3.   FARMASÖTİK FORMU

İntratekal infüzyonluk çözelti Berrak, renksiz çözelti.

Nörolojik eksiklik/bozukluk. Klinisyenler, intraspinal tedavi sırasında yeni herhangi bir nörolojik işaret veya belirti için hastaları dikkatle izlemelidir.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

BACLOREX, oral baklofen veya diğer oral antispastik ajanların etkili oral dozları uygulandığında yanıt vermeyen ve/veya etkili dozlarda kabul edilemez yan etkiler yaşayan spinal veya serebral orijinli (yaralanma, multipl skleroz serebral palsi ile ilişkili) şiddetli kronik spastisitesi olan hastalarda endikedir.

Kafa travmasından kaynaklanan spastisitesi olan hastalarda, spastisite semptomlarının stabilize olması için BACLOREX tedavisinin en az bir sene geciktirilmesi önerilir.

BACLOREX ablatif nöroşirürji prosedürlerine bir alternatif olarak düşünülebilir.

Pediyatrik popülasyon

BACLOREX, oral olarak uygulanan antispastiklere yanıt vermeyen (oral baklofenin dahil olduğu) ve/veya etkili oral dozlar ile kabul edilemez yan etki yaşayan, serebral orijinli veya spinal orijinli (yaralanma, multipl skleroz veya diğer spinal kord hastalıkları ile ilişkili) ağır kronik spastisitesi olan, 4 yaşından büyük 18 yaşından küçük hastalarda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

BACLOREX'in implante ilaç salım sistemiyle intratekal uygulaması sadece yeterli bilgi ve deneyime sahip doktorlar tarafından yapılmalıdır. İmplantasyon, programlama ve/veya implante edilebilen pompaların tekrar doldurulması için spesifik talimatlar pompa üreticileri tarafından verilmektedir ve bu talimatlara kesinlikle uyulmalıdır.

Baklofen 0,05 mg/ml, tek bolus test dozlarında (spinal kateter veya lomber ponksiyon yoluyla) uygulama için ve BACLOREX 10 mg/20 ml ve 10 mg/5 ml intratekal boşluğa sürekli baklofen uygulaması için uygun olan implante edilebilir pompalarda (AB sertifikalı pompalar) kronik kullanım için tasarlanmıştır. Optimum doz programının belirlenmesi için her hastanın intratekal bolus doz ile başlangıç tarama fazından geçirilmesi ve bunu takiben, idame tedavisinden önce, çok dikkatli tek doz titrasyonunun yapılması gerekir.

BACLOREX tedavisinin uygulanması sırasında solunum fonksiyonu takip edilmelidir ve uygun resüsitasyon ekipmanları bulunmalıdır. İmplante edilmiş bir salım sistemi vasıtasıyla intratekal uygulama yalnızca gerekli bilgi ve deneyimi olan doktorlar tarafından yapılmalıdır. İmplante pompanın kullanımı için özel talimatlar pompa üreticilerinden temin edilmelidir. Ürün ile ve içeriğindeki bakteri tutucu filtre ile uyumlu olduğu bilinen malzemeden yapılan pompalar kullanılmalıdır.

Yetişkin tarama fazı

Kronik infüzyonun başlatılmasından önce hastanın, bir kateter veya lomber ponksiyon yoluyla uygulanan intratekal bolus doza tepkisi değerlendirilmelidir. 1 ml'de 50 mikrogram baklofen içeren düşük konsantrasyonlu ürünler bu amaç için uygundur. Hastalar tarama öncesinde enfeksiyonsuz olmalıdır, çünkü sistemik enfeksiyonun varlığı yanıtın doğru değerlendirilmesini engelleyebilir.

Yetişkinlerde olağan başlangıç test dozu, yaklaşık 4 ila 8 saatlik bir süreçte yanıt alana kadar en az 24 saatlik zaman aralıklarıyla 25 mikrogramlık kademeli artışlarla, 25 veya 50 mikrogramdır. Her doz yavaşça verilmelidir (en az bir dakika boyunca). Hastanın tedaviye yanıt verdiğinin düşünülmesi için hasta kas tonusunda ve/veya sıklığında ve/veya kas spazmlarının şiddetinde belirgin bir azalma olmalıdır.

Hastalar arasında intratekal baklofene duyarlılık konusunda büyük bir değişkenlik vardır. Yetişkinlerde 25 mikrogramın tek bir test dozundan sonra şiddetli doz aşımı belirtileri (koma) gözlenmiştir. İlk test dozu verilirken, resüsitatif ekipmanın hazırda bekletilmesi tavsiye edilir.

100 mikrogram test dozuna cevap vermeyen hastalara daha fazla doz verilmemesi veya sürekli intratekal infüzyonun düşünülmemesi gerekir.

Özellikle kardiyopulmoner hastalığı ve solunum kas güçsüzlüğü olan veya daha yüksek solunum depresyonu riski altında olan, benzodiazepin grubu ilaçlar ya da opiyatlarla tedavi gören hastalarda, solunum ve kalp fonksiyonlarının izlenmesi bu faz sırasında çok önemlidir.

Doz-titrasyon fazı

BACLOREX'e hastanın yanıt verdiği saptandıktan sonra, intratekal infüzyon uygulanabilir. BACLOREX çoğu zaman göğüs duvarı veya abdominal duvar dokularına implante edilen infüzyon pompası kullanılarak uygulanmaktadır. Perioperatif faz sırasında, riskleri en aza indirmek için pompaların implantasyonu sadece deneyimli merkezlerde yapılmalıdır.

Enfeksiyon varlığı, cerrahi komplikasyon riskini artırabilir ve doz ayarlama girişimlerini zorlaştırabilir.

Günlük toplam başlangıç infüzyon dozu, tarama fazında anlamlı ölçüde etki veren bolus dozun iki katı olarak belirlenir ve 24 saatlik sürede uygulanır.

Ancak tarama aşamasında uzun süreli etki görülürse (12 saatten fazla süren), başlangıç dozu tarama aşamasındaki doz ile benzer olmalıdır ve 24 saatlik bir sürede uygulanmalıdır. İlk 24 saatlik süre içinde doz artışı olmamalıdır.

İlk 24 saatten sonra istenen etkiyi elde etmek için doz yavaş yavaş ayarlanır. Eğer programlanabilir pompa kullanılıyorsa, doz 24 saatte sadece bir kere artırılmalıdır, programlanabilir olmayan çoklu doz rezervuar pompalarında ise doz ayarlamaları arasında 48 saat aralıklar olması tavsiye edilir. Her iki durumda da doz aşımını önlemek için artışlar aşağıdaki gibi sınırlanmalıdır:

Spinal orijinli spastisitesi olan hastalar: Önceki günlük dozun %10-30'u

4.3. Kontrendikasyonlar

Baklofene ya da yardımcı maddelerden (Bkz. Bölüm Yardımcı maddelerin listesi) herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olanlarda

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İntratekal baklofen tedavisi faydalıdır ancak tehlikelidir. Dikkatli preoperatif değerlendirme zorunludur.

Hasta bu tedavi yönteminin riskleri ile ilgili bilgilendirilmeli ve fiziksel/psikolojik olarak pompa ile yaşamaya uyum sağlayabilmelidir. Sorumlu doktorlar ve hasta bakımından sorumlu herkes pompa ve yerleştirme yeri ile ilgili evde alınacak önlemlerin yanı sıra doz aşımı belirtileri ve bu tür durumda yerine getirilecek girişimler hakkında açıkça bilgilendirilmelidir.

İmplante edilmiş kateterin ucundaki inflamatuvar kitle

İmplante kateterin ucunda; felç dahil olmak üzere ciddi nörolojik bozukluk ile sonuçlanabilen inflamatuvar kitle oluşumları raporlanmıştır. Bu bildirimler, baklofen intratekal ürünü ile raporlanmış olmasına rağmen kontrast MRG (Manyetik Rezonans Görüntüleme) veya histopatoloji ile doğrulanmamıştır. İnflamatuar kitle ile ilişkili en sık görülen belirtiler şunlardır:

Terapötik cevap azalması (kötüleşen spastisite, daha önce kontrol edilen spastisitenin geri dönmesi, yoksunluk belirtileri, artan doza yetersiz yanıt, sık ve büyük doz artışları),

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Baklofenin diğer intratekal ajanlarla birlikte verilmesi önerilmemektedir.

Tercihen intratekal baklofen infüzyonu başlamadan önce, bütün oral antispazmodik ilaçların birlikte kullanımı azaltılmalı ya da kesilmelidir. Ancak intratekal baklofen ile gerçekleştirilen kronik tedavi sırasında, birlikte kullanılan antispazmodik ilacın aniden kesilmesi veya azaltılması durumundan kaçınılmalıdır.

İntratekal uygulama sonrası düşük baklofen sistemik maruziyetinin farmakolojik etkileşim potansiyelini düşürdüğü ileri sürülmesine rağmen, belirli ilaç-ilaç etkileşimlerini öngörebilmek için sistemik ilaçlarla kombine baklofenin kullanımına ilişkin çok az deneyim mevcuttur (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Oral baklofen ile deneyimler göstermiştir ki:

MSS'yi etkileyen alkol ve diğer bileşikler: MSS üzerinde rol oynayan ilaçların veya alkolün BACLOREX ile birlikte alınması sedasyonda artmaya neden olabilir (analjezikler, nöroleptikler, barbitüratlar, benzodiazepinler, anksiyolitikler).

Trisiklik antideprasanlar: Trisiklik antideprasanlar ile eş zamanlı tedavi, BACLOREX'in etkisini artırabilmekte ve kas hipotonisine neden olabilmektedir.

Antihipertansifler: BACLOREX ile anti-hipertansiflerin birlikte kullanımı, kan basıncında düşüşe neden olabileceğinden, antihipertansifin dozunun azaltılması gerekli olabilmektedir.

Levodopa: Oral baklofen ve levodopa/dopa- dekarboksilaz (DDC) inhibitörünün eş zamanlı kullanımı, halüsinasyon, konfüzyonel durum, baş ağrısı ve mide bulantısı gibi advers olayların artışı ile sonuçlanmıştır. Ayrıca Parkinson belirtilerinin kötüleştiği rapor edilmiştir. Bu nedenle, levodopa/DDC inhibitör tedavisi alan hastalarda intratekal baklofen uygulamasına dikkat edilmelidir.

Morfin:

Morfin ve intratekal baklofenin birlikte kullanımı bir hastada hipotansiyona sebep olmuştur. Birlikte uygulama sırasında solunum güçlüğü veya diğer merkezi sinir semptomları potansiyeli göz önünde bulundurulmalıdır.

Anestezikler:

İntratekal baklofen ve genel anestezik ilaçların (fentanil, propofol gibi) eş zamanlı kullanımı kardiyak bozukluk ve nöbetleri arttırabilir. İntratekal baklofen alan hastalarda anestezik ilaç uygulamasına dikkat edilmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Programlanabilir baklofen pompası yerleştirilmeden önce ve intratekal baklofen pompaları implante edilmiş kadınlarda gebelik ve peripartum dönem boyunca uygun hazırlık ve yönetimi sağlamak için prekonsepsiyonel danışmanlık önerilir.

Gebelik dönemi

BACLOREX'in hamile kadınlarda kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Baklofenin yüksek oral dozlarında üreme toksisitesi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri). BACLOREX'in intratekal uygulamasından sonra maternal plazmada küçük miktarlarda baklofen saptanabilir (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Hayvanlarda yapılan çalışmalar, baklofenin plasenta bariyerini geçebileceğini göstermektedir. Bu nedenle, beklenen yarar fetüse yönelik potansiyel riskten daha fazla olmadıkça, BACLOREX hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Terapötik dozlarda oral baklofen alan annelerde baklofen anne sütüne geçer, ancak bu miktar çok az olduğundan bebeğin istenmeyen bir etki yaşaması beklenmez.

BACLOREX'in intratekal uygulamasından sonra maternal plazmada küçük miktarlarda baklofen saptanabilir (Bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler). Bu nedenle, BACLOREX tedavisi alan annenin sütünde baklofen bulunması beklenmez ve özel bir öneride bulunulmaz.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, intratekal baklofenin klinik olarak ilgili koşullar altında fertilite üzerinde olumsuz bir etkisi olmasının muhtemel olmadığını göstermiştir (bkz. Bölüm Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İntratekal baklofen alan bazı hastalarda, uyku hali ve sedasyon gibi merkezi sinir sistemi üzerinde (MSS) depresan etkiler kaydedilmiştir ve bu nedenle hastalar dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. Diğer listelenen advers etkiler, ataksi, halüsinasyon, görmede bulanıklık, diplopi ve yoksunluk semptomlarıdır. Araç veya makine kullanımı tehlikeli olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki gibi listelenen advers reaksiyonların bazıları spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalarda rapor edilmiştir, ancak serabral kaynaklı spasisitesi olan hastalarda da ortaya çıkabilir. Advers reaksiyonların her iki popülasyondaki sıklıkları aşağıda belirtilmiştir.

Advers reaksiyonlar (Tablo 1) MedDRA'daki sistem organ sınıflarına ve sıklıklarına göre listelenmiştir. Sıklık sıralamaları aşağıdaki kriterlere göre yapılmıştır:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1. Advers ilaç reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan	Dehidrasyon
Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın	Depresyon, ajitasyon, anksiyete.
Yaygın olmayan	İntihar düşüncesi, intihar teşebbüsü, paranoya, halüsinasyon, öforik mod
Bilinmiyor	Disfori
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Somnolans
Yaygın	Konfüzyonel durum, konvülziyon, dizartri, baş ağrısı, parestezi, uykusuzluk, sedasyon, baş dönmesi/sersemlik, oryantasyon bozukluğu, letarji
Yaygın olmayan	Ataksi, unutkanlık, nistagmus
Konvülsiyon ve baş ağrısı, serebral kökenli spastisite olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Göz hastalıkları
Yaygın	Bulanık görme, diplopi, akommodasyon bozukluğu

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan	Bradikardi
Vasküler hastalıklar
Yaygın	Hipotansiyon
Yaygın olmayan	Derin ven trombozu, hipertansiyon, cilt kızarması, solukluk
Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın	Pnömoni, dispne, solunum depresyonu
Bilinmiyor	Solunum hızında azalma (bradipne)
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın	Bulantı/kusma, kabızlık, diyare, ağız kuruluğu, iştahsızlık, salivasyon artışı
Yaygın olmayan	İleus, hipoguzi, disfaji
Bulantı ve kusma, serebral kökenli spastisitesi olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın	Ürtiker/prurit, yüz üzerinde ve/veya periferik ödem
Yaygın olmayan	Alopesi, hiperhidroz (aşırı terleme)
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın	Hipotoni
Yaygın	Hipertoni
Bilinmiyor	Skolyoz (Bkz. Bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın	Üriner inkontinans, idrar retansiyonu.
Üriner retansiyon serebral kökenli spastisitesi olan hastalarda spinal kaynaklı spastisitesi olan hastalara göre daha sık ortaya çıkmaktadır.
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın	Cinsel işlev bozuklukları (İntratekal baklofen ereksiyon ve ejekülasyonu olumsuz etkileyebilir. Bu etki baklofenin kesilmesi ile giderilir.)
Bilinmiyor	Erektil disfonksiyon
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Asteni, pireksi, ağrı, üşüme
Yaygın olmayan	Hipotermi

Seyrek

İlaç uygulama sistemindeki bir probleme bağlı olarak yaşamı tehdit eden yoksunluk semptomları (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri-Tedavinin kesilmesi).

Salım sistemi ile ilgili advers olaylar

Salım sistemi ile ilgili advers olaylar (kateterin ucundaki inflamatuvar kitle, kateterin yerinden çıkması ile ilişkili olası komplikasyonlar, cep enfeksiyonu, menenjit, cihazın yanlış uygulaması nedeniyle oluşan aşırı doz) rapor edilmiştir. Ölüm de dahil olmak üzere yoksunluk semptomlarına yol açan, ilaç salımının değişmesiyle sonuçlanan cihaz arızası bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 28 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı belirti ve semptomları için her zaman özel bir önem gösterilmelidir, ancak ilk “taramaâ€� ve “doz titrasyonuâ€� aşamasında ve aynı zamanda tedavinin kesilmesinden sonra baklofen tekrar kullanıldığında özellikle önemlidir. Doz aşımı belirtileri aniden veya gizlice (genellikle) ortaya çıkabilir.

Aşırı dozun belirtileri: Aşırı müsküler hipotoni, sersemlik, denge kaybı, baş dönmesi, somnolans, nöbet, bilinç kaybı, hipotermi, salivasyon, bulantı ve kusma.

Solunum depresyonu, apne ve koma gibi belirtiler ciddi doz aşımından kaynaklanmaktadır. Nöbetler dozun arttırılması ya da daha sıklıkla doz aşımı tedavisi sırasında oluşabilir. Ciddi doz aşımı kateter içeriğinin yanlış dağılımı, pompa programlama hataları, aşırı hızlı doz artışı ya da oral baklofen ile eş zamanlı tedavi nedenleri ile oluşabilir. Olası pompa bozukluğu da araştırılmalıdır.

Tedavi

İntratekal baklofenin doz aşımı tedavisi için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Pompa üreticileri tarafından sağlanan her türlü talimat takip edilmeli ve genel olarak aşağıdaki aşamalar gerçekleştirilmelidir:

Programlanabilir sürekli infüzyon pompası kullanıldığı zaman baklofenin iletimi haznede kalan ilaç çözeltisinin uzaklaştırılması ile durdurulmalıdır.

Eğer cerrahi müdahale olmadan durdurulabiliyorsa intratekal katater en kısa sürede pompadan ayrılmalıdır ve infüzyon sıvısının bir miktar BOS (beyin omurilik sıvısı) ile birlikte geri akışına izin verilmelidir (30-40 mL'ye kadar önerilir).

Eğer gerekirse solunum depresyonu olan hastalar entübe edilmeli ve gerektiğinde suni solunum uygulanmalıdır. Kardiyovasküler fonksiyonlar desteklenmeli ve konvülziyon durumunda, İ.V. diazepam dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Kan basıncı, nabız, vücut ısısı, kalp ritmi ve solunum hızı izlenmelidir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kas-iskelet sistemi, kas gevşeticiler, santral etkili kas gevşeticiler, diğer santral etkili ilaçlar

ATC kodu: M03BX01

Baklofen GABAreseptörlerini uyararak spinal kortta monosinaptik ve polisnaptik refleks iletimini bastırır. Baklofen, bir nörotransmitter inhibitörü olan gama-aminobütirik asidin kimyasal bir analoğudur (GABA).

Nöromusküler iletim baklofenden etkilenmez. Baklofen antinosiseptif bir etki göstermektedir. İskelet kaslarının spazmı ile seyreden nörolojik hastalıklarda, baklofenin klinik özellikleri, refleks kası kasılmalarının üzerinde yararlı bir etkinin yanı sıra ağrılı spazmları, otomatizmi ve klonusu belirgin derecede hafifletme formunda da belli olmaktadır.

BACLOREX, hastanın hareket kabiliyetini artırır ve yardım almadan hareketlerini yönetmesini daha kolay hale getirir ve fizyoterapiyi kolaylaştırır.

Elde edilen önemli yararlar; ambulasyonda iyileşme, dekübitüs ülserlerinin önlenmesi ve iyileşmesi, ağrılı kas spazmlarının giderilmesi ile daha iyi bir uyku düzeninin sağlanmasıdır. Ayrıca hastalarda mesane ve sfinkter fonksiyonunda düzelme gözlenmiştir ve kateterizasyon kolaylaştırılmıştır. Bunlar hastanın yaşam kalitesini artıran etkilerdir. Baklofen; sedasyon,

somnolans (uyku hali), solunum ve kardiyovasküler depresyonuna neden olan genel bir MSS depresanı özelliği göstermektedir.

Baklofen intratekal boşluğa doğrudan uygulandığında, oral uygulanan dozun 100 katı daha az miktarda kullanılarak spastisite için etkili bir tedaviye olanak sağlar.

İntratekal bolus

Etki başlangıcı genellikle tek bir intratekal dozun uygulanmasından sonra yarım saat ile bir saat arasındadır. Pik spazmolitik etki doz uygulamasından sonra yaklaşık 4 saat sonra ortaya çıkar, etki 4 ila 8 saat sürmektedir. Başlangıç, pik yanıt ve etki süresi; doza, semptomların şiddetine ve uygulanan ilacın yöntem ve hızına bağlı olarak hastalar arasında farklılıklar gösterebilmektedir.

Sürekli infüzyon

Baklofenin antispastik etkisi sürekli infüzyon başladıktan 6-8 saat sonra başlar ve maksimum seviyesine 24-48 saat içinde ulaşır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

BOS'un yavaş sirkülasyonu ve lomber BOS ve sisternal BOS arasında baklofen konsantrasyonlarındaki gradyanlar nedeniyle, bu sıvıda gözlemlenmiş olan farmakokinetik parametreler, aşağıda belirtildiği üzere, hastalar arasında ve aynı hastada yüksek değişkenlik göstermektedir.

Emilim:

Baklofenin spinal subaraknoid boşluğuna doğrudan infüzyonu ile emilim prosesi atlanmış olur ve omuriliğin dorsal boynuzundaki reseptör bölgelerine temas etmesine olanak sağlar.

Dağılım:

Tek intratekal bolus enjeksiyon/kısa süreli infüzyondan sonra beyin omurilik sıvısı içerisinde mevcut seviyelerden hesaplanan dağılım hacmi 22 ile 157 ml arasındadır. Sürekli intratekal infüzyonlar şeklinde verildiğinde 50 ila 1200 mikrogramlık günlük dozlar, lomber beyin omurilik sıvısında 130 – 1240 ng/ml'lik baklofen kararlı durum konsantrasyonlarına neden olmaktadır. BOS'da ölçülen yarılanma zamanına göre, baklofenin kararlı durum konsantrasyonuna 1-2 gün içinde ulaşılır. Baklofenin yavaş bir şekilde sadece kan-beyin

bariyerini geçtiğini doğrulayacak şekilde intratekal infüzyon sırasında plazma konsantrasyonu 5 ng/ml'yi geçmez.

Eliminasyon:

Baklofenin 50 ila 136 mikrogram tek intratekal bolus enjeksiyonu/kısa süreli infüzyonu uygulamasından sonra beyin omurilik sıvısında eliminasyon yarı ömrü 1 ila 5 saattir. Beyin omurilik sıvısında kararlı hale ulaştıktan sonra baklofenin eliminasyon yarı ömrü belirlenmemiştir.

Hem tek bolus enjeksiyonu hem de implante edilebilir pompa sistemi kullanılarak kronik lomber subaraknoid infüzyonu sonrası ortalama BOS klerensi yaklaşık 30 mL/saat'tir.

Sürekli intratekal infüzyonu sırasında kararlı durum koşullarında, baklofen konsantrasyon gradyanı lomber beyin omurilik sıvısı (BOS) ve sisternal beyin omurilik sıvısı (BOS) arasında 1,8:1 ve 8,7:1 (ortalama: 4:1) aralığında oluşturulur. Bu, ilacın beyin merkezlerinin üzerindeki etkisinden dolayı daha az merkezi sinir sistemi advers etkisi ile üst ekstremiteleri çok fazla etkilemeden alt ekstremitelerin spastisitesinin etkili bir şekilde tedavi edilebilmesinden dolayı klinik açıdan önem taşımaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda baklofen uygulamasından sonra farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Baklofen, büyük ölçüde değişmeden böbrek yoluyla elimine edildiği için, böbrek yetmezliği olan hastalarda değişmeyen ilacın birikimi göz ardı edilemez.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda baklofen uygulanmasından sonra farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Buna rağmen, baklofenin dispozisyonu üzerinde karaciğerin önemli bir rolü olmadığından baklofenin farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak önemli bir seviyede değişmesi olası değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Baklofen uygulanmasından sonra yaşlı hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir. Oral formülasyonun tek bir dozu uygulandığı zaman, veriler, yaşlı hastalarda yavaş eliminasyon olduğunu, fakat genç yetişkinler ile kıyaslandığında baklofen için sistemik maruziyetin benzer olduğunu bildirmektedir. Ayrıca bu sonuçların çoklu doz tedavisine

ekstrapolasyonu genç yetişkin ve yaşlı hastalar arasında önemli farmakokinetik farklılıklar olmadığını göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda ilgili plazma konsantrasyonları 10 ng/mL ya da 10 ng/mL'nin altındadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lokal tolerans

İki türde (sıçan, köpek) sürdürülen intratekal baklofen ile subakut ve subkronik çalışmaların histolojik incelemesinde lokal iritasyon ya da inflamasyon belirtileri saptanmamıştır. Hayvan modellerinde yapılan preklinik çalışmalar, inflamatuvar kitle oluşumunun doğrudan yüksek doz ve/veya intratekal opioidin yüksek konsantrasyonu ile ilgili olduğu ve inflamatuvar kitlenin tek bir ajan olarak intratekal baklofenle ile oluşmadığını göstermektedir.

Mutajenite ve karsinojenite

Baklofen, bakteriler, memeli hücreleri, mayalar ve Çin hamsterlarında yapılan testlerde mutajenik ve genotoksik potensiyeller için negatiftir. Baklofenin mutajenik potansiyeli ile ilgili kanıt yoktur.

2 yıllık bir sıçan çalışması (oral uygulama) baklofenin karsinojenik olmadığını göstermektedir. Bu çalışma; yumurtalık kistlerinin görülme sıklığında doza bağlı bir artışın ve genişlemiş ve/veya kanamalı adrenal bezlerin görülme sıklığında daha az belirgin artışın meydana geldiğini göstermiştir.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Baklofenin tekrarlanan intratekal uygulaması sıçan ve köpeklerdeki çalışmalarda inflamatuvar kitlenin gelişimi ile ilgili değildir. Spinal kort ve bitişik doku için değişimler ve irkilme ya da spinal kortun inflamatuvar belirtileri her iki tür içinde not edilmemiştir.

Her iki türde de spinal kortta ve bitişik dokuda herhangi bir değişiklik ve spinal kortta ve çevre dokularda herhangi bir tahriş veya inflamatuvar belirtileri not edilmemiştir.

Üreme toksisitesi

İntretakal baklofenin sıçan ve tavşanlardaki oral çalışmaları baz alınarak üreme ya da doğumdan önce ya da doğum sonrası gelişim üzerinde advers etkilere sahip olması pek mümkün değildir. Baklofen fare, sıçan ve tavşanlarda en az 125 kat maksimum intratekaldeki

(mg/kg doz) dozda teratojenik değildir. Oral olarak verilen baklofen mg/kg doz olarak ifade edilen maksimum intratekal dozun yaklaşık 500 katı verilen sıçanların fetüsünde omfalosellerin insidans artışı gözlenmiştir. Bu anormallik fareler ya da tavşanlarda gözlenmemiştir. Oral olarak verilen baklofenin sıçan ve tavşanlarda matenal toksisiteye de sebep olduğu dozlarda gecikmeli fetal büyümeye (kemiklerin ossifikasyonu) neden olduğu gözlenmiştir. Baklofen, sıçan fetüsünde yüksek intraperitonal dozda vertebral arkın genişlemesine sebep olmaktadır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Alternatif baklofen konsantrasyonları gerekirse, baklofen enjeksiyon için steril koruyucu içermeyen sodyum klorür ile aseptik koşullar altında seyreltilebilir. Baklofen infüzyon ya da enjeksiyon için diğer çözeltiler ile karıştırılmamalıdır (dekstrozun baklofen ile kimyasal reaksiyonlar nedeniyle geçimsiz olduğu bildirilmiştir).

İnfüzyon pompasının bileşenleri (rezervuarda baklofenin kimyasal stabilitesini içeren) ve inline bakteriyel su tutucu filtre ile BACLOREX'in geçimliliği, kullanılmadan önce pompa üreticisiyle teyit edilmelidir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Isıdan koruyarak 30°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Her bir flakon tek kullanımlıktır. Kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 ml kapasiteli, 5 ml çözelti içeren 1 adet, renksiz, tip I cam flakonda kullanıma sunulmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
BACLOREX	8699844752767	120.23TL
BAXEN	8681735770844	144.74TL
LIORESAL	8699504010077	92.01TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.
	İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.
	Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.