AVANDAMET 4 mg/1000 mg 56 film tablet Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
Farmakoterapötik grubu: Oral kan glukoz düşürücülerin kombinasyonu.
ATC Kodu: A10B D03
Etki Mekanizması
Avandamet, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolü iyileştirmek için farklı etki mekanizmalarına sahip iki antidiyabetik ajanı, tiazolidindion sınıfının bir üyesi olan rosiglitazon ve biguanid sınıfının bir üyesi olan metformin hidroklorürü birleştirmektedir. Biguanidler esas olarak endojen hepatik glukoz üretimini azaltarak etki gösterirken tiazolidindionlar, insülin duyarlılığını artıran ajanlardır ve esas olarak periferik glukoz kullanımını artırarak etki gösterirler.
Antidiyabetik ajanlardan tiazolidindion sınıfının bir elemanı olan rosiglitazon sirkülasyondaki insülin seviyesini azaltarak insulin duyarlılığını iyileştirir ve glisemik kontrolü sağlar. Rosiglitazon, peroksizom proliferatör-aktif reseptör - gamanın (PPARy) yüksek düzeyde seçici ve etkin bir agonistidir. PPARy reseptörleri, insanda yağ dokusu, iskelet kası ve karaciğer gibi insülin etkisi için önemli olan dokularda bulunurlar.
Rosiglitazon
Rosiglitazonun antihiperglisemik aktivitesi tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde gösterilmiştir.
Ayrıca rosiglitazon tip 2 diyabetli bazı hayvan modellerinde artan pankreatik adacık kütlesi ve insülin miktarı ile de gösterildiği gibi B-hücre fonksiyonunu korumuş ve aşırı hiperglisemi gelişimini önlemiştir. Rosiglitazon sıçan ve farelerde pankreatik insülin sekresyonunu stimüle etmemiş ve hipoglisemiyi indüklememiştir. Çözünebilir insan PPARy için yüksek afiniteli majör metabolit (para-hidroksi-sülfat) obez farelerde yapılan glukoz tolerans testinde görece yüksek potens sergilemiştir. Bu gözlemin klinik anlamlılığı tam olarak kesin değildir.
Klinik çalışmalarda, rosiglitazonun glukoz düşürücü etkileri kademeli olarak başlamakta açlık plazma glukozundaki (FPG) hemen hemen maksimum düşüşler tedavinin yaklaşık sekizinci haftasını takiben gözlenmektedir. Glisemik kontroldeki düzelme hem açlık hem de tokluk glukoz düzeyindeki düşüşler ile ilişkilidir.
Rosiglitazon kilo artışları ile ilişkilendirilmiştir. Mekanistik çalışmalarda kilo artışının temelde azalan viseral ve intrahepatik yağ ile artan subkutan yağdan kaynaklandığı gösterilmiştir.
Etki mekanizması ile uyumlu şekilde metforminle kombinasyon halinde kullanılan rosiglitazon insülin direncini azaltmış ve pankreatik P-hücre fonksiyonunu düzeltmiştir. Düzelen glisemik kontrol ayrıca serbest yağ asitlerinde anlamlı düşüşler ile ilişkilendirilmiştir. Farklı ancak tamamlayıcı etki mekanizmasının sonucu olarak rosiglitazon ve metformin tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrol için ilave aditif etkiler sağlamıştır.
Kısa Ürün Bilgisi
Maksimum üç yıllık sürede yapılan çalışmalarda günde bir veya iki kez metforminle dual oral tedavi olarak verilen rosiglitazon glisemik kontrolde (AKŞ ve HbA1c) süreklilik gösteren düzelme sağlamıştır. Obez hastalarda daha belirgin bir glukoz düşürücü etki gözlenmiştir. Rosiglitazon ile bir dönem sonlanım çalışması yapılmadığından düzelmiş glisemik kontrol ile ilişkili uzun süreli yararları gösterilmemiştir.
18 aylık sürede, devam etmekte olan uzun süreli bir karşılaştırma çalışmasında rosiglitazon, metformin ile ikili oral tedavide HbA1c’nin düşürülmesi açısından sulfonilüre + metformin kombinasyonundan farklı değildir.
197 tip 2 diyabetli çocukta (10-17 yaş) 24 haftalık sürede bir aktif kontrollü klinik çalışma (günde 8 mg’a kadar rosiglitazon veya günde 2.000 mg’a kadar metformin) yapılmıştır. HbA1c’da başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı düzelme sadece metformin grubunda sağlanmıştır. Rosiglitazonun metformine benzer etkide olduğu gösterilememiştir. Rosiglitazon tedavisini takiben tip 2 diabetes mellituslu erişkinlere kıyasla çocuklarda herhangi bir güvenilirlik endişesi gözlenmemiştir.
Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkinlik ve güvenilirlik verileri mevcut değildir.
Metforminle kombinasyon halinde rosiglitazon alan hastalarda uzun süreli kardiyovasküler sonuçların değerlendirildiği tamamlanmış çalışma mevcut değildir.
Metformin
Metformin hem bazal, hem de postprandial plazma glukoz düzeylerini düşüren antihiperglisemik etkilere sahip bir biguaniddir. İnsülin salgısını stimüle etmemekte ve böylece hipoglisemiye neden olmamaktadır.
Metformin üç mekanizma ile etki edebilmektedir:
- Glukoneogenez ve glikojenolizin inhibisyonuyla hepatik glukoz üretimini azaltarak
- Kaslarda insülin duyarlılığını hafif derecede artırarak, periferik glukoz alımı ve kullanımını iyileştirerek
- İntestinal glukoz emilimini geciktirerek.
Metformin glikojen sentaza etki ederek intrasellüler glikojen sentezini stimüle etmektedir.
Metformin spesifik membran glukoz taşıyıcısı tiplerinin taşıma kapasitesini artırmaktadır (GLUT-1 ve GLUT-4).
İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak metforminin lipit metabolizması üzerinde de olumlu etkileri vardır. Bu kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin toplam kolesterol, LDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini
düşürmektedir.
Prospektif, randomize çalışmada (UKPDS) tip 2 diyabetli hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun vadeli yararı gösterilmiştir. Tek başına diyetle tedavinin başarısız olmasının ardından metforminle tedavi edilen aşırı kilolu hastalarda elde edilen bulguların analizi:
Metformin grubunda sadece diyete karşı (43.3 olay/1.000 hasta-yılı), p=0.0023; ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı (40.1 olay/1,000 hasta-yılı), p=0.0034 diyabetle ilişkili komplikasyona yönelik mutlak riskte anlamlı azalma meydana gelmiştir.
Diyabetle ilişkili mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin
7.5 olay/1000 hasta-yılı, sadece diyet 12.7 olay/1.000 hasta-yılı, p=0.017 Genel mortaliteye yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: Sadece diyete karşı
Kısa Ürün Bilgisi
[(20.6 olay/1.000 hasta-yılı) (p=0.011)] ve kombine sulfonilüre ve insulin monoterapi gruplarına karşı [18.9 olay/1.000 hasta-yılı (p=0.021)m] metformin 13.5 olay/1.000 hasta-yılı.
Miyokard enfarktüsüne yönelik mutlak riskte anlamlı azalma gözlenmiştir: metformin 11 olay/1.000 hasta-yılı, sadece diyet 18 olay/1.000 hasta-yılı, (p=0.01).
Klinik Çalışmalar
Avandamet
Randomize edilmiş ve Avandamet’in ilk basamak tedavisi olarak uygulandığı, 32 haftalık, çift kör paralel grup bir çalışmada gönüllüler: Avandamet (115 gönüllü), metformin (154 gönüllü) veya rosiglitazon (159 gönüllü) ile tedavi edilmişlerdir. Çalışma ilacı Avandamet, metformin ve rosiglitazon için sırasıyla maksimum 8 mg/2000 mg, 2000 mg ve 8 mg dozuna kadar < 6.1 mmoL’lük glisemik hedefe titre edilmiştir. Rosiglitazon (% 1.6) veya metformin (% 1.8) ile tedavi edilen hastalara kıyasla Avandamet ile tedavi edilenlerde (başlangıca göre HbA1c değişimi % -2.3, p < 0.001) HbA1c’de klinik ve istatistiki yönden anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Avandamet’in güvenlik profili bileşenlerin ayrı ayrı kombine edilerek kullanıldıkları zamanki ile benzerdir.
Genel Özellikler:
AVANDAMET
Emilim
Rosiglitazon ve metforminin AVADAMET tabletten ve sırasıyla rosiglitazon maleat ve metformin hidroklorür tabletlerden emilim karakteristikleri arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.
AVANDAMET sağlıklı gönüllülere uygulandığında ilacın aç veya tok karnına alınmasının rosiglitazon veya metforminin AUC değerleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Tok karında, Cmax daha düşüktür (%22 rosiglitazon ve %15 metformin) ve tmaks gecikmiştir (rosiglitazon ile yaklaşık 1.5 saat ve metforminle 0.5 saat). Gıda alımının bu etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir.
Aşağıdaki ifadeler AVANDAMET’in ayrı ayrı etkin maddelerinin farmakokinetik özelliklerini yansıtmaktadır.
Rosiglitazon
Emilim
Oral yolla 4 ve 8 mg dozlarının uygulanmasını takiben rosiglitazonun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %99’dur. Rosiglitazon plazma konsantrasyonlarına dozlamdan yaklaşık 1 saat sonra erişilmektedir. Plazma konsantrasyonları terapötik doz aralığında yaklaşık olarak doza orantısaldır.
Rosiglitazonun gıdalar ile birlikte uygulanımı genel maruziyette (AUC) değişikliğe neden olmazken, açlık koşullarında dozlama kıyasla Cmaks değerinde küçük bir düşüş yaklaşık %20 ila
Kısa Ürün Bilgisi
%28) ve tmaks değerinde bir gecikme (yaklaşık 1.75 saat) gözlenmiştir. Bu küçük değişiklikler klinik açıdan anlamlı değildir ve dolayısıyla rosiglitazonun yemeklerle ilişkili olarak herhangi özel bir zamanda uygulanması gerekli değildir. Rosiglitazon emilimi gastrik pH’taki artışlardan etkilenmemektedir.
Dağılım
Rosiglitazonun dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 14 litredir. Rosiglitazon plazma proteinine yüksek oranda bağlanmakta (yaklaşık %99) olup konsantrasyon veya yaşlılıktan etkilenmemektedir. Majör metabolitin proteine bağlanımı (para-hidroksi-sülfat) çok yüksektir (>%99.99).
Metabolizma
Rosiglitazon hemen hemen tamamen metabolize olur ve değişmeden atılan ana bileşik yoktur.
Majör metabolizma yolları N-demetilasyon ve hidroksilasyonu takiben sülfat ve glukuronik asit ile konjugasy ondur. Majör metabolitin (para-hidroksi-sülfat) rosiglitazonun genel antihiperglisemik aktivitesine katkısı insanlarda kesin olarak gösterilmemiştir ve metabolitin aktiviteye katkıda bulunabileceği göz ardı edilemez. Ancak bu durum, karaciğer yetmezliği kontrendike olduğundan hedef veya özel popülasyonlar için herhangi bir güvenilirlik endişesi oluşturmamaktadır ve faz III klinik çalışmalarda ciddi sayıda yaşlı hasta ve hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hasta yer almıştır.
İn vitro çalışmalar rosiglitazonun temelde CYP2C8 ile metabolize edildiğini ve CYP2C9’un sadece minör düzeyde katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Rosiglitazon ile anlamlı in vitro CYP1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A veya 4A inhibisyonu söz konusu olmadığından bu P450 enzimleri tarafından metabolize edilen maddeler ile anlamlı metabolizma bazlı etkileşim olasılığı düşüktür. Rosiglitazon in vitro ortamda orta düzeyde CYP2C8 (IC50 18 ^M) ve düşük düzeyde CYP2C9 (IC50 50 ^M) inhibisyonu göstermiştir (Bkz: bölüm 4.5).
Warfarin ile yapılan bir in vivo etkileşim çalışması rosiglitazone’nin in vivo ortamda CYP2C9 sübstratları ile etkileşime girmediğini göstermiştir.
Eliminasyon
Rosiglitazonun toplam plazma klirensi 3 l/saat civarı ve terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 3¬
4 saattir. Günde bir veya iki kere dozlamın ardından rosiglitazonun beklenmeyen şekilde biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur. Majör atılım yolu idrar olup dozun yaklaşık üçte ikisi bu yolla elimine edilirken dışkı ile eliminasyon dozun yaklaşık %25’ini oluşturmaktadır. Dışkı veya idrar ile değişmemiş ilaç atılmamaktadır. Radyoaktivite için terminal eliminasyon yarı ömrü metabolitlerin eliminasyonunun çok yavaş olduğunu gösterecek şekilde yaklaşık 130 saattir. Tekrarlı dozlamda plazmada metabolitlerin birikmesi beklenmekte olup özellikle majör metabolit için (para-hidroksi- sülfat) sekiz kat birikim beklenmektedir.
Metformin
Emilim
Oral metformin uygulamasının ardından, 2.5 saat içinde tmaks değerine erişilmektedir. 500 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı sağlıklı deneklerde yaklaşık %50 ila %60’tır. Oral dozun ardından dışkıyla atılan emilmemiş fraksiyon %20 ila %30 oranındadır.
Oral uygulamanın ardından, metformin emilimi doyurulabilirdir ve tamamlanmamıştır. Metformin emilim farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı düşünülmektedir. Mutad metformin dozlarında ve dozlam programlarında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 24-48 saat içinde
Kısa Ürün Bilgisi
erişilmekte ve bunlar genellikle 1 ^g/ml’den düşük olmaktadır. Kontrollü klinik çalışmalarda maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmaks) maksimum dozlarda dahi 4 |ig/ml’i geçmemiştir
Gıda alımı metformin emilimini boyutunu azaltmakta ve bir miktar geciktirmektedir. 850 mg’lık bir dozun uygulamasının ardından, %40 daha düşük plazma pik konsantrasyonu, %25 daha düşük AUC değeri ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen sürede 35 dakikalık bir gecikme gözlenmiştir.
Bu bulgunun klinik anlamlılığı bilinmemektedir.
Dağılım
Plazma proteinine bağlanma önemsiz düzeydedir. Metformin eritrositlere bağlanmaktadır. Pik kan düzeyleri, pik plazma düzeylerinden düşüktür ve hemen hemen aynı zamanda görülmektedir.
Kırmızı kan hücreleri büyük ihtimalle dağılımın ikinci kompartmanını temsil etmektedir. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63 - 276 litredir.
Metabolizma
Metformin değişmemiş halde idrarla atılmaktadır. İnsanlarda herhangi bir metabolite rastlanmamıştır.
Eliminasyon
Metforminin renal klirensi > 400 ml/dak’dır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Oral uygulamayı takiben, belirgin terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir. Böbrek fonksiyonlarında bozukluk varsa, renal klirens kreatininle orantılı olarak azalmakta ve dolayısıyla eliminasyon yarı ömrü de uzayarak plazma metformin düzeylerinin artmasına neden olmaktadır.
Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgi
Cinsiyet: Birleştirilmiş popülasyon farmakokinetik analizinde erkekler ve kadınlar arasında rosiglitazon farmakokinetiği açısından belirgin bir fark mevcut değildir.
Yaşlılarda: Birleştirilmiş popülasyon farmakokinetik analizinde yaşlılığın rosiglitazon
farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilemediği belirlenmiştir.
Çocuklarda ve ergenlerde: 10 ila 18 yaşları arasında ki 35-178 kg aralığındaki 96 pediyatrik hastanın dahil edildiği popülasyon farmakokinetik analizi çocuklar ve erişkinlerde benzer ortalama CL/F değerleri göstermiştir. Pediatrik popülasyonda bireysel CL/F değerleri bireysel erişkin verileri ile aynı aralıktadır. CL/F değerinin pediyatrik popülasyonda yaştan bağımsız olduğu düşünülmekle birlikte kilo ile birlikte arttığı gözlenmiştir.
Karaciğer yetmezliği: Orta düzeyde (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan sirotik hastalarda bağlanmamış Cmaks ve AUC normal deneklere göre 2 ve 3 kat daha yüksektir. Kişiler arasındaki değişkenlik büyük olup bağlanmamış AUC açısından hastalar arasında yedi katlık fark mevcuttur.
AVANDAMET’teki kombine ürünlerle herhangi bir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler rosiglitazon veya metforminle ayrı ayrı çalışmalardan elde edilen verilerdir.
Kısa Ürün Bilgisi
Rosiglitazon
Klinik kullanım için anlamlı olabilecek, hayvanlarda yapılan deneysel çalışmalarda gözlenen yan etkiler: Plazma hacminde bir artış ile birlikte eritrosit parametrelerinde düşüş ve kalp ağırlığında artış. Ayrıca karaciğer ağırlığı, plazma ALT (sadece köpeklerde) ve yağ dokusunda artışlar gözlenmiştir. Diğer tiazolidindion sınıfı maddeler ile benzer etkiler görülmüştür.
Üreme toksisitesi çalışmalarında gebeliğin orta-geç dönemlerinde sıçanlarda rosiglitazon uygulanması fetüste mortalite ve gelişim geriliği ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca rosiglitazon östradiol ve progesteron sentezini inhibe etmiş ve bu hormonların plazma düzeylerini düşürerek östrus/menstrual siklüs ve fertilitede etkilere neden olmuştur (Bkz: bölüm 4.4).
Bir hayvan familyal adenomatöz polipozis (FAP) modelinde, farmakolojik olarak aktif dozun 200 katı rosiglitazon uygulaması kolondaki tümör sayısını artırmıştır. Bu bulgunun anlamlılığı bilinmemektedir. Bununla birlikte rosiglitazon in vitro ortamda insan kolon kanserinde diferansiasyon ve mutajenik değişikliklerin tersine çevrilmesini artırmıştır. Ayrıca in vitro ve in vivo genotoksisite çalışmalarında rosiglitazon genotoksik özellik göstermemiş ve iki kemirgen türüyle yapılan yaşam boyu çalışmalarda kolon tümörü bulgusuna rastlanmamıştır.