3.   FARMASÖTÝK FORMU

Sert kapsül

Beyaz ile beyazýmsý opak gövdeli ve kahverengi yazý ile "PFD 267 mg" baskýlý beyaz ile beyazýmsý opak kapaklý ve beyaz-soluk sarý toz içeren iki parçalý sert kapsüller.

4.   KLÝNÝK ÖZELLÝKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ESBRIET, eriþkinlerde hafif ve orta Ýdiyopatik Pulmoner Fibrozis (ÝPF)'in tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama þekli

ESBRIET tedavisi, ÝPF'in taný ve tedavisi konusunda deneyimli uzman doktorlar tarafýndan baþlatýlmalý ve denetlenmelidir.

Pozoloji:

Eriþkinler

Tedaviye baþlarken doz, önerilen günlük doz olan günde dokuz kapsüle 14 günlük bir sürede aþaðýdaki gibi ayarlanmalýdýr:

1-7. gün: günde 3 kez birer kapsül (801 mg/gün)

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullaným uyarýlarý ve önlemleri

Karaciðer fonksiyonu

ESBRIET tedavisi alan hastalarda yaygýn olarak transaminaz seviyelerinde yükselme bildirilmiþtir. ESBRIET tedavisine baþlamadan önce, tedavinin ilk altý ayýnda ayda bir ve sonrasýnda her üç ayda bir karaciðer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.8).

Eðer hastada ESBRIET tedavisine baþladýktan sonra ilaca baðlý karaciðer hasarýnýn semptom ve iþaretleri ve bilirubin seviyesinde artýþ olmadan normalin üst sýnýrýnýn 3 katýndan fazla ila 5 katýndan az aminotransferaz yüksekliði oluþursa, diðer nedenler dýþlanmalý ve hasta yakýndan takip edilmelidir. Karaciðer toksisitesi ile iliþkili diðer ilaçlarýn kesilmesi düþünülmelidir.

Eðer klinik olarak uygunsa, ESBRIET dozu azaltýlmalý veya kesilmelidir. Karaciðer fonksiyon testleri normal sýnýrlara geldiðinde ESBRIET tolere edilebiliyorsa, önerilen günlük doza tekrar artýrýlabilir.

Ýlaç kaynaklý karaciðer hasarý

Yaygýn olmayan bazý durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki yükselmeler, eþlik eden bilirubin artýþý ile iliþkilendirilmiþtir. Pazarlama sonrasýnda, ölümle sonuçlanan izole vakalar da dahil olmak üzere ilaca baðlý þiddetli karaciðer hasarý raporlanmýþtýr (bkz. Bölüm 4.8)

Önerilen karaciðer fonksiyon testlerinin düzenli takibine ilave olarak, halsizlik, anoreksi, sað üst abdominal bölgede rahatsýzlýk, koyu renkli idrar veya sarýlýk dahil karaciðer hasarýný iþaret edebilen semptomlarý bildiren hastalarda hýzlý bir þekilde klinik deðerlendirme ve karaciðer fonksiyon testlerinde ölçümleme yapýlmalýdýr.

Eðer hastada görülen aminotransferaz yüksekliði normalin üst sýnýrýnýn 3 katýndan fazla ve 5 katýndan az ise ve bu duruma karaciðer hasarýna iþaret eden klinik semptomlar ve iþaretler veya hiperbilirubinemi eþlik ediyorsa, ESBRIET tedavisi kalýcý olarak sonlandýrýlmalý ve tekrar baþlatýlmamalýdýr.

Eðer hastada normalin üst sýnýrýnýn 5 katý ve 5 katýndan fazla aminotransferaz yüksekliði görülürse, ESBRIET tedavisi kalýcý olarak sonlandýrýlmalý ve tekrar baþlatýlmamalýdýr.

Karaciðer yetmezliði

Orta dereceli hepatik yetmezliði olan (örn. Child-Pugh sýnýf B) vakalarda ESBRIET maruziyeti %60 oranýnda artmýþtýr. Önceden var olan hafif ile orta karaciðer yetmezliði olan hastalarda (örn. Child-Pugh sýnýf A ve B), ESBRIET maruziyetinde artýþ potansiyeli göz önüne alýndýðýnda, ESBRIET dikkatli kullanýlmalýdýr. Özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eþ zamanlý olarak kullanýyorsa, hastalar toksisite belirtileri açýsýndan yakýndan takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). ESBRIET'in þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda kullanýmý ile ilgili veri mevcut deðildir ve þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda ESBRIET kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.3).

Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü

ESBRIET tedavisi sýrasýnda doðrudan güneþ ýþýðýna (ultraviyole lambalar dahil) maruziyetten kaçýnýlmalý veya en aza indirilmelidir. Hastalar, her gün güneþ kremi kullanmalarý, güneþten koruyan kýyafetler giymeleri ve fotosensitiviteye yol açtýðý bilinen diðer týbbi ürünlerden kaçýnmalarý gerektiði konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü belirtilerini doktorlarýna bildirmeleri konusunda uyarýlmalýdýr. Þiddetli fotosensitivite reaksiyonlarý yaygýn deðildir. Hafiften þiddetliye kadar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü vakalarýnda doz ayarlamasý veya geçici olarak tedaviye ara verilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Þiddetli deri reaksiyonlarý

Pazarlama sonrasý ESBRIET tedavisi ile iliþkili olarak yaþamý tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiþtir. Bu reaksiyonlarý düþündüren belirti ve semptomlar ortaya çýkarsa, ESBRIET ile tedavi derhal

kesilmelidir. Hastada ESBRIET kullanýmý ile SJS veya TEN geliþtiyse, ESBRIET tedavisi yeniden baþlatýlmamalý ve kalýcý olarak kesilmelidir.

Anjiyoödem/Anafilaksi

Pazarlama sonrasýnda ESBRIET kullanýmýna baðlý (bazýlarý ciddi olmak üzere), nefes almada güçlük veya hýrýltýlý solunum ile iliþkili yüzde, dudaklarda ve/veya dilde þiþme gibi anjiyoödem bulgularý raporlanmýþtýr. Anafilaktik reaksiyonlar da ayrýca raporlanmýþtýr. Bu nedenle ESBRIET kullanýmý sýrasýnda anjiyoödem veya þiddetli alerjik rekasiyon belirtileri veya semptomlarý geliþen hastalarýn hemen tedaviyi sonlandýrmasý gerekir. Anjiyoödem veya þiddetli alerjik reaksiyon gözlenen hastalar standart tedaviye göre tedavi edilmelidir. ESBRIET, geçmiþinde ESBRIET kullanýmýna baðlý anjiyoödem veya hipersensitivite öyküsü olan hastalarda kullanýlmamalýdýr (bkz. Bölüm 4.3)

Baþ dönmesi

ESBRIET alan hastalarda baþ dönmesi bildirilmiþtir. Bu nedenle, zihinsel uyanýklýk veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meþgul olmadan önce, hastalarýn bu ilaca nasýl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7). Klinik çalýþmalarda, baþ dönmesi yaþayan çoðu hastanýn tek ataðý olmuþtur ve çoðu ataklar ortalama olarak 22 günde düzelmiþtir. Eðer baþ dönmesi düzelmezse veya kötüleþirse doz ayarlamasý veya ESBRIET tedavisinin kesilmesi gerekebilir.

Yorgunluk

ESBRIET kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiþtir. Bu nedenle, zihinsel dikkat veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meþgul olmadan önce, hastalarýn bu ilaca nasýl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7).

Kilo kaybý

ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda kilo kaybý bildirilmiþtir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimler, hastanýn kilosunu takip etmeli ve kilo kaybýnýn klinik olarak önemli olduðu düþünülürse, gerekli durumlarda artmýþ kalori alýmýný teþvik etmelidir.

Hiponatremi

ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda hiponatremi bildirilmiþtir (bkz. Bölüm 4.8). Hiponatremi semptomlarý zor farkedildiðinden ve duruma eþlik eden morbiditelerle maskelenebildiðinden, özellikle bulantý, baþ aðrýsý ve baþ dönmesi gibi belirgin bulgular varsa ilgili laboratuvar parametrelerinin düzenli takibi yapýlmalýdýr.

Yardýmcý maddeler

ESBRIET, 2403 mg'lýk günlük dozunda (267 mg'lýk 9 kapsül), 238,5 mg sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum (tuz) diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalýdýr.

4.5. Diðer týbbi ürünler ile etkileþimler ve diðer etkileþim þekilleri

Pirfenidonun yaklaþýk %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diðer CYP izoenzimlerinin minör katkýlarýyla, CYP1A2 tarafýndan metabolize edilmektedir.

Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2 inhibisyonu ile iliþkilendirildiðinden, pirfenidon tedavisi sýrasýnda tüketiminden kaçýnýlmalýdýr.

Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri

Bir Faz 1 çalýþmasýnda, ESBRIET ve fluvoksaminin [diðer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip CYP1A2'nin güçlü bir inhibitörü] birlikte kullanýlmasý, sigara içmeyen hastalarýn pirfenidon maruziyetinde 4-kat artýþla sonuçlanmýþtýr.

Eþ zamanlý fluvoksamin kullanan hastalarda ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ESBRIET tedavisine baþlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve ESBRIET tedavisi sýrasýnda pirfenidonun azalmýþ klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr. ESBRIET tedavisi sýrasýnda hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasýnda yer alan bir veya daha fazla diðer CYP izoenzimi (örn. CYP2C9, 2C19 ve 2D6)'nin inhibitörü olan diðer tedavilerden kaçýnýlmalýdýr.

In vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örn. enoksasin) pirfenidona maruziyeti yaklaþýk 2 ila 4 kat arttýrma potansiyeline sahip olduðunu göstermektedir. Eðer ESBRIET'in güçlü ve seçici bir CYP1A2 inhibitörü ile eþzamanlý kullanýmý zorunluysa, pirfenidon dozu günde 801 mg'a (günde üç kez, birer kapsül) düþürülmelidir. Hastalar, ESBRIET tedavisiyle iliþkili advers reaksiyonlarýn oluþmasý açýsýndan yakýndan takip edilmelidir. Gerekiyorsa ESBRIET tedavisi sonlandýrýlmalýdýr (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

ESBRIET ve 750 mg siprofloksasinin (orta dereceli CYP1A2 inhibitörü) eþzamanlý uygulamasý, pirfenidona maruziyeti %81 arttýrmýþtýr. Günde iki kez 750 mg dozda siprofloksasin kullanýmý zorunluysa, pirfenidon dozu günde 1602 mg'a (günde üç kez, ikiþer kapsül) düþürülmelidir. Siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg veya 500 mg dozda kullanýldýðýnda, ESBRIET dikkatli þekilde kullanýlmalýdýr.

CYP1A2'in diðer orta dereceli inhibitörleri (örn. amiodaron, propafenon) ile tedavi edilen hastalarda ESBRIET dikkatli kullanýlmalýdýr.

CYP1A2 inhibitörlerinin CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin, paroksetin) gibi pirfenidon metabolizmasýnda yer alan bir veya daha fazla diðer CYP izoenzimlerin güçlü inhibitörleriyle eþ zamanlý kullanýlmasý durumunda özellikle dikkatli olunmalýdýr.

Sigara kullanýmý ve CYP1A2 indükleyicileri

Bir Faz 1 etkileþim çalýþmasýnda, sigara kullanýmýnýn (CYP1A2 indükleyicisi) ESBRIET farmakokinetiði üzerindeki etkisi deðerlendirilmiþtir. Sigara içenlerde pirfenidon maruziyeti, sigara içmeyenlerde gözlenenin %50'si olmuþtur. Sigara kullanýmý karaciðer enzim üretimini indükleme ve dolayýsýyla týbbi ürünün klerensini artýrma ve maruziyeti azaltma potansiyeline sahiptir. Sigara kullanýmý ve bunun CYP1A2'yi indükleme potansiyeline dayalý olarak, sigara

kullanýmý da dahil olmak üzere, ESBRIET tedavisi sýrasýnda CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin birlikte kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr. Hastalar, pirfenidon tedavisi öncesi ve sýrasýnda, CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin kullanýmýný kesme ve sigarayý býrakma konusunda teþvik edilmelidir.

CYP1A2'nin orta derece indükleyicilerinin (örn. omeprazol) eþ zamanlý kullanýlmasý, teorik olarak pirfenidonun plazma seviyelerinin düþmesiyle sonuçlanabilir.

Hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasýnda yer alan diðer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicisi olarak etki gösteren týbbi ürünlerin (örn. rifampisin) eþ zamanlý kullanýmý pirfenidonun plazma seviyelerinde anlamlý bir azalma ile sonuçlanabilir. Bu týbbi ürünlerden mümkün olduðunca kaçýnýlmalýdýr.

Özel popülasyonlara iliþkin ek bilgiler Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr. Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileþim çalýþmasý yapýlmamýþtýr.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doðurma potansiyeli bulunan kadýnlar / Doðum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doðurma potansiyeline sahip kadýn hastalara tedavi sýrasýnda etkili bir doðum kontrol yöntemi kullanmalarý önerilmelidir.

Gebelik dönemi

ESBRIET'in gebe kadýnlarda kullanýmýna iliþkin yeterli veri mevcut deðildir.

Hayvanlar üzerinde yapýlan araþtýrmalar üreme toksisitesinin bulunduðunu göstermiþtir (bkz. kýsým 5.3). Ýnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapýlan araþtýrmalarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentaya geçtiði ve amniyotik sývýda birikme potansiyeli olduðu görülmüþtür.

Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün), sýçanlarda gestasyonda uzama ve fetal canlýlýkta azalma görülmüþtür (bkz. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, gebelik sýrasýnda ESBRIET kullanýmýndan kaçýnýlmalýdýr. ESBRIET, gerekli olmadýkça gebelik döneminde kullanýlmamalýdýr.

Laktasyon dönemi

Pirfenidon veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediði bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, anne sütünde birikme potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiðini göstermiþtir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki bebekler üzerindeki risk göz ardý edilmemelidir.

Emzirmenin ya da ESBRIET tedavisinin durdurulup durdurulmayacaðýna iliþkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açýsýndan faydasý ve ESBRIET tedavisinin emziren anne açýsýndan faydasý dikkate alýnmalýdýr.

Üreme yeteneði/Fertilite

Preklinik çalýþmalarda fertilite üzerine herhangi bir advers etki saptanmamýþtýr (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanýmý üzerindeki etkiler

ESBRIET araç ve makine kullanýmýný orta derecede etkileyebilecek baþ dönmesi ve yorgunluða sebep olabilmektedir. Bu nedenle, bu semptomlarý gösteren hastalar araç veya makine kullanýrken dikkatli olmalýdýr.

4.8. Ýstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Günlük 2403 mg dozunda ESBRIET ile klinik çalýþma deneyimi sýrasýnda, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda en yaygýn bildirilen yan etkiler sýrasýyla bulantý (%32,4'e karþý %12,2), döküntü (%26,2'ye karþý %7,7), ishal (%18,8'e karþý %14,4), yorgunluk (%18,5'e karþý

%10,4), dispepsi (%16,1'e karþý %5), iþtah azalmasý (%20,7'e karþý %8), baþ aðrýsý (%10,1'e karþý %7,7) ve fotosensitivite reaksiyonudur (%9,3'ye karþý %1,1).

Advers reaksiyonlarýn tablo halinde listesi

ESBRIET'in güvenliliði 1650 gönüllü ve hastayý kapsayan klinik çalýþmalarla deðerlendirilmiþtir. Açýk çalýþmalarda 170'ten fazla hasta, bazýlarýnda 10 yýla kadar olmak üzere, 5 yýlý aþkýn bir süre boyunca incelenmiþtir.

Tablo 1, üç toplu pivotal Faz 3 çalýþmada günlük tavsiye edilen 2403 mg dozda ESBRIET alan 623 hastada ≥%2 sýklýkta bildirilen yan etkileri göstermektedir. Pazarlama sonrasý deneyimlerde tespit edilen advers olaylar da Tablo 1'de listelenmiþtir. Yan etkiler Sistem Organ Sýnýfý (SOC) ve MedDRA sýklýðýna göre sýralanmýþ ve her sýklýk gruplamasýndaki [Çok yaygýn (≥1/10), Yaygýn (≥1/100 ila <1/10), Yaygýn olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)] yan etkiler azalan ciddiyet sýrasýna göre sunulmuþtur.

Tablo 1: SOC ve MedDRA sýklýðýna göre advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok Yaygýn:	Üst solunum yolu enfeksiyonu
Yaygýn:	Ýdrar yolu enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalýklarý
Yaygýn Olmayan:	Agranülositoz
Baðýþýklýk sistemi hastalýklarý
Yaygýn Olmayan:	Anjiyoödem
Bilinmiyor:	Anafilaksi
Metabolizma ve beslenme hastalýklarý
Çok Yaygýn:	Kilo kaybý; iþtah azalmasý
Yaygýn Olmayan:	Hiponatremi
Psikiyatrik hastalýklar
Çok Yaygýn:	Uykusuzluk (insomnia)
Sinir sistemi hastalýklarý
Çok Yaygýn:	Baþ aðrýsý; baþ dönmesi
Yaygýn:	Uyku hali; tat bozukluðu, letarji
Vasküler hastalýklar
Yaygýn:	Sýcak basmasý
Solunum, göðüs bozukluklarý ve mediastinal hastalýklarý
Çok Yaygýn:	Dispne; öksürük
Yaygýn:	Balgamlý öksürük
Gastrointestinal hastalýklar
Çok Yaygýn:	Dispepsi; mide bulantýsý; ishal; gastroözofajiyal reflü hastalýðý; kusma; konstipasyon
Yaygýn:	Karýn þiþliði; abdominal rahatsýzlýk; karýn aðrýsý; üst karýn aðrýsý; mide rahatsýzlýðý, gastrit; mide gazý
Hepato-bilier hastalýklar
Yaygýn:	ALT artýþý; AST artýþý; gama glutamil transferaz artýþý
Yaygýn Olmayan:	ALT ve AST artýþlarýyla birlikte total serum bilirubin artýþý; ilaca baðlý karaciðer hasarý
Deri ve deri altý doku hastalýklarý
Çok Yaygýn:	Döküntü
Yaygýn:	Fotosensitivite reaksiyonlarý; kaþýntý; eritem; kuru cilt; eritematöz döküntü; maküler döküntü; kaþýntýlý döküntü
Bilinmiyor:	Stevens-Johnson sendromu (SJS); toksik epidermal nekroliz (TEN)
Kas-iskelet bozukluklarý, bað doku ve kemik hastalýklarý
Çok Yaygýn:	Artralji
Yaygýn:	Miyalji
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine iliþkin hastalýklar
Çok Yaygýn:	Yorgunluk
Yaygýn:	Asteni; kardiyak olmayan göðüs aðrýsý
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
Yaygýn:	Güneþ yanýðý

Seçilmiþ advers reaksiyonlarýn tanýmý Ýþtah azalmasý:

Pivotal klinik araþtýrmalar sýrasýnda, iþtah azalmasý vakalarý kolayca yönetilebilir olmuþ ve genellikle önemli sekellerle iliþkili olmamýþtýr. Ýþtah azalmasý vakalarý, seyrek olarak önemli kilo kaybý ve gerekli týbbi müdahale ile iliþkilendirilmiþtir.

Þüpheli advers reaksiyonlarýn raporlanmasý

Ruhsatlandýrma sonrasý þüpheli ilaç advers reaksiyonlarýnýn raporlanmasý büyük önem taþýmaktadýr. Raporlama yapýlmasý, ilacýn yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak saðlar. Saðlýk mesleði mensuplarýnýn herhangi bir þüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aþýmý ve tedavisi

Doz aþýmý ile sýnýrlý klinik deneyim mevcuttur. 4806 mg/gün doza kadar çoklu pirfenidon dozlarý 12 günlük doz artýrma süresi boyunca saðlýklý eriþkin gönüllülere günde üç kez altýþar adet 267 mg kapsül halinde verilmiþtir. Yan etkiler hafif, geçici ve pirfenidon için en sýk bildirilen advers reaksiyonlar ile tutarlýdýr.

Þüpheli doz aþýmý durumunda, hastanýn klinik durumunun yakýndan izlenmesi ve vital bulgularýn takibi gibi destekleyici týbbi bakým saðlanmalýdýr.




5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ýmmünosupresanlar, diðer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Pirfenidonun etki mekanizmasý tam olarak belirlenememiþtir. Ancak var olan veriler, pirfenidonun çeþitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibrozisin hayvan modellerinde (bleomisin ve transplant ile indüklenen fibrozis) hem antifibrotik hem anti-enflamatuvar özellikler ortaya koyduðunu göstermektedir.

ÝPF, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlökin-1-beta (IL-1β) gibi pro-enflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salýnýmýndan etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar akciðer hastalýðýdýr ve pirfenidonun çeþitli uyaranlara cevap olarak enflamatuvar hücrelerin birikimini azalttýðý gösterilmiþtir.

Pirfenidon fibroblast proliferasyonunu, fibrozis ile iliþkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) ve trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanýt olarak artan ekstrasellüler matriks biyosentezi ve birikimini azaltmaktadýr.

Klinik etkililik

ESBRIET'in klinik etkililiði ÝPF'li hastalarda, dört farklý çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü Faz 3 çalýþmada incelenmiþtir. Faz 3 çalýþmalarýnýn üçü (PIPF-004,PIPF- 006 ve PIPF-016) çok ulusludur ve bir tanesi (SP3) Japonya'da gerçekleþtirilmiþtir.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarý, ESBRIET 2403 mg/gün ile plasebo tedavilerini karþýlaþtýrmýþtýr. PIPF-004'de bir ara doz grubu (1197 mg/gün) bulunmasý gibi birkaç istisna dýþýnda PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýnýn tasarýmý neredeyse aynýdýr. Her iki çalýþmada da, tedavi en az 72 hafta süreyle günde üç kez uygulanmýþtýr. Her iki çalýþmada da birincil sonlaným noktasý, 72. haftada baþlangýca göre beklenen Zorlu Vital Kapasite yüzdesindeki (FVC) deðiþimdir.

PIPF-004 çalýþmasýnda tedavinin 72. haftasýnda baþlangýca göre beklenen FVC yüzdesindeki düþüþ, plasebo alan hastalarla (N=174; p=0,001, rank ANCOVA) karþýlaþtýrýldýðýnda ESBRIET kullanan hastalarda (N=174) anlamlý ölçüde azalmýþtýr. ESBRIET tedavisi baþlangýca göre beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü ayný zamanda 24. (p=0,014), 36. (p<0,001), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalarda da anlamlý ölçüde azaltmýþtýr. Baþlangýca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki ≥%10'luk düþüþ, (ÝPF mortalite riskini gösteren bir eþik) ESBRIET kullanan hastalarýn %20'sinde, plasebo alan hastalarýn ise

%35'inde görülmüþtür (Tablo 2).

Tablo 2: PIPF-004 çalýþmasýnda beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 174)	Plasebo (N = 174)
≥% 10'luk düþüþ veya ölüm veya akciðer nakli	35 (%20)	60 (%34)
%10'dan daha az düþüþ	97 (%56)	90 (%52)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði ≥%0)	42 (%24)	24 (%14)

Önceden belirlenmiþ rank ANCOVA analizine göre altý dakikalýk yürüme testinde (6MWT) yürünen mesafede baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþiklik bakýmýndan plasebo alan hastalar ile ESBRIET kullanan hastalar arasýnda fark olmamasýna raðmen, bir ad hoc analizinde ESBRIET kullanan hastalarýn %37'sinde 6MWT mesafesinde ≥50m'lik düþüþ görülürken, plasebo alan hastalarýn %47'sinde ≥50m'lik düþüþ görülmüþtür.

PIPF-006 çalýþmasýnda, ESBRIET tedavisi (N=171), plasebo (N=173; p=0,501) ile karþýlaþtýrýldýðýnda baþlangýca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü azaltmamýþtýr. Buna karþýn, ESBRIET tedavisi baþlangýca göre 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftalardaki beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü azaltmýþtýr. 72. haftada FVC'de ≥%10'luk düþüþ ESBRIET kullanan hastalarýn %23'ünde, plasebo alan hastalarýn ise

%27'sinde görülmüþtür (Tablo 3).

Tablo 3: PIPF-006 çalýþmasýnda beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre 72. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 171)	Plasebo (N = 173)
≥% 10'luk düþüþ veya ölüm veya akciðer nakli	39 (%23)	46 (%27)
%10'dan daha az düþüþ	88 (%52)	89 (%51)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði ≥%0)	44 (%26)	38 (%22)

6MWT mesafesindeki baþlangýca göre 72. haftadaki düþüþ, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda, PIPF-006 çalýþmasýnda anlamlý ölçüde azalmýþtýr (p<0,001, rank ANCOVA). Ek olarak, bir ad hoc analizde ESBRIET alan hastalarýn %33'ü, plasebo alanlarýn ise %47'si 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düþüþ göstermiþtir.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýndaki saðkalýmýn toplu bir analizinde, mortalite oraný ESBRIET 2403 mg/gün tedavisi ile %7,8 iken bu oran plasebo ile %9,8 olarak bulunmuþtur. [HR 0,77 (%95 GA, 0,47-1,28)].

PIPF-016 çalýþmasýnda, 2403 mg/gün ESBRIET tedavisi ile plasebo karþýlaþtýrýlmýþtýr. Tedavi, 52 hafta boyunca günde üç kez uygulanmýþtýr. Primer sonlaným noktasý, baþlangýca göre 52. haftada beklenen FVC yüzdesindeki deðiþim olarak belirlenmiþtir. Toplam 555 hastada, medyan bazal beklenen FVC yüzdesi ve %DLsýrasýyla %68 (aralýk: %48-91) ve

%42 (aralýk: %27-170) olmuþtur. Baþlangýçta hastalarýn %2'sinde beklenen FVC yüzdesi

%50'den düþük ve %21'inde beklenen DLyüzdesi %35'ten düþük olmuþtur.

PIPF-016 çalýþmasýnda, baþlangýca göre tedavinin 52. haftasýnda beklenen FVC yüzdesindeki düþüþ, plasebo alan hastalara (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kýyasla, ESBRIET kullanan hastalarda (N=278) anlamlý ölçüde azalmýþtýr.. ESBRIET tedavisi ayrýca baþlangýca göre 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftalarda beklenen FVC yüzdesindeki düþüþü anlamlý ölçüde azaltmýþtýr. 52. haftada, beklenen FVC yüzdesinde baþlangýca göre ≥%10 düþüþ veya ölüm, ESBRIET alan hastalarýn %17'sinde ve plasebo alan hastalarýn %32'sinde görülmüþtür (Tablo 4).

Tablo 4: PIPF-016 çalýþmasýnda beklenen-FVC yüzdesinde baþlangýça göre 52. haftadaki deðiþimin kategorik deðerlendirilmesi

	Pirfenidon 2403 mg/gün (N=278)	Plasebo (N=277)
≥%10'luk düþüþ veya ölüm	46 (%17)	88 (%32)
%10'dan daha az düþüþ	169 (%61)	162 (%58)
Düþüþ yok (FVC deðiþikliði >%0)	63 (%23)	27 (%10)

PIPF-016 çalýþmasýnda, baþlangýca göre 52. haftada, 6MWT sýrasýnda yürüme mesafesindeki düþüþ, plasebo alan hastalara kýyasla, ESBRIET alan hastalarda anlamlý ölçüde azalmýþtýr (p=0,036, rank ANCOVA); ESBRIET kullanan hastalarýn %26'sý 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düþüþ gösterirken, plasebo alan hastalarda ise bu oran %36 olmuþtur.

12. ayda yapýlan PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalýþmalarýnýn önceden belirlenmiþ toplu analizinde tüm nedenlere baðlý mortalite, plaseboya (%6,7, 624 hastanýn 42'si) kýyasla, ESBRIET 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanýn 22'si) anlamlý oranda daha düþük olmuþtur ve bu durum ilk 12 ayda tüm nedenlere baðlý mortalite riskinde %48'lik bir azalma saðlamýþtýr (HR 0,52 [%95 GA, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank testi).

Japon hastalar üzerinde yapýlan SP3 çalýþmasý 1800 mg/gün pirfenidon tedavisi ile (vücut aðýrlýðý normalizasyonuna göre PIPF-004/006 çalýþmalarýnda ABD ve Avrupa popülasyonundaki 2403 mg/gün ile benzerdir) plasebo kaþýlaþtýrýlmýþtýr (sýrasýyla N=110, N=109). Pirfenidon tedavisi, plasebo ile karþýlaþtýrýldýðýnda, 52. haftada vital kapasitedeki (VC) ortalama düþüþü (primer sonlaným noktasý) anlamlý ölçüde azaltmýþtýr (sýrasýyla - 0,09±0,02 l karþýsýnda -0,16±0,02l, p=0,042)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

ESBRIET kapsüller gýdalarla birlikte kullanýldýðýnda, kandaki konsantrasyonlarýnýn daha düþük olduðu görülmektedir. Bu nedenle, bulantý ve baþ dönmesi insidansýný azaltmak amacýyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanýlmasý önerilmektedir. Pirfenidon primer olarak serum albümini olmak üzere insan plazma proteinlerine baðlanmaktadýr. Pirfenidon büyük oranda CYP1A2 tarafýndan metabolize edilmektedir.

Emilim:

ESBRIET kapsüllerin gýdalarla birlikte kullanýlmasý, açlýk durumuyla karþýlaþtýrýldýðýnda, Cdeðerinde belirgin bir düþüþe (%50 oranýnda) ve EAA (eðri altý alan) üzerinde daha az bir etkiye neden olmaktadýr. 801 mg'lik tek bir dozun (50-66 yaþlarýnda) saðlýklý daha yaþlý yetiþkin gönüllüler tarafýndan tok iken oral kullanýmýný takiben pirfenidonun emilim hýzý azalmýþ ve tokluk durumundaki EAA deðeri açlýk durumundaki EAA deðerinin yaklaþýk %80- 85'i kadar olmuþtur. 801 mg'lik tablet 3 adet 267 mg'lik kapsülle karþýlaþtýrýldýðýnda açlýk durumunda biyoeþdeðerlik gösterilmiþtir. Tokluk durumunda, kapsüller ile karþýlaþtýrýldýðýnda, 801 mg tablet EAA ölçümlerinden elde edilen sonuçlara göre biyoeþdeðerlik kritlerlerini karþýlamýþ ve C(%108,26-125,60) için %90 güven aralýðý standart biyoeþdeðerlik limitinin üst sýnýrýný biraz aþmýþtýr (90% GA: %80-125). Yemeðin pirfenidonun oral EAA'sý üzerindeki etkisi tablet ve kapsül formülasyonlarý arasýnda tutarlý olmuþtur. Açlýk durumu ile karþýlaþtýrýldýðýnda, iki formülasyonun da yemek ile birlikte kullanýlmasý pirfenidon Cdeðerini azaltmýþtýr. Bu azalma, kapsül formülasyonunda %50 oranýnda olurken tablet formülasyonunda daha azdýr (%40). Tok bireylerde görülen advers olaylarýn (bulantý ve baþ dönmesi) insidansý tok olmayan bireylerde görülenden daha düþük olmuþtur. Bu nedenle, bulantý ve baþ dönmesi insidansýný azaltmak amacýyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanýlmasý önerilmektedir.

Pirfenidonun mutlak biyoyararlanýmý insanlarda belirlenmemiþtir. Daðýlým:

Pirfenidon primer olarak serum albümini olmak üzere, insan plazma proteinlerine baðlanmaktadýr. Toplam ortalama baðlanma klinik çalýþmalarda gözlenen konsantrasyonlarda (1-100 mcg/mL) %50 ile %58 arasýnda deðiþmektedir. Daðýlýmýn ortalama görünen oral kararlý durum hacmi yaklaþýk 70 L'dir ve bu durum pirfenidonun dokulara daðýlýmýn orta derecede olduðunu iþaret etmektedir.

Biyotransformasyon:

Pirfenidonun yaklaþýk %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diðer CYP izoenzimlerinin minör katkýlarýyla, CYP1A2 tarafýndan metabolize edilmektedir. In vitro veriler, IPF hastalarýnda majör metabolitin (5 karboksi-pirfenidon) zirve plazma konsantrasyonlarýný aþan konsantrasyonlarda bazý farmakolojik olarak ilgili aktivitesini göstermektedir. Bu, 5 karboksi-pirfenidona plazma maruziyetinin arttýðý orta derecede böbrek yetmezliði olan hastalarda klinik olarak anlamlý olabilir.

Eliminasyon:

Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir görünmektedir. Günde 3 kere 267 mg ile 1335 mg doz aralýðýnda ESBRIET kullanan saðlýklý daha yaþlý yetiþkinler üzerinde yapýlan çoklu dozlu doz belirleme çalýþmasýnda, günde üç kere 801 mg'ýn üzerinde verilen dozlarda ortalama klerensin yaklaþýk %25 oranýnda azaldýðý görülmüþtür. Saðlýklý yaþlý yetiþkinlerde, tek doz pirfenidon verilmesini takiben, ortalama görünen terminal eliminasyon yarýlanma ömrü yaklaþýk 2,4 saat olmuþtur. Oral olarak verilen pirfenidonun yaklaþýk %80'i doz alýmýndan itibaren 24 saat içinde idrarla atýlmaktadýr. Pirfenidonun çoðunluðu 5-karboksi- pirfenidon metaboliti olarak (bunun >%95'i geri alýnýr) ve %1'inden azý da deðiþmeden idrarla atýlmaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciðer yetmezliði:

Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiði orta þiddetli karaciðer yetmezliði (Child-Pugh sýnýf B) olan vakalarla normal karaciðer fonksiyonu olan vakalarda karþýlaþtýrýlmýþtýr. Sonuçlar tek doz 801 mg pirfenidon (3x267 mg kapsül) uygulamasýndan sonra orta þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda pirfenidon maruziyetinin ortalama

%60 oranýnda arttýðýný göstermektedir. Hafif ile orta þiddetli karaciðer yetmezliði olan hastalarda pirfenidon dikkatli kullanýlmalýdýr ve özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eþ zamanlý olarak alýyorlarsa hastalar toksisite bulgularý yönünden yakýndan takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Þiddetli karaciðer yetmezliði veya terminal dönem karaciðer hastalýðý olan bireylerde ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezliði:

Normal böbrek fonksiyonu olan kiþiler ile orta þiddetli ve þiddetli böbrek yetmezliði olan kiþiler karþýlaþtýrýldýðýnda pirfenidonun farmakokinetiðinde klinik açýdan anlamlý bir fark görülmemiþtir. Ana madde, aðýrlýklý olarak, 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilmektedir. 5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) EAAdeðeri, orta þiddetli (p = 0,009) ve þiddetli (p

<0,0001) böbrek yetmezliði gruplarýnda normal böbrek fonksiyonlu gruba göre anlamlý derecede yüksektir; sýrasýyla 28,7 (4,99) mg • h / L ile karþýlaþtýrýldýðýnda 100 (26,3) mg • h / L ve 168 (67,4) mg • h / L.

Böbrek yetmezliði grubu	Ýstatistikler	EAA0-∞ (mg•hr/L)
		Pirfenidon	5-karboksi-pirfenidon
Normal	Ortalama (SD)	42,6 (17,9)	28,7 (4,99)
n  6	Medyan (25.–75.)	42 (33,1–55,6)	30,8 (24,1–32,1)
Hafif n  6	Ortalama (SD) Medyan (25.–75.)	59,1 (21,5) 51,6 (43,7–80,3)	49,3 (14,6) 43 (38,8–56,8)
Orta þiddetli n  6	Ortalama (SD) Medyan (25.–75.)	63,5 (19,5) 66,7 (47,7–76,7)	100 (26,3) 96,3 (75,2–123)
Þiddetli n  6	Ortalama (SD) Medyan (25.–75.)	46,7 (10,9) 49,4 (40,7–55,8)	168 (67,4) 150 (123–248)

EAA= 0.zamandan sonsuzluða kadar konsantrasyon-zaman eðrisi altýnda kalan alan

Orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda 5-karboksi-pirfenidona olan maruziyet 3,5 kat veya daha fazla artmaktadýr. Orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda metabolitin klinik olarak anlamlý farmakodinamik aktivitesi göz ardý edilmemelidir. Pirfenidon kullanan ve hafif böbrek yetmezliði olan hastalarda doz ayarlamasý gerekmemektedir. Pirfenidon orta þiddetli böbrek yetmezliði olan hastalarda dikkatli kullanýlmalýdýr. Þiddetli böbrek yetmezliði (KrKl<30 mL/dak) veya diyaliz gerektiren terminal dönem böbrek hastalýðý olan bireylerde pirfenidon kullanýmý kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Saðlýklý veya böbrek yetmezliði olan bireyler üzerinde yapýlan 4 çalýþmanýn ve ÝPF'li hastalar üzerinde yapýlan bir çalýþmanýn popülasyon farmakokinetiði analizleri pirfenidonun farmakokinetiði üzerinde yaþ, cinsiyet veya vücut büyüklüðünün klinik olarak anlamlý bir etkisi olmadýðýný göstermiþtir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalýþmalarýna göre klinik dýþý veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadýr.

Tekrarlayan doz toksisitesi çalýþmalarýnda fare, sýçan ve köpeklerde karaciðer aðýrlýðýnda artýþ görülmüþtür. Bu artýþa sýklýkla karaciðer sentrilobüler hipertrofisi eþlik etmiþtir. Tedavinin kesilmesinden sonra reversibilite gözlenmiþtir. Fare ve sýçanlarda yürütülen karsinojenisite çalýþmalarýnda karaciðer tümörlerinin insidansýnda artýþ görülmüþtür. Bu hepatik bulgular ESBRIET alan hastalarda görülmeyen bir etki olan hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile tutarlýdýr. Bu bulgularýn insanlarla iliþkili olduðu kabul edilmemektedir.

Ýnsan dozu 2403 mg/gün'ün 37 katý olan 1500 mg/kg/gün verilen diþi sýçanlarda rahim tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlý bir artýþ gözlenmiþtir. Mekanistik çalýþmalarýn sonuçlarý, uterus tümör oluþumunun muhtemelen, insanlarda olmayan, sýçanlarda türe spesifik endokrin mekanizmasý ile ilgili kronik dopamin-aracýlý seks hormon dengesizliðiyle baðlantýlý olduðunu göstermektedir.

Üreme toksikoloji çalýþmalarý, sýçanlarda erkek ve diþi fertilitesi veya yavrunun doðum sonrasý geliþmesinde herhangi olumsuz etki göstermemiþtir ve sýçanlarda (1.000 mg/kg/gün) veya tavþanlarda (300 mg/kg/gün) hiçbir teratojenite bulgusu görülmemiþtir. Hayvanlarda pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentadan geçiþi pirfenidon ve/veya metabolitlerinin amniyotik sývýda birikim potansiyeli ile birlikte meydana gelmektedir. Yüksek dozlarda (≥450 mg/kg/gün) sýçanlarda östrus siklusunun uzamasý ve yüksek insidansta düzensiz siklus görülmüþtür. Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün) sýçanlarda gestasyon uzamasý ve fetal canlýlýkta azalma izlenmiþtir. Emziren sýçanlardaki çalýþmalar pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütünde birikim potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiðini göstermektedir.

Standart bir dizi testte pirfenidon mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiþtir ve UV ýþýnlarýna maruz kalma çerçevesinde test edildiðinde mutajenik deðildir. UV ýþýnlarýna maruz kalma çerçevesinde test edildiðinde, Çin hamster akciðer hücrelerindeki bir fotoklastojenik deneyde pirfenidon pozitif olduðu gözlenmiþtir.

Pirfenidonun oral kullanýmýndan sonra ve UVA/UVB maruziyet ile kobaylarda fototoksisite ve irritasyon tespit edilmiþtir. Fototoksik lezyonlarýn þiddeti güneþ koruyucu uygulanarak minimize edilmiþtir.

6.   FARMASÖTÝK ÖZELLÝKLER

6.1. Yardýmcý maddelerin listesi

Kapsül içeriði Kroskarmelloz sodyum Mikrokristalin selüloz Povidon

Magnezyum stearat Saf su

Kapsül kabuðu:

Titanyum dioksit (E171) Jelatin (sýðýr jelatini)

Baský mürekkebi

Opacode kahverengi mürekkep içeriði:

Þellak (Lak böceðinin (Laccifer Lacca Kerr) lak salgý maddesinden elde edilmektedir) n-butil alkol

Ýzopropil alkol

Siyah demir oksit (E172) Kýrmýzý demir oksit (E172) Sarý demir oksit (E172) Propilen glikol

Amonyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli deðildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altýndaki oda sýcaklýðýnda saklayýnýz.

6.5. Ambalajýn niteliði ve içeriði

270 kapsül içeren çocuk emniyetli kapaklý 250 ml beyaz emniyet belirteçli vidalý kapaklý yüksek yoðunluklu polietilen HDPE þiþe

6.6. Beþeri týbbi üründen arta kalan maddelerin imhasý ve diðer özel önlemler

Kullanýlmamýþ olan ürünler ya da atýk materyaller ‘'Týbbi Atýklarýn Kontrolü Yönetmeliði'' ve ‘'Ambalaj Atýklarýnýn Kontrolü Yönetmelik''lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Dýþ Gebelik Dýþ gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sýk görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dýþýna yerleþirse, oluþan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, aðrýya ve kanamalara sebep olur.

Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

ÝLAÇ EÞDEÐERLERÝ

Eþdeðer Ýlaç Adý	Barkodu	Ýlaç Fiyatý
MONTENIDON	8680835090128	16,767.32TL
PIRFA	8699543091853	17,916.26TL
PIRFECT	8699540090972	19,503.26TL
Diðer Eþdeðer Ýlaçlar

	En Yaygýn Alerji Türleri Baðýþýklýk sistemi, polen, arý zehiri veya evcil hayvan gibi yabancý bir maddeye veya çoðu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceðe tepki gösterdiðinde alerjiler meydana gelir.
	Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafýnda yer aldýðý düþünülen kiþilere uygun bir tanýdýr.
	Travma Sonrasý Bunalýmý Travmatik bir olay, günlük olaðan olaylarýn dýþýnda olan ve kiþiyi derinden rahatsýz eden bir olaydýr.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.