3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Somon renkli, üçgen şeklinde, bir yüzü “7,5â€� diğer yüzü baskılı film kaplı tablet.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Sinüs ritminde olan ve koroner arter hastalığına bağlı kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde aşağıdaki şartlarda endikedir:

Beta blokör kullanımı için kontrendikasyonu olan hastalarda veya

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Koroner arter hastalığı tedavisinde:

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde, tedaviye başlama veya doz titrasyonu kararının seri kalp hızı ölçümü, EKG veya 24 saat ambulatuvar gözlem yapılarak verilmesi önerilir.

CORALAN'ın tavsiye edilen başlangıç dozu 75 yaşın altındaki hastalarda günde iki kez 5 mg'ı geçmemelidir. Üç ila dört hafta tedavi sonrasında, hastanın semptomları hala devam ediyorsa, başlangıç dozu iyi tolere edilmişse ve istirahat kalp hızı 60 vuru/dakikanın üzerinde seyrediyorsa doz, günde iki kez 2,5 mg ya da 5 mg alan hastalarda bir sonraki doza yükseltilebilir. İdame dozu günde iki kez 7,5 mg'ı aşmamalıdır. Eğer, tedaviye başladıktan sonra 3 ay içerisinde anjina semptomlarında bir düzelme olmazsa, ivabradin tedavisi sonlandırılmalıdır. Ayrıca, semptomatik yanıt sınırlı kaldıysa ve 3 ay içerisinde istirahat kalp hızında klinik açıdan anlamlı bir azalma yoksa

tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.Eğer tedavi sırasında, dinlenme halinde kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altına düşerse veya hasta bradikardiye ilişkin semptomlar, örneğin baş dönmesi, yorgunluk hissi veya hipotansiyon yaşarsa, doz, en düşük doz olan günde iki kez 2,5 mg'a kadar azaltılmalıdır (günde iki kez yarım 5 mg tablet). Doz azaltımından sonra, kalp hızı izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4). Eğer doz azaltımına rağmen kalp atım hızı dakikada 50 vuruşun altında kalmaya devam eder veya bradikardi semptomları sürerse, tedavi kesilmelidir.

Kronik kalp yetmezliği tedavisinde:

Tedavi, yalnızca stabil kalp yetmezliği olan hastada başlatılmalıdır. Tedavi uygulayan hekimin kronik kalp yetmezliği tedavisinde deneyimli olması önerilmektedir.

CORALAN'ın tavsiye edilen başlangıç dozu günde iki kez 5 mg'dır. Tedavinin ikinci haftasından sonra istirahat kalp hızı 50/dk ve 60/dk arasındaysa tedaviye günde iki kez 5 mg ile devam edilmeli, 60/dk üzerindeyse doz günde iki kere 7,5 mg'a artırılmalı veya istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altında veya hastada baş dönmesi, yorgunluk, hipotansiyon gibi bradikardi belirtileri varsa doz günde iki kere 2,5 mg'a (günde iki kez yarım 5 mg'lık tablet) indirilmelidir.

Prensip olarak tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 50/dk altındaysa veya hasta bradikardi ile ilgili belirtiler yaşıyorsa günde iki kere 7,5 mg veya 5 mg alan kişilerde tedavi dozu, bir önceki doza titre edilerek düşürülmelidir. Eğer tedavi sürecinde istirahat kalp hızı sürekli olarak 60/dk üzerindeyse günde iki kere 2,5 mg veya 5 mg alan kişilerde doz bu defa, bir sonraki doza titre edilerek artırılmalıdır. Eğer tedavi sürecinde en düşük tedavi dozuna rağmen (günde 2 defa 2,5 mg) istirahat kalp hızı 50/dk altında kalırsa veya bradikardi belirtileri geçmezse tedavi sonlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Tabletler, bir kez sabah, bir kez akşam yemeklerle birlikte olmak üzere, günde iki kez oral yoldan alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler: .

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği ve kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın üzerinde olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Kreatinin klirensi 15 ml/dak'ın altında olan hastalarda veri yoktur. Dolayısıyla bu popülasyonda ivabradinin dikkatle kullanımı önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ivabradin dikkatle kullanılmalıdır. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, bu popülasyonda çalışma yapılmadığı ve sistemik maruz kalmada ciddi artış beklentisi olduğu için ivabradin kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:

18 yaş altı çocuklarda ivabradinin etkililiği ve güvenliliği tanımlanmamıştır.

Kronik kalp yetmezliği tedavisi için mevcut veriler Bölüm 5.1. ve 5.2.'de yer almakta olup pozolojiye ilişkin bir öneri yapılamaz.

Kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisi için veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

75 yaş ve üzerindeki hastalarda, başlangıç olarak öncelikle düşük doz (günde iki kez 2,5 mg, yani günde iki kez 5 mg tabletin yarısı) düşünülmeli, daha sonra gerekirse tedavi dozu artırılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Bölüm 6.1)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kronik stabil anjinalı hastaların semptomatik tedavisinde, ivabradinle tedaviye yalnızca

istirahat kalp hızı 70 vuruş/dakika ve üzerinde olan hastalarda başlanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler:

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

QT uzatan tıbbi ürünler

Kardiyovasküler QT uzatan tıbbi ürünler (örneğin, kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibütilid, amiodaron)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun doğum kontrol yöntemi uygulamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

Gebelerde ivabradin kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir. Bu çalışmalarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla, ivabradin gebelik sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar ivabradinin süte geçtiğini göstermektedir. Dolayısıyla, ivabradin emziren kadınlarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İvabradin ile tedavi gerekliyse emzirme kesilmeli ve bebek için farklı beslenme alternatifleri seçilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar, dişi ve erkeklerde üreme yeteneği/fertilite üzerinde etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İvabradinin araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi yoktur veya etkisi önemsizdir.

İvabradinin araç kullanma performansı üzerindeki olası etkisini değerlendirmek için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir çalışma yapılmıştır ve araç kullanma performansının değişmediği kanıtlanmıştır. Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, görme ile ilgili semptomlar nedeniyle araç kullanma kapasitesinin azaldığı vakalar bildirilmiştir. İvabradin, genelde fosfenlerden oluşan, ışığa bağlı geçici olaylara yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Araç ve makine kullanımı sırasında özellikle de gece araç kullanırken, ışık yoğunluğunda oluşabilecek ani değişimler sonucunda bu tür ışığa bağlı olayların gerçekleşebileceği dikkate alınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profil özeti:

İvabradin ile en sık rastlanan istenmeyen etkiler ışığa bağlı olaylar (fosfenler) (%14,5) ve bradikardidir (%3,3). Bunlar, doza bağlı ve tıbbi ürünün farmakolojik etkisiyle ilgilidir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:

Aşağıdaki advers etkiler veya olaylar klinik çalışmalar sırasında bildirilmiştir ve belirtilen aralıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Organ sistemi ile sınıflandırma

Sıklık

Advers Etki

Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Eozinofili
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan	Hiperürisemi
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Başağrısı, genellikle tedavinin ilk ayında
		Başdönmesi: muhtemelen bradikardiye bağlı olarak
	Yaygın olmayan*	Senkop, muhtemelen bradikardiye bağlı
Göz hastalıkları	Çok yaygın	Işığa bağlı olaylar (fosfenler)
	Yaygın	Bulanık görme
	Yaygın olmayan*	Diplopi
		Görme bozukluğu
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Yaygın olmayan	Vertigo
Kardiyak hastalıklar	Yaygın	Bradikardi
		1. derece AV blok (EKG'de uzamış PQ intervali)
		Ventriküler ekstrasistol
		Atriyal fibrilasyon
	Yaygın olmayan	Çarpıntı, supraventriküler ekstrasistol, EKG uzamış QT aralığı
	Çok seyrek	2. derece AV blok, 3. derece AV blok
		Hasta sinüs sendromu
Vasküler hastalıklar	Yaygın	Kontrol altında olmayan kan basıncı
	Yaygın olmayan*	Hipotansiyon, muhtemelen bradikardiye bağlı
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Bulantı
		Kabızlık
		Diyare
		Karın ağrısı*
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan*	Anjiyo ödem
		Döküntü
	Seyrek*	Eritem
		Kaşıntı
		Ürtiker
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Kas spazmları
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Yaygın olmayan	Yüksek kan kreatinin düzeyi
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Yaygın olmayan*	Asteni, muhtemelen bradikardiye bağlı
		Yorgunluk, muhtemelen bradikardiye bağlı
	Seyrek*	Keyifsizlik, muhtemelen bradikardiye bağlı olarak

*Advers etki sıklıkları, klinik çalışmalardan elde edilen spontan raporlardan hesaplanmıştır.

Bazı advers etkilerin tanımı:

Işığa bağlı olaylar (fosfenler) hastaların %14,5'inde bildirilmiştir ve görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı olarak tanımlanmaktadır. Genellikle ışık yoğunluğunda ani değişimler tarafından tetiklenmektedir. Fosfenler, hale, görüntünün dağılması (stroboskopik veya kaleidoskopik etkiler), parlak renkli ışıklar, veya çoklu görüntü (retinal persistans) şeklinde de tanımlanabilir. Fosfenlerin başlaması genellikle tedavinin ilk iki ayında olmaktadır, daha sonra tekrarlanabilmektedir. Fosfenler genellikle hafif ve orta derece yoğunlukta bildirilmiştir. Tüm fosfenler tedavi sırasında veya sonrasında, çoğunluğu (%77,5) tedavi sırasında olmak üzere kesilmiştir. Hastaların %1'inden azı fosfenler yüzünden günlük rutinini değiştirmiş veya tedaviyi bırakmıştır.

Özellikle tedaviye başladıktan sonraki 2-3 ay içerisinde, hastaların %3,3'ünde bradikardi rapor edilmiştir. Hastaların %0,5'inde şiddetli bradikardi görülmüştür. (dakikada 40 vuruş veya altında kalp hızı).

SIGNIFY çalışmasında, ivabradin kullanan hastalarda, plaseboya oranla daha fazla atriyal fibrilasyon gözlenmiştir (%5,3'e karşılık % 3,8). 40.000'den fazla hastanın dahil edildiği, en az 3 ay süreli çift kör kontrollü Faz II/III klinik çalışmaların havuzlanmış analizinde, ivabradin ile tedavi edilen hastalarda atriyal fibrilasyon görülme sıklığı %4,86 iken, kontrol grubunda bu oran

%4,08'dir (Tehlike oranı: 1,26, %95 GA 1,15-1,39)

SHIFT çalışmasında, plasebo uygulanan hastalara (%6,1) kıyasla ivabradin uygulanan hastalarda (%7,1) daha fazla kan basıncı artış epizotları gözlenmiştir. Bu epizotlar en sık olarak, kan basıncı tedavisi değişiminden kısa süre sonra meydana gelmiş, geçici olmuş ve ivabradinin tedavi edici etkisini değiştirmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

Doz aşımı şiddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi:

Şiddetli bradikardi semptomatik olarak bu konuda uzman kurumlarda tedavi edilmelidir. Zayıf hemodinamik toleransının eşlik ettiği bradikardi durumunda, isoprenalin gibi intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düşünülmelidir. Gerekli görülürse, geçici kardiyak pacemaker kullanılmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

Kardiyovasküler sistem, Kardiyak tedavi, Diğer kardiyak preparatlar, ATC kodu: C01EB17

Etki mekanizması:

İvabradin sadece kalp atım hızını azaltan bir ilaçtır. Kardiyak pacemaker olarak sinüs düğümünde spontan diyastolik depolarizasyonu kontrol eden ve kalp atım hızını düzenleyen Iakımının (içe yönelik sodyum akımı) selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla etki eder. Kardiyak etki sinüs düğümüne özeldir ve intra-atriyal, atriyoventiküler veya intraventiküler iletim süreleri, miyokardiyal kontraktilite ve ventriküler repolarizasyonu üzerine ise etkisi yoktur.

İvabradin aynı zamanda kardiyak Iakımına çok benzeyen retinal Iakımı (hiperpolarizasyon ile aktive olan iyonik kanal) ile de etkileşebilmektedir. Parlak ışık uyarıcısına verilen retinal tepkiyi engelleyerek görsel sistemin temporal rezolüsyonuna dahil olur. İvabradin tarafından Iakımının kısmi inhibisyonu sebebiyle, tetikleyici durumlarda (ör: parlaklıkta ani değişiklikler) ışığa bağlı olaylar (fosfenler = görsel alanın bir kısmında parlaklığın geçici olarak artışı) bazen hastalar tarafından gözlemlenebilir (Bkz. Bölüm 4.8).

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda ivabradinin başlıca farmakodinamik özelliği doza bağlı olarak kalp atım hızında spesifik azalmadır. Günde iki kez 20 mg'a kadar alınan dozlar ile kalp atım hızındaki azalma, plato etkisine doğru bir eğilimin göstergesidir ve bu, 40 vuruş/dak altındaki şiddetli bradikardi riskinin azalmasıyla uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Önerilen dozlarda, dinlenme ve egzersiz halinde kalp atım hızı yaklaşık dakikada ortalamalardan 10 vuruş azalmaktadır. Bu durum, kalbin yaptığı işyükünde ve miyokardiyal oksijen tüketiminde azalmaya yol açmaktadır.

İvabradin intrakardiyak iletimi, kontraktiliteyi (negatif inotropik etki yoktur) veya ventriküler repolarizasyonu etkilememektedir:

Klinik elektrofizyoloji çalışmalarında, ivabradinin atriyoventriküler veya intraventiküler iletim süreleri veya düzeltilmiş QT aralıkları üzerine etkisi görülmemiştir;

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fizyolojik koşullarda, ivabradin tabletlerden hızla salınmaktadır ve suda çözünmesi yüksektir (>10 mg/ml). İvabradin S-enansiyomeridir ve in vivo biyodeğişimi kanıtlanmamıştır. İvabradinin N-desmetillenmiş türevi insanlarda esas aktif metabolit olarak tanımlanmıştır.

Emilim:

İvabradin oral yoldan alındıktan sonra hızla ve neredeyse tamamen gastrointestinal sistemden emilir ve doruk plazma düzeyine aç karnına yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Film kaplı tabletlerin mutlak biyoyararlanımı, bağırsak ve karaciğerdeki ilk geçiş etkisi sebebiyle yaklaşık %40'tır.

Gıda alımı emilimi yaklaşık 1 saat geciktirmekte ve plazmada bulunduğu süreyi %20 – 30 artırmaktadır. Maruz kalmada kişiler arası değişkenliği azaltmak amacıyla, tabletlerin yemekle beraber alınması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

İvabradin plazma proteinlerine yaklaşık %70 bağlanır ve hastalarda sabit durumda dağılım hacmi 100 litreye yakındır. Önerilen doz olan günde iki kez 5 mg'ın süregelen kullanımından sonra maksimum plazma konsantrasyonu yaklaşık 22 ng/ml'dir (CV=%29). Sabit durumda ortalama plazma konsantrasyonu 10 ng/ml'dir (CV=%38).

Biyotransformasyon:

İvabradin, yalnız sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ile karaciğer ve barsakta oksidasyona uğrar ve kapsamlı şekilde metabolize olur. Başlıca aktif metaboliti N-desmetillenmiş türevidir (S 18982) ve buna maruz kalma ana bileşimin yaklaşık %40'ıdır. Aktif metabolitin metabolizması da CYP3A4'ü içermektedir. İvabradinin CYP3A4 için afinitesi azdır, klinik olarak anlamlı CYP3A4 indüksiyonu veya inhibisyonu belirtisi göstermez ve dolayısıyla CYP3A4 sübstrat metabolizması veya plazma konsantrasyonlarını değiştirmesi beklenmez. Ancak, güçlü inhibitörler ve indükleyiciler ivabradin plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkileyebilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

İvabradinin plazmada esas yarılanma ömrü 2 saattir (Eğri altı alanın (EAA) %70-75'i) ve etkili yarı ömrü 11 saattir. Total klirensi yaklaşık 400 ml/dak, renal klerensi ise yaklaşık 70 ml/dak'dır. Metabolitlerin atılımı, aynı oranda dışkı ve idrar ile olur. Oral dozun yaklaşık %4'ü değişmeden idrar yoluyla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İvabradin kinetikleri 0.5 mg – 24 mg oral doz aralığında lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar (≥65 yaş) ile çok yaşlılar (≥75 yaş) ve genel popülasyon arasında farmakokinetik farklılık (EAA ve Cmax) gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Renal klirensin ivabradin ve ana metaboliti olan S 18982'nin toplam atılımına düşük katkısı (yaklaşık %20) nedeniyle, renal yetmezliğin (kreatinin klerensi 15 – 60 ml/dak arası) ivabradin farmakokinetikleri üzerine etkisi minimaldir (Bkz. Bölüm 4.2).

Hepatik yetmezlik:

Hafif derece hepatik yetmezliği (Child-Pugh değeri 7) olan hastalarda, normal hepatik fonksiyonu olanlar ile karşılaştırıldığında, ivabradinin bağlı olmayan EAA'sı ve ana aktif metaboliti %20 daha yüksektir. Orta derece hepatik yetmezliği olan hastalarda bir sonuca varmak için yeterli veri

bulunmamaktadır. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalar için veri yoktur (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

6 aydan 18 yaşa kadar pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin farmakokinetik profili, yaşa ve ağırlığa dayalı bir titrasyon şeması uygulandığında yetişkinlerde tanımlanan farmakokinetiklere benzerdir.

Farmakokinetik/farmakodinamik (FK/FD) ilişkisi

FK/FD ilişkisi analizi günde iki kez 15-20 mg doza kadar ivabradin ve S 18982 plazma konsantrasyonları arttıkça, kalp atım hızının neredeyse lineer olarak azaldığını göstermektedir. Daha yüksek dozlarda kalp atım hızındaki azalma artık ivabradin plazma konsantrasyonları ile orantısal değildir ve bir platoya ulaşma eğilimi göstermektedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanılan ivabradinden kaynaklanabilecek olan ivabradine yüksek dozlarda maruz kalmanın, kalp atım hızında aşırı düşüşe neden olması mümkündür ancak, orta derece CYP3A4 inhibitörleri ile bu risk azalmaktadadır (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). Yaşları 6 ay ile 18 yaş altına kadar olan pediyatrik kronik kalp yetmezliği hastalarında ivabradinin FK/FD ilişkisi yetişkinlerde tanımlanan FK/FD ilişkisine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Güvenlilik, çalışmalarında, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisitesi ve kanserojenik etki potansiyeli için yapılan konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik olmayan veriler, insanlar için herhangi bir tehlike olmadığını göstermiştir. Üremeye ilişkin toksisite çalışmalarında, ivabradinin erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir. Gebe hayvanlar organogenez sırasında terapötik dozlara yakın oranda maruz kaldıklarında, sıçanlarda fetüste kardiyak defekt olaylarında artış, tavşan fetüslerinin azında ise ektrodaktili saptanmıştır.

Bir yıl boyunca ivabradin (2, 7 veya 24 mg/kg/gün dozlarında) verilen köpeklerde, retinal fonksiyondaki geri döndürülebilen değişimler gözlenmiş ancak oküler yapılarda herhangi bir zararla ilişkilendirilmemiştir. Retinada hiperpolarizasyon ile aktive olan Iakımı, kardiyak pacemaker Iakımı ile kapsamlı olarak benzerlik göstermektedir ve bu veriler, retinadaki Iakımlarıyla etkileşime giren ivabradinin farmakolojik etkisi ile uyumludur.

Diğer uzun-dönem tekrarlayan doz ve karsinojenisite çalışmaları klinik olarak anlamlı değişimler göstermemiştir.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

İvabradin'in çevresel risk değerlendirmesi Avrupa Çevresel Risk Değerlendirme Kılavuzu doğrultusunda yapılmıştır.

Bu değerlendirmelerin sonucu İvabradin'in çevresel risk taşımadığı desteklenmiştir ve ivabradin çevreye zararlı değildir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER



TABLET:

Laktoz monohidrat (buzağı kaynaklı) Magnezyum stearat (E 470 B)

Mısır nişastası

6.1. Yardımcı maddelerin listesi



Maltodekstrin

Silika, kolloidal anhidrus (E 551) FİLM KAPLAMA:

Gliserol (E 422)

Hipromelloz (E 464) Sarı demir oksit (E172)

Kırmızı demir oksit (E172) Makrogol (6000) Magnezyum stearat (E 470 B) Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Bilgi bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30C'nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Takvimli ambalaj.

Aluminyum/PVC blister paketleri karton kutularda ambalajlanmıştır. Ambalaj boyu

Kutu 56 tablet içermektedir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
COVADRIN	8699578096137	254.65TL
COVLAX	8680881098079
IVAKOR	8680133000683
IVOBRA	8681428091232
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.