaklaşık 6 saat ve -6 yaş arasındaki çocuklarda ise saattir. 6 - 4 aylık bebeklerde bu süre 3,1 saate inmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik-dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için herhangi bir özel tehlike göstermemektedir.