ENOX 6000 ANTI-XA IU/0.6 ml 20 kullanýma hazýr enjektör Farmakolojik Özellikler

Atabay İlaç Fabrikası A.Ş.

[ 21 February  2014 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Bu ürün bir biyobenzerdir.

    Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajanlar, Heparinler - Düşük molekül ağırlıklı heparinler ATC kodu: B01AB05

    Farmakodinamik etkiler

    Enoksaparin ortalama moleküler ağırlığı yaklaşık 4.500 dalton olan ve standart heparinin antitrombotik ve antikoagülan aktivitelerini ayrıştıran bir DMAH'dir. Etkin madde sodyum tuzudur.

    In vitro saflaştırılmış sistemde enoksaparin sodyum yüksek anti-Xa aktivite (yaklaşık 100 IU/mg) ve düşük anti-IIa ya da anti-trombin aktivitesi gösterir (yaklaşık 28 IU/mg); bunlar arasındaki oran 3,6'dır. Antikoagülan aktiviteye anti-trombin III (ATIII) etkisi aracılık eder ve insanlarda anti- trombotik aktivite sağlanır.

    Sağlıklı kişilerde, hastalarda ve klinik dışı modellerde enoksaparinin anti-Xa/IIa aktivitesine ek antitrombotik ve anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu belirlenmiştir.

    Bunlar arasında, faktör VIIa gibi diğer koagülasyon faktörlerinin ATIII'e bağımlı inhibisyonu, endojen Doku Faktörü Yolağı İnhibitör (TFPI) salıverilmesi ve vasküler endotelden kan dolaşımına vWF (von Willebrand faktörü) salınımındaki azalma bulunmaktadır. Bu faktörlerin enoksaparin sodyumun genel antitrombotik etkisine katkı sağladıkları bilinmektedir.

    Profilaktik bir tedavi olarak kullanıldığında, enoksaparin sodyum aPTT'yi önemli ölçüde etkilemez. Küratif tedavi olarak kullanıldığında, doruk aktivite esnasında aPTT kontrole göre 1,5- 2,2 kez uzayabilir.

    Klinik etkililik ve güvenlilik

    Cerrahiyle ilişkili venöz tromboembolik hastalığın önlenmesi

    Kalça replasman cerrahisi uygulanan hastalarda uzun süreli profilaksiyi değerlendiren bir çift kör çalışmada, daha önce venöz tromboembolik hastalık öyküsü bulunmayan 179 hasta hastanede yatışları sırasında 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum ile tedavi edilmişler ve taburculuk sonrası 3 hafta süreyle günde bir kez SC yolla 4.000 IU enoksaparin sodyum (n=90) ya da plasebo kullanacak (n=89) şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun süreli profilaksi sırasında DVT insidansı enoksaparin sodyum grubunda plaseboya göre anlamlı ölçüde daha düşük bulunmuş ve PE bildirilmemiştir. Major kanama kaydedilmemiştir.

    Etkililik verileri aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

    Enoksaparin Sodyum

    4.000 IU (40 mg) günde birkez SC n (%)

    Plasebo günde bir kez SC n (%)

    Uzun Süreli Profilaksi Uygulanan Tüm Hastalar

    90 (100)

    89 (100)

    Total VTE

    6 (6,6)

    18 (20,2)

    6 (6,6)*

    18 (20,2)

    5 (5,6)

    7 (8,8)

    *p değeri plaseboya karşı =0,008 #p değeri plaseboya karşı =0,537

    Enoksaparin sodyum 2.000 IU

    (20 mg)günde bir kez SC n (%)

    Enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) günde bir kez SC n (%)

    Plasebo n (%)

    Akut Hastalık Sırasında

    Tedavi Edilen Tüm Olgular

    287 (100)

    291(100)

    288 (100)

    Total VTE (%)

    43 (15,0)

    16 (5,5)*

    43 (14,9)

    43 (15,0)

    16 (5,5)

    40 (13,9)

    13 (4,5)

    5 (1,7)

    14 (4,9)

    VTE = venöz tromboembolik olaylar; bunlar arasında DVT, PE, ve tromboembolik kökenli olduğu düşünülen ölümbulunmaktadır

    enoksaparin sodyum ya da plasebo (n=131) kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. İlk çalışmaya benzer şekilde, uzun süreli profilaksi sırasında VTE insidansı enoksaparin grubunda hem total VTE (enoksaparin sodyum 21 (% 16)'e karşı plasebo 45 (% 34,4); p=0,001) hem de proksimal DVT (enoksaparin sodyum 8 (% 6,1)'e karşı plasebo 28 (% 21,4); p < 0,001) için daha düşük bulunmuştur. Enoksaparin sodyum ve plasebo grupları arasında majör kanama açısından anlamlı fark belirlenmemiştir.

    Çift kör, çok merkezli bir çalışmada abdominal ya da pelvik kanser nedeniyle elektif cerrahi uygulanan 332 hastada dört hafta ya da bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştırılmıştır. Hastalar 6-10 gün süreyle enoksaparin sodyum tedavisi almışlar (4.000 IU (40 mg) SC) ve ardından 21 gün süreyle enoksaparin sodyum ya da plasebo kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Bilateral venografi 25-31. günler arasında gerçekleştirilmiştir (venöz tromboembolizm semptomları gelişirse daha erken). Hastalar üç ay süreyle izlenmiştir. Abdominal ya da pelvik kanser cerrahisi sonrasında dört hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi, bir hafta süreli enoksaparin sodyum profilaksisi ile karşılaştırıldığında venografi ile gösterilmiş tromboz insidansını anlamlı ölçüde azaltmıştır. Çift kör faz sonunda venöz tromboembolizm oranları plasebo grubunda % 12,0 (n=20) ve enoksaparin sodyum grubunda % 4,8 (n=8) olarak belirlenmiştir (p=0,02). Bu farklılık üçüncü ayda devam etmiştir (% 13,8'e karşı % 5,5 (n=23'e karşı 9), p=0,01). Çift kör fazda ya da izlem fazında kanama ya da diğer komplikasyonlar açısından farklılık belirlenmemiştir.

    Hareket kısıtlılığına yol açması beklenen akut hastalığı olan kişilerde venöz tromboembolik hastalık profilaksisi

    Akut hastalık sırasında hareketliliği önemli ölçüde kısıtlanmış (yürüme mesafesi ≤ 3 gün süreyle < 10 metre) hastalarda DVT profilaksisi için günde bir kez 2.000 IU (20 mg) SC enoksaparin sodyum, günde bir kez 4.000 IU (40 mg) SC enoksaparin sodyum ve plasebo karşılaştırmak amacıyla çift kör, çok merkezli, paralel gruplu bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Çalışmaya kalp yetmezliği (NYHA Sınıfı III ya da IV); akut solunum yetmezliği ya da komplikasyonlu kronik solunum yetmezliği, akut enfeksiyonu, akut romatizmal hastalığı ve en az bir VTE risk faktörü (yaş ≥ 75, kanser, geçirilmiş VTE, obezite, variköz venler, hormon terapisi, kronik kalp hastalığı ya da solunum yetmezliği) olan hastalar katılmıştır.

    Çalışmaya toplam 1.102 hasta kaydedilmiş ve 1.073 hasta tedavi edilmiştir. Tedavi 6-14 gün sürdürülmüştür (medyan tedavi süresi 7 gün). Günde bir kez SC yolla uygulanan 4.000 IU (40 mg) enoksaparin sodyum, plasebo ile karşılaştırıldığında VTE insidansını anlamlı ölçüde düşürmüştür.

    Etkililikle ilgili veriler aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

    Çalışma kayıt tarihinden yaklaşık 3 ay sonra enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubundaki VTE insidansı plasebo grubuna anlamlı ölçüde daha düşük kalmayı sürdürmüştür. Total ve majör kanama olaylarının sıklığı plasebo grubunda % 8,6 ve % 1,1, enoksaparin sodyum 2.000 IU (20 mg) grubunda % 11,7 ve % 0,3 ve enoksaparin sodyum 4.000 IU (40 mg) grubunda ise % 12,6 ve

    % 1,7 olarak belirlenmiştir.

    Pulmoner embolizmin eşlik ettiği ya da etmediği derin ven trombozunun tedavisi

    PE'nin eşlik ettiği ya da etmediği akut alt ekstremite DVT'si olan 900 hastanın katıldığı çok merkezli, paralel gruplu bir çalışmada olgular hastanede aşağıdaki tedavi gruplarına randomize edilmiştir: (i) enoksaparin sodyum 150 IU/kg (1,5 mg/kg) günde bir kez SC, (ii) enoksaparin sodyum 100 IU/kg (1 mg/kg) her 12 saatte bir SC, ya da (iii) heparin IV bolus (5,000 IU) ve sonrasında sürekli infüzyon (aPTT 55-85 saniye olacak şekilde). Tüm hastalara aynı zamanda, enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisini izleyen ilk 72 saat içerisinde varfarin sodyum tedavisi de başlanmış (protrombin zamanına göre INR 2,0-3,0 olacak şekilde) ve bu tedavi 90 gün süreyle devam ettirilmiştir. Enoksaparin sodyum ya da standart heparin tedavisi minimum 5 gün süreyle ve hedeflenen varfarin sodyum INR'sine ulaşılana kadar sürdürülmüştür. Her iki enoksaparin sodyum rejimi yineleyen venöz tromboembolizm riskini (DVT ve/veya PE) azaltmak açısından standart heparin tedavisine eşdeğer bulunmuştur. Aşağıdaki tabloda etkililik verileri sunulmaktadır.

    Enoksaparin sodyum 150 IU/kg

    (1,5 mg/kg) günde bir kez SC n (%)

    Enoksaparin sodyum 100 IU/kg

    (1 mg/kg) günde iki kez SC n (%)

    Heparin aPTT'ye göre ayarlı IV terapi

    n (%)

    PE'li ya da PE'siz tedavi edilmiş tüm DVT hastaları

    298 (100)

    312 (100)

    290 (100)

    Total VTE (%)

    13 (4,4)*

    9 (2,9)*

    12 (4,1)

    11 (3,7)

    7 (2,2)

    8 (2,8)

    9 (3,0)

    6 (1,9)

    7 (2,4)

    2 (0,7)

    2 (0,6)

    4 (1,4)

    VTE = venöz tromboembolik olay (DVT ve/veya PE)

    *Total VTE için tedavi farklarına ilişkin %95 güven aralığı: