4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ALFAMET hipertansiyon tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinlerde:

Başlangıç dozu:

Metildopanın mutat başlangıç dozu ilk 48 saat içinde günde 2 veya 3 defa 250 mg'dır. Yeterli bir yanıt alınana kadar, günlük doz tercihen iki günden az olmayan aralıklarla azaltılabilir veya artırılabilir. Sedasyonu mümkün olduğu kadar azaltmak için, doz artırımlarına akşamları başlanmalıdır. Doz düzenlemesiyle sabah hipotansiyonu, öğleden sonra kan basıncı kontrolü yapılmaksızın önlenebilir.

Diğer antihipertansif ilaçları alan hastalara bunların yerine metildopa verileceği zaman, düzgün bir geçiş sağlamak için bu ilaçların dozunda ayarlama yapılmasına gerek duyulabilir. Metildopa, tiazidlerin dışında diğer antihipertansif ilaçlarla verileceği zaman, metildopanın başlangıç dozu bölünmüş dozlar halinde günlük en fazla 500 mg olmalıdır; metildopa tiazidlere ek olarak verileceği zaman tiazid dozunu değiştirmek gerekmemektedir.

İdame dozu:

Metildopanın mutat günlük dozu 2-4 defa 500 mg ila 2 g'dır. Bazen hastalar daha yüksek dozlara yanıt verirlerse de, günlük önerilen maksimum doz 3 g'dır. Bir kez etkili doz aralığına ulaşıldığında, 12 ila 24 saat içinde pek çok hastada uygun bir kan basıncı yanıtı görülür.

Metildopa, nispeten kısa etki süreli olduğundan dolayı ilacın kesilmesinden genellikle 48 saat sonra hipertansiyona dönüş meydana gelir. Bu durum kan basıncının aşırı artışıyla komplike değildir.

Genellikle tedavinin 2. ve 3. ayları arasında bazen tolerans görülebilir. Çoğu kez bir diüretik eklenmesi veya metildopa dozunun artırılması etkili kan basıncı kontrolünü sağlar. Eğer tedaviye bir tiazidle başlanmışsa veya etkili kan basıncı kontrolü günlük 2 g metildopa ile sağlanamıyorsa metildopa tedavisinin herhangi bir aşamasında bir tiazid ilavesi yapılabilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan uygulanır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Metildopa, büyük oranda böbrek yoluyla atılır ve renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda küçük dozlarla yanıt alınabilir.

Dozaj intervali hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (Glomerüler-filtrasyon oranı (GFO) 50 ml/dak'dan daha büyük) her 8 saatte, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFO 10 ila 50 ml/dak) her 8-12 saatte, ciddi derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (GFO 10 ml/dak'dan daha düşük) her 12-24 saatte bir olacak şekilde artırılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Başlangıç dozu günde 2-4 defa 10 mg/kg'dır. Yeterli bir yanıt alınana kadar günlük doz artırılır ya da azaltılır. Maksimum doz günlük 65 mg/kg veya 3 g'dır (hangisi daha az ise).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda başlangıç dozu, günde 250 mg'ı aşmayacak şekilde, mümkün olduğunca düşük tutulmalıdır. Bu hastalarda uygun başlangıç dozu 125 mg günde 2 defa olmalı ve gereken şekilde yavaşça artırılmalı fakat günlük maksimum 2g'lık doz aşılmamalıdır. Yaşlı hastalardaki senkop, duyarlığın artmasıyla ve ilerlemiş arteriosklerotik vasküler rahatsızlıkla ilgili olabilir. Bu durumda yüksek dozlardan kaçınılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Akut hepatit ve aktif siroz gibi aktif hepatik hastalıklarında,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kazanılmış hemolitik anemi seyrek olarak ortaya çıkmaktadır; anemi düşündüren semptomlar saptandığında hemoglobin ve/veya hematokrit ölçümü yapılmalıdır. Anemi doğrulanırsa, hemoliz testleri yapılmalıdır. Hemolitik anemi durumunda ALFAMET tedavisi kesilmelidir. Kortikosterid ile birlikte ya da yalnızca tedavinin kesilmesi genellikle remisyon sağlar. Bununla birlikte seyrek olarak ölüme yol açabilmektedir.

Metildopa ile tedaviye devam eden bazı hastalarda Coombs testi pozitifliği gelişebilir. Farklı araştırmalardan elde edilen bildirimler insidansı ortalama %10-20 olarak vermektedir. Pozitif Coombs testi seyrek olarak tedavinin ilk altı ayında gelişir ve ilk 12 ay içinde gelişmemesi halinde daha sonra ortaya çıkması olası değildir. Gelişimi doza bağlı olup en düşük insidans günde 1 g veya daha az metildopa kullanan hastalarda görülür. Metildopa tedavisi kesildikten sonra genellikle haftalar ya da aylar içinde test negatifleşir.

Pozitif Coombs reaksiyonu hakkındaki önceki bilgiler transfüzyon için çapraz reaksiyonun değerlendirmesinde yardımcı olacaktır. Pozitif Coombs reaksiyonu olan bir hasta minör çapraz reaksiyonda uyumsuzluk gösterdiğinde indirekt Coombs testi yapılmalıdır. Bu test negatif sonuç verirse majör çapraz reaksiyonda uyumlu bulunan kan verilebilir. Test pozitif sonuç verdiğinde transfüzyon kararı bir hematolog tarafından verilmelidir.

Nadiren metildopa tedavisinin ilk 3 haftası içinde, bazı durumlarda eozinofîli veya serum alkalinfosfataz, serum transaminazlar (SGOT, SGPT), bilirubin ve protrombin zamanı gibi bazı karaciğer fonksiyon testlerinde veya herhangi birinde anormalliklerle birlikte ateş görülebilir. Ateşli veya ateşsiz sarılık, tedavinin başlarında genellikle ilk 2 ila 3 ay içinde görülebilir. Bulgular bazı hastalarda kolestasis bulguları ile aynıdır. Diğer bulgular ise hepatit ve hepatoselüler hasar ile aynıdır.

Seyrek olarak, metildopa kullanımından sonra fatal hepatik nekroz bildirilmiştir. Karaciğer disfonksiyonu gelişen bazı hastalarda yapılan karaciğer biyopsisinde ilaç hipersensitivitesi ile uyumlu mikroskopik fokal nekroz gösterilmiştir. Bu hepatik değişiklikler aşırı duyarlık reaksiyonları gösterebilir. Periyodik hepatik fonksiyon tayinleri ve beyaz kan hücre sayımları tedavinin başında ve tedavinin 6. ile 12. haftası arasında veya tanımlanamayan ateş görülür görülmez yapılmalıdır.

Ateş, karaciğer fonksiyonlarında anormallik veya sarılık görülürse, metildopa tedavisi kesilmelidir. Eğer neden metildopa ise ilaç kesildiği zaman ateş ve karaciğer fonksiyonlarındaki anormallikler normale döner. Bu gibi hastalarda metildopa tekrar kullanılmamalıdır.

Nadiren, başta granülositler olmak üzere beyaz kan hücre miktarının reversibl azalması görülmüştür. Granülosit miktarı ilacın kesilmesiyle hemen normale döner. Nadir olarak granülositopeni vakaları bildirilmiştir. Her vakada, ilaç kesildiği takdirde, akyuvar miktarı normale döner. Reversibl trombositopeni nadiren görülmüştür.

Metildopa, geçmişinde karaciğer rahatsızlığı veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

Metildopa alan bazı hastalarda klinik ödem veya kilo artışı görülür. Bu durum, bir diüretik kullanımı ile kontrol edilebilir. Eğer ödem artar veya kalp yetmezliği belirtileri görülürse metildopa derhal kesilmelidir.

İlaç, diyaliz ile kandan uzaklaştığından metildopa verilen diyaliz hastalarında, diyalizden sonra hipertansiyon tekrar görülebilir.

Ciddi iki taraflı serebrovasküler rahatsızlığı olan hastalarda metildopa kullanımı sırasında nadiren istem dışı koreoatetotik hareketler gözlenmiştir. Bu hareketler görüldüğünde tedavi kesilmelidir.

ALFAMET hepatik porfirisi olan hastalarda veya bu hastaların yakın akrabalarında çok dikkatli kullanılmalıdır.

ALFAMET renklendirici madde olarak FD&C Yellow No.5 (tartrazin, E102) içermektedir. Bu madde alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Laboratuvar testleri:

Kan sayımı, Coombs testi ve karaciğer fonksiyon testleri, tedavi başlamadan önce ve sonra periyodik aralıklarla önerilmektedir.

İlaç - laboratuvar test etkileşimi:

Metildopa; fosfotungstat metoduyla idrarda ürik asit, alkalin pikrat metoduyla serum kreatinin ve kolorimetrik metodlarla SGOT tayinlerini etkileyebilir. SGOT analizleri için spektrofotometrik metodlarla etkileşim bildirilmemiştir.

Metildopa, katekolaminler gibi aynı dalga boyunda idrar numunelerinde floresans verdiklerinden dolayı, idrar katekolaminleri yanlış olarak yüksek seviyelerde ölçülebilir. Bu durum feokromositoma teşhisi ile karışır. Feokromositoma olasılığı olan hastayı ameliyat etmeden önce bu fenomeni tanımak önemlidir. Feokromasitoma testi için, vanilini vanililmandelik asite (VMA) çeviren metodla VMA'nın ölçümünü metildopa etkilemez. Metildopa, feokromasitomalı hastaların tedavisi için kullanılmamaktadır. Nadiren, idrar hava ile temas ettiği zaman metildopa veya metabolitlerinin parçalanmasından dolayı idrar koyulaşabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Alkol: Alkol ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Alprostadil: Alprostadil ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Anestezikler: Anestezikler ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir, bu yüzden metildopa tedavisi gören hastalarda anestezik dozların azaltılması gerekebilir. Eğer anestezi süresince hipotansiyon oluşursa, bu genellikle vazopressörler ile kontrol altına alınabilir.

Analjezikler: NSAİİ'lar hipotansif etkileri antagonize eder.

Antibakteriyeller: Hipotansif etkilerin artma riski nedeniyle linezolid ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Antidepresanlar: Antidepresanlar ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir. Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ'ler) ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.

Antihipertansifler: Diğer antihipertansiflerin kullanılması hipotansif etki artışına neden olabilir. Yan etki ya da ilaç aşırı duyarlılığı belirtilerini tespit etmek için hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Antipsikotikler: Antipsikotikler ile eş zamanlı kullanımı ekstraprimidal etki riskinde artışa ve hipotansif etki artışına neden olabilir.

Anksiyolotikler ve hipnotikler: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Beta-blokerler: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Kalsiyum-kanal blokerleri: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Kortikosteroidler: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etkileri antagonize edebilir.

Diüretikler: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Dopaminerjikler: Dopaminerjikler ile eş zamanlı kullanımı bu tip ilaçların antiparkinson etkilerini antagonize edebilir. Levodopa ve entakapon ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Demir: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etkilerde azalmaya neden olabilir. Birçok çalışmada demir sülfat ya da demir glukonatın birlikte alınması metildopanın biyoyararlılığında azalma olduğunu göstermektedir. Bu durum, metildopa tedavisi gören hastalarda kan basıncının kontrolünü olumsuz yönde etkileyebilir.

Lityum: Metildopa ve lityumun birlikte kullanıldığı hastalar, lityum toksisite semptomları için dikkatlice izlenmelidir. Plazma lityum konsantrasyonlarında artış olmadan nörotoksisite gelişebilir.

Moksisilit: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Kas gevşeticiler: Baklofen ve tizanidin ile eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Nitratlar: Eş zamanlı kullanımı hipotansif etki artışına neden olabilir.

Östrojenler ve progestogenler: Östrojenler ve kombine oral kontraseptifler hipotansif etkiyi antagonize eder.

Betasempatomimetikler: Salbutomal infüzyonu ile akut hipotansiyon bildirilmiştir.

Ülser-tedavi ilaçları: Karboneksolon hipotansif etkiyi antagonize eder.

Laboratuvar testleri ile etkileşim: Metildopa, fosfotungstat metodu ile yapılan üriner ürik asit ölçümünü, alkalin pikrat metodu ile serum kreatinin ölçümünü ve kalorimetrik metot ile AST (SGOT) ölçümünü etkileyebilir. Spektrofotometrik metot ile etkileşim bildirilmemiştir.

Feokromositoma tanısında, metildopa katekolaminler ile aynı dalga boyunda floresan ışığı yaydığından sahte bir şekilde yüksek miktarlarda üriner katekolamin rapor edilebilir.

Muhtemel feokromositomalı hastalar ameliyata tabi tutulmadan önce bu olayın teşhis edilmesi önemlidir. Metildopa bu metotlarla-VMA'yı vaniline dönüştürme-VMA (vanililmandelik asid) ölçümüyle karışmaz.

Seyrek olarak, idrar boşaltım sonrası havaya maruz kaldığında, metildopa ya da metabolitlerinin çökmesi nedeniyle koyulaşabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

ALFAMET'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına, gebelik testi ve doğum kontrolüne ilişkin özel bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

ALFAMET için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir.

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Alfamet gebelik döneminde hipertansiyonun tedavisinde yakın medikal denetim altında kullanılmalıdır. Alfamet'in fetal anomaliye sebep olduğunu veya yenidoğanı etkilediğini gösteren klinik delil yoktur.

Tüm trimesterlerde metildopa kullanımıyla ilgili yayınlanmış raporlar göstermektedir ki hamilelik sırasında metildopa kullanılırsa fetusun zarar görmesi uzak bir ihtimaldir.

Hamileliğin ilk trimesterinde, hamile kadınlarla yapılmış yeterli ve iyi-kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Hamileliğin 2. ve 3. trimesterinde ise, ancak doktor tavsiyesine göre ve doktor kontrolünde kullanılmalıdır.

Metildopa plasenta bariyerini aşmakta ve kordon kanında bulunmaktadır. Belirgin teratojenik etki rapor edilmemiş olmamakla birlikte fetüse gelebilecek zarar dışlanamaz. Bu nedenle hamile kadınlar ve hamilelik ihtimali bulunan kadınlarda kullanılırken ilaçtan beklenen yararlar muhtemel riskler karşısında değerlendirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Metildopa sütle atılır. Bundan dolayı, emziren annelere verileceği zaman dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Veri yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ALFAMET, tedavinin başlangıç ve/veya doz artırıldığı dönemlerde geçici sedasyona neden olabilir. Etkilenen hastaların araç ve makine kullanımı gibi dikkat gerektiren aktivitelerden kaçınması gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Metildopanın en yaygın yan etkisi sersemliktir. Ancak bu genellikle geçicidir ve tedavinin başlangıcında veya doz artırıldığında meydana gelebilir. Diğer yan etkiler seyrektir, ancak aşağıdakiler bildirilmiştir:

Kan ve lenf sistemi bozuklukları:

Seyrek: Pozitif Coombs testi, hemolitik anemi, kemik iliği depresyonu, lökopeni, granülositopeni, trombositopeni, eozinofili, kanda üre artışı. Antinükleer antikor, LE hücreleri ve romatoid faktörü için pozitif testler.

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Seyrek: İlaca bağlı ateş ve lupus benzeri sendrom, miyokardit, perikardit.

Endokrin bozukluklar:

Seyrek: Hiperprolaktinemi.

Sinir sistemi bozuklukları:

Çok yaygın: Sersemlik.

Seyrek: Geçici sedasyon, baş ağrısı, asteni veya halsizlik, parestezi, parkinson, Bell paralizi, istemsiz koreoatetotik hareketler. Kabuslar, bozuk zihinsel duyarlılık ve reversibl hafif psikoz

veya depresyon içeren psişik rahatsızlıklar. Işığa duyarlılık, serebrovasküler yetmezlik semptomları (kan basıncında azalmaya bağlı olabilir).

Kardiyak bozukluklar:

Seyrek: Bradikardi, uzamış karotis sinüs aşırı duyarlığı, angina pektoris'in şiddetlenmesi. Ortostatik hipotansiyon (günlük dozu azaltın). Genellikle diüretik kullanımı ile iyileşen ödem (ve kilo artışı). (Eğer ödem ilerler ise veya kalp yetmezliği işaretleri belirirse metildopa kesilmelidir).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozukluklar:

Seyrek: Burun tıkanıklığı.

Gastrointestinal bozukluklar:

Seyrek: Bulantı, kusma, distansiyon, konstipasyon, gaz, diyare, kolit, hafif ağız kuruluğu, hassas veya "siyah" dil, pankreatit, siyaladenlt.

Hepato-bilier bozukluklar:

Seyrek: Hepatiti içeren karaciğer bozukluğu, sarılık, anormal karaciğer fonksiyon testleri.

Deri ve deri altı doku bozuklukları:

Seyrek: Egzema veya likenoid erüpsiyondaki gibi döküntüler, toksik epidermal nekroliz.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik bozuklukları:

Seyrek: Eklemde şişme ile birlikte veya şişme olmaksızın hafif artralji ve miyalji.

Üreme sistemi ve meme bozuklukları:

Seyrek: Amenore, memede büyüme, jinekomasti, laktasyon, ejakülasyon yetmezliği, impotans, libido azalması.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Akut doz aşımında sinir sistemi ve gastrointestinal fonksiyon bozukluklarına (aşırı sedasyon, halsizlik, bradikardi, baş dönmesi, sersemlik, konstipasyon, distansiyon, gaz, diyare, mide bulantısı ve kusma) atfedilecek diğer yanıtlarla birlikte akut hipotansiyon görülebilir.

Meydana gelebilecek bir doz aşımında, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Spesifik bir antidot yoktur. İlaç henüz yutulmuşsa, gastrik lavaj veya kusturma absorbsiyonu azaltabilir. İlaç alımı daha önce olmuşsa, infuzyon idrar atılımını artırmak için yardımcı olabilir. Kalp hızı, output, kan hacmi, elektrolit dengesi, paralitik ileus, üriner fonksiyon ve serebral aktiviteye dikkat edilmelidir.

Levarterenol, epinefrin, metaraminol bitartarat gibi semptomatik ilaçlar endike olabilir. Metildopa kandan diyalizle uzaklaştırılabilir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.