XARELTO 15 mg 28 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Rivaroksaban 15 mg

Laktoz monohidrat 25,4 mg (24,1 mg laktoza eşdeğer)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde BAYER logosu ve üçgen, diğer yüzünde 15 baskısı bulunan, kırmızı, yuvarlak, bikonveks film kaplı tabletler.

4.1. Terapötik endikasyonlar

XARELTO, nonvalvüler atriyal fıbrilasyonu olan;

• konjestif kalp yetmezliği,

• hipertansiyon,

• yaş >75,

• diabetes mellitus,

• önceden geçirilmiş inme ya da geçici iskemik atak

gibi bir ya da birden fazla risk faktörüne sahip yetişkin hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde endikedir.

XARELTO yetişkin hastalarda, Derin Ven Trombozu (DVT) tedavisi ile akut DVT sonrası tekrarlayan DVT ve Pulmoner Embolizmin (PE) önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Önerilen doz günde 1 kez 20 mg’dır. Bu doz aynı zamanda önerilen maksimum dozdur. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi (CrC): 30-49 ml/dak) önerilen doz günde bir kez 15 mg’dır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

”).

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Eğer bir doz unutulursa, hasta XARELTO’yu hemen almalı ve ertesi gün, önceki gibi günde bir kez almaya devam etmelidir.

Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır. Önerilen en yüksek günlük doz 20 mg’dır.

Derin Ven Trombozu (DVT) ve Pulmoner Embolizm (PE) tedavisinde:

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Oral kullanım içindir.

Akut DVT ve PE başlangıç tedavisi için önerilen doz, ilk 3 hafta
günde iki kez 15 mg XARELTO, daha sonra sürekli tedavi ve rekürren DVT ve PE’nin önlenmesi için
günde tek doz 20 mg XARELTO’dur.

Doz Maksimum günlük doz

1.-21. gün Günde iki kez 15 mg 30 mg

22. gün ve sonrası Günde bir kez 20 mg 20 mg

Tedavinin süresi, kanama riskine karşı tedavinin getireceği faydanın dikkatle

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

”). Kısa süreli tedavi (3 ay) geçici risk faktörlerine, (örn. yakın zamanlı cerrahi, travma, hareketsizlik) uzun süreli tedavi ise kalıcı risk faktörlerine veya idiopatik DVT’ye dayanmalıdır. Bu endikasyonda XARELTO ile 12 aydan daha uzun deneyim sınırlıdır.

Uygulama şekli:

XARELTO yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Önerilen doz şemasına uyulması önemlidir.

Günde iki kez 15 mg tedavi fazında (1-21. günler) bir doz unutulursa:

Hasta günlük 30 mg dozu sağlamak için unuttuğu dozu hemen almalıdır. Bu durumda iki tane 15 mg tablet birlikte alınabilir. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde iki kez 15 mg tablet ile devam etmelidir.

Günde bir kez 20 mg tedavi fazında bir doz unutulursa:

Hasta unuttuğu dozu hemen almalıdır. Hasta ertesi gün tedavisine önerildiği gibi günde bir kez 20 mg tablet ile devam etmelidir. Aynı gün içerisinde unutulan dozu telafi etmek için doz alımı ikiye katlanmamalıdır.

Önerilen en yüksek günlük doz ilk 3 haftalık tedavide 30 mg ve daha sonraki tedavi fazında 20 mg’dır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Karaciğer yetmezliği:

4.3. Kontrendikasyonlar

” ve bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Böbrek yetmezliği:

Hafif derecede böbrek yetmezliği (CrC: 80-50 ml/dak) olan hastalara XARELTO uygulandığında doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta derecede (CrC: 30-49 ml/dak) ve ciddi (CrC: 15-29 ml/dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda aşağıda belirtilen dozlar önerilmektedir:

• Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde önerilen günlük doz, günde bir kez 15 mg’dır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

, 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi -CrC): 15-29 ml/dak) olan hastalardan elde edilen kısıtlı veriler, bu hasta populasyonunda rivaroksaban plazma düzeylerinin anlamlı derecede arttığına işaret etmektedir. Bu nedenle, XARELTO bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda XARELTO kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”, “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililiği saptanmamıştır. Veri bulunmamaktadır. Bu nedenle XARELTO’nun 18 yaş altmdaki çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşa bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Diğer:

Cinsiyet: Cinsiyete bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Vücut ağırlığı: Vücut ağırlığına bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Etnik farklılıklar: Etnik farklılıklara bağlı olarak doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde:

Tedavinin vitamin K antagonistlerinden (VKA) XARELTO’ya değiştirilmesi:

VKA tedavisi kesilmeli ve INR (Uluslararası normalizasyon oranı) <3.0 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO’ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO’nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Tedavinin XARELTO’dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO’dan VKATerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO’nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO’dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO’ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (öm. DMAH-Düşük molekül ağırlıklı heparin) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (örn. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

XARELTO kesilmeli ve bir sonraki XARELTO dozu zamanında, parenteral antikoagülanın ilk dozu verilmelidir.

DVT ve PE tedavisinde:

Tedavinin vitamin K antagonisti erinden (VKA) XARELTO’ya değiştirilmesi:

VKA tedavisi kesilmeli ve INR <2.5 olduğunda XARELTO tedavisine başlanmalıdır. Hastalar VKA tedavisinden XARELTO’ya değiştirilirken, XARELTO alınmasının ardından INR değerleri yanıltıcı biçimde yükselecektir. INR, XARELTO’nun antikoagülan aktivitesini ölçmek için geçerli değildir ve bu nedenle kullanılmamalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Tedavinin XARELTO’dan vitamin K antagonistlerine (VKA) değiştirilmesi:

Tedavinin XARELTO’dan VKATerine değiştirilmesi sırasında yetersiz antikoagülasyon potansiyeli bulunmaktadır. Herhangi bir antikoagülasyonun bir başka antikoagülana değiştirilme periyodunda sürekli ve yeterli antikoagülasyon sağlanmalıdır. XARELTO’nun INR düzeyi yükselmesine katkıda bulunabileceği belirtilmelidir.

XARELTO’dan VKA tedavisine geçilen hastalarda, INR >2.0 olana dek VKA eşzamanlı uygulanmalıdır. Değiştirme periyodunda ilk iki gün standart VKA dozu uygulanmalı ve daha sonra VKA dozu INR testine göre ayarlanmalıdır. Hastalar eşzamanlı olarak XARELTO ve VKA kullanırken INR testi 24 saatten önce yapılmamalıdır (önceki XARELTO dozundan sonra, fakat sonraki XARELTO dozundan önce). XARELTO tedavisi kesildikten sonra INR testi güvenilir biçimde son dozdan 24 saat sonra yapılabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri” ve bölüm “4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli”).

Tedavinin parenteral antikoagülanlardan XARELTO’ya değiştirilmesi:

Parenteral bir antikoagülan ile tedavi edilmekte olan hastalarda XARELTO, parenteral ilacın (öm. DMAH) bir sonraki dozundan 0-2 saat önce ya da sürekli uygulanan parenteral bir ilacın (öm. intravenöz fraksiyone olmayan heparin) kesilme zamanında başlanmalıdır.

Tedavinin XARELTO’dan parenteral antikoagülanlara değiştirilmesi:

4.3. Kontrendikasyonlar

XARELTO aşağıdaki hastalarda kontrendikedir:

• Rivaroksabana ya da tablet içeriğindeki diğer maddelere karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. bölüm “5.2. Farmakokinetik özellikler”);

• Klinik olarak anlamlı aktif kanaması olan hastalarda (ör. intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama);

• Mevcut veya yeni geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, kanama riski yüksek malign neoplazm varlığı, yeni geçirilmiş beyin veya omurilik yaralanmaları, yeni geçirilmiş beyin, omurilik veya oftalmoloji ameliyatı, yakın zamanda gelişmiş olan intrakraniyal kanama, bilinen veya şüphelenilen özefagus varisleri, arteriyovenöz, malformasy onlar, vasküler anevrizmalar veya majör intraspinal ya da intraserebral vasküler anomaliler gibi majör kanama bakımından anlamlı risk teşkil eden lezyon veya durumlar.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

) hariç olmak üzere, herhangi bir diğer antikoagülan ilaçla [öm. UFH, düşük molekül ağırlıklı heparinler (enoksaparin, dalteparin vb.), heparin türevleri (fondaparinuks vb.) oral antikoagülanlar (varfarin, apiksaban, dabigatran vb.)] eşzamanlı tedavi.

• Koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalarında ve Child Pugh B ve C’li sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Tedavi dönemi boyunca antikoagülasyon uygulamaya uygun klinik denetim önerilir. Kanama riski:

4.8. İstenmeyen etkiler

”).

Hemoglobin ya da kan basıncında herhangi bir açıklanamayan düşüş varsa, kanama yeri aranmalıdır.

Kapak protezi olan hastalar:

XARELTO güvenliliği ve etkililiği kalp kapağı protezi olan hastalarda çalışılmamıştır; bu nedenle XARELTO 20 mg (orta veya ciddi derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 15 mg) için bu hasta popülasyonunda yeterli antikoagülasyon sağladığını destekleyen veri bulunmamaktadır. Bu hastalarda XARELTO ile tedavi önerilmemektedir.

Eşzamanlı tedavi:

Eşzamanlı ve sistemik olarak azol-antimikotikler (ör. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol) ya da HIV proteaz inhibitörleri (ör. ritonavir) ile tedavi gören hastalarda XARELTO önerilmemektedir. Bu ilaçlar hem CYP3A4’ün, hem de P-gp’nin güçlü inhibitörleridir. Bu nedenle, bu ilaçlar rivaroksaban plazma konsantrasyonunu klinik olarak önemli derecede arttırabilir (ortalama 2.6 kat); bu da kanama riskinde yükselmeye yol açabilir.

Orta derecede CYP3A4 inhibitörü bir azol-antimikotik olan flukonazol rivaroksaban maruziyetini daha az etkilemektedir ve eşzamanlı kullanılabilir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

DVT ve PE tedavisinde böbrek yetmezliği

XARELTO, orta derecede böbrek yetmezliği olan (CrC: 30-49 ml/dak) ve eşzamanlı olarak rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını artıran ilaçlar almakta olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

SPAF, DVT ve PE tedavisinde böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (CrC: 15-29 ml/dak) rivaroksaban plazma düzeyleri (ortalama 1.6 kat), kanama riskinde artışa yol açabilecek şekilde anlamlı derecede yükselebilir. Altta yatan hastalığa bağlı olarak, bu hastalann hem kanama, hem de tromboz riski artmaktadır.

Kısıtlı klinik veriler nedeniyle XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

”, bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler” ve bölüm “5.1. Farmakodinamik Özellikler”).

PK modellemede, böbrek yetmezliği olan hastalarda rivaroksaban konsantrasyonlannda artış gösterildiğinden, XARELTO, eşzamanlı olarak potent CYP3A4 inhibitörleri olan diğer tıbbi ürünleri (öm., klaritromisin, telitromisin) kullanan bu tip hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kanama riski:

XARELTO, diğer antitrombotikler gibi, kanama riskinin arttığı aşağıdaki durumlarda önerilmemektedir:

• Konjenital ya da edinilmiş kanama bozukluklan

• Kontrolsüz ciddi arteriyel hipertansiyon

• Aktif ülseratif gastrointestinal hastalık

• Vasküler retinopati

• Bronşiektazi ya da akciğer kanaması öyküsü

Eğer hastalar eşzamanlı olarak steroid olmayan antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), asetilsalisilik asit, trombosit agregasyon inhibitörleri ya da diğer antitrombotikler gibi hemostazı etkileyen ilaçlar ile tedavi ediliyorlarsa dikkatli olunmalıdır.

Ülseratif gastrointestinal hastalık riski olan hastalar için uygun profilaktik tedavi göz önünde bulundurulabilir (bkz. bölüm “4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Ameliyat ve girişimler:

İnvaziv bir işlem ya da cerrahi girişim gerektiğinde, XARELTO mümkün ise ve hekimin klinik kararına göre girişimden en az 24 saat önce kesilmelidir.

İşlemin geciktirilemediği durumlarda, kanama riski artışı girişimin aciliyetine göre değerlendirilmelidir.

XARELTO tedavisine invaziv bir işlem ya da cerrahi girişim sonrasında klinik durumun elverdiği oranda ve yeterli hemostaz sağladıktan sonra hızlı bir biçimde yeniden başlanmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik Özellikler/Biyotransformasyon ve Eliminasyon”).

QTc uzaması:

XARELTO ile QTc uzatıcı bir etki görülmemiştir.

Yardımcı maddeler ile ilgili bilgi:

XARELTO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal laktoz ya da galaktoz intoleransı (Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir (bkz. bölüm “2. Kalitatif ve kantitatif bileşim”).

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakokinetik etkileşimler:

Rivaroksaban, temel olarak, değişmemiş ilacın, P-glikoprotein (P-gp) / meme kanseri direnç proteini (Bcrp) taşıyıcı sistemlerini de içeren, sitokrom P450 (CYP3A4, CYP2J2) aracılı hepatik metabolizması ve renal atılımı ile temizlenir.

Rivaroksaban, CYP3A4 ya da diğer herhangi bir majör CYP izoformunu inhibe etmez ya da indüklemez.

Rivaroksaban üzerindeki etkiler

XARELTO’nun güçlü CYP3A4 ve P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı hepatik ve renal klerensini azaltabilir ve böylece sistemik maruziyeti anlamlı düzeyde arttırabilir.

XARELTO’nun güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan azol-antimikotik ketokonazol (400 mg günde bir kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA’sında 2.6 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1.7 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

XARELTO’nun güçlü bir CYP3A4 ve P-gp inhibitörü olan HIV proteaz inhibitörü ritonavir (600 mg günde iki kez) ile eşzamanlı kullanımı, ortalama rivaroksaban kararlı durum EAA’sında 2.5 kat artış ve ortalama rivaroksaban Cmaks’ında 1.6 kat artış ile farmakodinamik etkilerinde anlamlı artışa neden olur.

Bu nedenle, XARELTO’nun eşzamanlı olarak ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol ve posakonazol gibi azol antimikotikler ya da HIV proteaz inhibitörleri ile sistemik tedavi gören hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Bu etkin maddeler CYP3A4 ve P-gp’nin güçlü inhibitörleridir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Rivaroksabanın eliminasyon yollarından (CYP3A4 ya da P-gp) sadece birini kuvvetli şekilde inhibe eden diğer etkin maddelerin, rivaroksaban plazma konsantrasyonlarını daha düşük bir düzeyde arttırması beklenmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve orta derecede bir P-gp inhibitörü olarak kabul edilen klaritromisin (günde iki kez 500 mg), ortalama rivaroksaban EAA’sında 1.5 kat, ve Cmaks’ında 1.4 kat artışa yol açar. EAA ve Cmaks’ın normal değişkenlik boyutlarına yakın olan bu artışın klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

CYP3 A4 ve P-gp’yi orta derecede inhibe eden eritromisin (500 mg günde üç kez), ortalama rivaroksaban EAA’sı ve Cmaks’ında 1.3 kat artışa neden olur. Bu artış, normal EAA ve Cmaks değişkenlik sınırları içindedir ve klinik önem taşımadığı kabul edilmektedir.

Orta dereceli CYP3A4 inhibitörü olduğu düşünülen flukonazol (400 mg günde tek doz), ortalama rivaroksaban EAA değerinde 1.4 ve Cmaks değerinde 1.3 kat artışa yol açar. Bu artış EAA ve Cmaks için normal değişkenlik aralığındadır ve klinik olarak önemli olmadığı düşünülmektedir.

XARELTO’nun güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisin ile beraber uygulanması, ortalama rivaroksaban EAA’sında yaklaşık %50 azalma ile farmakodinamik etkilerinde paralel bir azalmaya neden olur (bkz. 5.2 Farmakokinetik özellikler). XARELTO’nun diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ya da St. John bitkisi (sarı kantaron otu) ile eşzamanlı kullanımı da rivaroksaban plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Dronedaron ile mevcut klinik verilerin sınırlı olduğu göz önüne alındığında, rivaroksaban ile aynı anda uygulamadan kaçınılmalıdır.

Farmakodinamik etkileşimler:

Enoksaparin (40 mg tek doz) ile XARELTO’nun (10 mg tek doz) kombine kullanımından sonra, pıhtılaşma testlerine (PTZ, aPTT) ilave bir etkisi olmaksızın anti faktör Xa aktivitesine ilave etki gözlenmiştir. Enoksaparin, rivaroksabanın farmakokinetiğini etkilemez. Artan kanama riskine bağlı olarak, hastalar diğer herhangi bir antikoagülan ile eşzamanlı olarak tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Klopidogrel (300 mg yükleme dozu, ardından 75 mg idame dozu) farmakokinetik bir etkileşim göstermez, ancak hastaların bir alt grubunda kanama zamanında trombosit agregasyonu, P-selektin ya da GPIIb / Ula reseptör seviyesi ile korele olmayan artış gözlenmiştir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

XARELTO (15 mg) ve 500 mg naproksenin eşzamanlı uygulanmasından sonra kanama zamanında klinik olarak önemli bir uzama gözlenmemiştir. Bununla beraber, daha belirgin farmakodinamik cevap veren bireyler olabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Tedavi vitamin K antagonisti varfarinden (INR 2.0 - 3.0) XARELTO’ya (20 mg) ya da XARELTO’dan (20 mg) varfarine (INR 2.0 - 3.0) değiştirildiğinde protrombin zamanı/INR (Neoplastin) aditif etkiden daha fazla (12’ye dek INR değerleri gözlenebilir) artmıştır, aPTT, faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve endojen trombin potansiyeli üzerindeki etkiler aditif bulunmuştur.

Değiştirme periyodunda XARELTO’nun farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, varfarinden etkilenmeyen anti-Faktör Xa aktivitesi, PiCT ve HepTest kullanılabilir. Varfarinin kesilmesinden sonra 4.günden itibaren tüm testler (PT, aPTT, Faktör Xa aktivitesi inhibisyonu ve ETP) yalnızca XARELTO’nun etkisini yansıtır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Değiştirme periyodunda varfarinin farmakodinamik etkilerinin test edilmesi istendiğinde, INR ölçümü rivaroksabanın Cvadi (önceki rivaroksaban dozundan 24 saat sonra) düzeyinde yapılabilir; bu noktada test rivaroksabandan minimal düzeyde etkilenmektedir. Varfarin ve XARELTO arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Gıda ve süt ürünleri:

15 mg XARELTO gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”).

Herhangi bir etkileşimi bulunmayan ilaçlar:

Rivaroksaban ile midazolam (CYP3A4 substratı), digoksin (P-glikoprotein

substratı),atorvastatin (CYP3A4 ve P-gp substratı) ya da omeprazol (proton pompa inhibitörü), arasında farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşim bulunmamıştır. Rivaroksaban CYP3A4 gibi majör CYP izoformlarım ne inhibe etmektedir ne de indükl emektedir.

H2 reseptör antagonisti ranitidin, antasit alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit, naproksen, klopidogrel ya da enoksaparin ile birlikte uygulama, rivaroksabanın biyoyararlanımını ve farmakokinetiğini etkilememiştir.

XARELTO, 500 mg asetilsalisilik asit ile birlikte uygulandığında, önemli farmakokinetik ya da farmakodinamik etkileşimler gözlenmemiştir.

Eğer hastalar eşzamanlı olarak NSAİİ (asetilsalisilik asit dahil) ya da trombosit agregasyon inhibitörleri ile tedavi ediliyorlarsa, bu tür ilaçlar genel olarak kanama riskini arttırdığından, dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Laboratuvar parametreleri ile etkileşim:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar / Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Hamile kadınlarda XARELTO’nun güvenlilik ve etkililiği bilinmemektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

XARELTO çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda sadece etkili bir kontrasepsiyon ile kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda XARELTO’nun güvenlilik ve etkinliği bilinmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”).

Laktasyon dönemi

XARELTO’nun emziren kadınlarda etkililik ve güvenliliği bilinmemektedir. Sıçanlarda rivaroksaban anne sütüne geçmektedir. Bu nedenle XARELTO emzirme döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm “4.3 Kontrendikasyonlar”, bölüm “5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri”). Ya emzirmenin ya da tedavinin durdurulmasına ilişkin bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

”). Bu advers reaksiyonların görüldüğü hastalar araç ya da makine kullanmamalıdır.

XARELTO’nun güvenliliği, alt ekstremite majör ortopedi ameliyatı (total kalça replasmanı ya da total diz replasmanı) geçiren, 10 mg XARELTO alan, 6097 hastanın katıldığı dört faz III çalışmasında, hastanede yatan ve 39 güne kadar 10 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 3997 tıbben hasta olanların dahil edildiği çalışmada, VTE tedavisinde 21 aya kadar 3 hafta günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen ya da günde tek doz 20 mg rivaroksaban ile tedavi edilen 4556 hastanın katıldığı üç faz İÜ çalışmada değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

XARELTO güvenliliği en az bir doz XARELTO kullanmış 7.750 nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastada ve ASA ya da ASA ile klopidogrel ya da tiklopidin tedavisine ek olarak en az bir doz 2.5 mg (günde iki kez) ya da 5 mg (günde iki kez) XARELTO kullanan 10.225 akut koroner sendrom (AKS) hastasında olmak üzere iki faz III çalışmasında da değerlendirilmiştir. (Bkz. Tablo 1)

En az bir doz rivaroksaban kullanmış hastaların toplam % 67’sinde tedavi ile ortaya çıkan advers olay bildirilmiştir. Advers olay görülen hastaların yaklaşık %22’ sinde araştırmacılar advers olayların tedavi ile ilişkili olduğunu düşünmüştür. 10 mg XARELTO ile tedavi edilen kalça ya da diz replasman ameliyatı geçirmiş ve hastanede yatan tıbben hasta olanlarda kanama olayı yaklaşık sırasıyla %6,8 ve 12,6%, ve anemi yaklaşık sırasıyla %5,9 ve %2,1 oranında gözlenmiştir. DVT veya PE tedavisi için günde 2 kez 15 mg ve ardından günde tek doz 20 mg XARELTO ile devam eden hastalarda, hem de rekürren DVT ya da PE önlenmesinde günde tek doz 20 mg XARELTO ile tedavi edilen hastalarda kanama olayları hastaların yaklaşık % 27,8’inde, anemi ise yaklaşık % 2,2’sinde ortaya çıkmıştır. İnme ve sistemik embolizm önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tür ve şiddetteki kanama olayı 28/100 hasta yılı ve anemi olayı 2.5/100 hasta yılı oranı ile bildirilmiştir. AKS ardından kardiyovasküler ölüm ve miyokard enfarktüsü önlenmesi için tedavi edilen hastalarda her tip ve şiddetteki olayı 22 / 100 hasta yılı olay oranı ile bildirilmiştir. Anemi,

1.4 /100 hasta yılı olay oranı ile bildirilmiştir.

XARELTO için şiddetli kanamaya sekonder olarak ortaya çıktığı bilinen hipoperfüzyona bağlı kompartman sendromu ve renal yetmezlik gibi komplikasyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antikoagülan verilen hasta değerlendirilirken hemoraji olasılığı düşünülmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

, her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır. Sıklıklar çok yaygm (>1/10), yaygm (>1/100 ila <1/10), yaygm olmayan (>1/1000 ila <1/100) seyrek (>1/10000 ila <1/1000), ve bilinmeyen (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygm: Anemi (ilgili laboratuvar parametreleri dahil)

Yaygm olmayan: TrombositemiA (trombosit sayısı artışı dahil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygm olmayan: Alerjik reaksiyon, alerjik dermatit

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm: Baş dönmesi, baş ağrısı,

Yaygm olmayan: Serebral ve intrakraniyal kanama, senkop
Göz hastalıkları

Yaygm: Göz kanaması (konjunktival kanama dahil)

Kardiyak hastalıklar

Yaygm olmayan: Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Yaygm: Hipotansiyon, hematom

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygm: Epistaksis, hemoptizi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygm: Gastrointestinal sistem kanaması (jinjival ve rektal kanama dahil), abdominal ve gastrointestinal ağrı, dispepsi, bulantı, konstipasyonA, diyare, kusmaA Yaygm olmayan: Ağız kuruluğu

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygm olmayan: Hepatik fonksiyon anormalliği Seyrek: Sarılık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm: Kaşıntı (nadiren jeneralize kaşıntı dahil), döküntü, ekimoz, deri ve derialtında kanama

Yaygm olmayan: Ürtiker,

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın: Ekstremi te ağrı sıA Yaygm olmayan: Hemartroz Seyrek: Kas kanaması

Bilinmeyen: Kanamaya sekonder kompartman sendromu
Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygm: Ürogenital sistem kanaması (hematüri ve menorajiB dahil), renal bozuklukA (kan kreatinin artışı, kan üre artışı dahil)

Bilinmeyen: Böbrek yetmezliği/hipoperfüzyona neden olmaya yetecek ölçüde kanamaya sekonder akut böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygm: AteşA, periferik ödem, genel güç ve eneıjide azalma (yorgunluk ve asteni dahil) Yaygm olmayan: İyi hissetmeme (malezi dahil),

Seyrek: Lokalize ödemA

Araştırmalar

Yaygm: Transaminaz artışı

Yaygm olmayan: Bilirubin artışı, kan alkalen fosfataz artışıA, LDH artışıA, lipaz artışıA, amilaz artışıA, GGT artışıA

Seyrek: Konjuge bilirubin artışı (ALT artışı ile birlikte ya da değil)

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygm: Prosedür sonrası kanama (postoperatif anemi ve yarada kanama da dahil), kontüzyon, yara yeri sızıntı sıA Seyrek: Vasküler psödoanevrizma

A: elektif kalça veya diz protezi ameliyatı geçiren erişkin hastalarda venöz tromboembolizmin (VTE) önlenmesinde gözlenen;

B : VTE tedavisinde <55 yaş kadınlarda çok yaygm olarak gözlenmiştir.

: Akut Koroner Sendromda önleme tedavisinde (perkutan girişim ardından) yaygm olmayan sıklıkta gözlenmiştir

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

-Kanamanın kontrolü”).

Klinik çalışmalarda, mukoza kanaması (epistaksis, dişeti kanaması, gastrointestinal kanama, genitoüriner kanama gibi) ve anemi, VKA tedavisiyle kıyaslandığında uzun süreli rivaroksaban tedavisinde daha sık görülmüştür. Gizli kanama tespitinde yeterli klinik incelemeye ek olarak, hemoglobin/hematokrit laboratuvar testlerinin yapılmasının değerli olabileceği kabul edilmektedir. Kanama riski belirli hasta gruplarında (öm. kontrol edilmeyen şiddetli atriyel hipertansiyon) ve/veya hemostazı etkileyen eş zamanlı tedavilerde artabilir (bkz. bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri / Kanama riski”). Adet kanaması şiddetlenebilir ve/veya uzayabilir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kanama ya da diğer advers reaksiyonlar olmaksızın 600 mg doza dek seyrek doz aşımı olgusu bildirilmiştir. Sınırlı emilimi nedeniyle 50 mg ve üzerindeki supraterapötik dozlarda ortalama plazma maruziyetinde daha fazla artışın görülmediği tavan etkisi olması beklenir.

Rivaroksabanın farmakodinamik etkisini antagonize eden spesifik bir antidot bulunmamaktadır. XARELTO doz aşımı durumunda emilimi azaltmak için aktif kömür kullanımı düşünülebilir. Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

Kanamanın kontrolü:

Rivaroksaban kullanan bir hastada kanama komplikasyonu meydana gelirse, bir sonraki uygulaması geciktirilmeli ya da uygunsa sonlandırılmalıdır. Rivaroksabanın yarılanma ömrü yaklaşık 5-13 saattir. Tedavi kanamanın yerine ve şiddetine göre uyarlanmalıdır.

Uygun semptomatik tedavi olarak, mekanik kompresyon (ör. ciddi burun kanaması için), cerrahi hemostaz gibi kanama kontrol işlemleri, sıvı replasmanı, hemodinamik destek, kan ürünleri (ilişkili anemi ya da koagülopatiye göre kırmızı kan hücresi paketi ya da taze donmuş plazma) ya da trombositler düşünülebilir.

Yukarıdaki önlemler ile kanama kontrol edilemezse, protrombin kompleks konsantresi (PCC), aktive protrombin kompleks konsantresi (APCC) ya da rekombinant faktör VHa (r-FVIIa) gibi özgün bir geri dönüştürücü prokoagülan kullanımı düşünülmelidir. Ancak, XARELTO kullanan kişilerde halen bu ürünlerin kullanımına ilişkin klinik deneyim çok sınırlıdır. Öneri, sınırlı klinik olmayan verilere dayanmaktadır. Rekombinant Faktör VHa’nın yeniden doz ayarlaması düşünülebilir ve kanamanın iyileşmesine dayalı olarak titre edilebilir.

Protamin sülfat ve K vitamininin rivaroksabanın antikoagülan aktivitesini etkilemesi beklenmez.

XARELTO kullanan kişilerde antifıbrinolitik ilaçlarla (traneksamik asit, aminokaproik asit) deneyim bulunmamaktadır. XARELTO kullanan kişilerde sistemik hemostatik desmopresin ve aprotinin yarar ya da deneyimine ilişkin bilimsel gerekçe bulunmamaktadır.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antitrombotik ajan ATC kodu: B01 AX06

Etki mekanizması:

Rivaroksaban oral biyoyararlanımı olan oldukça selektif direkt bir faktör Xa inhibitörüdür. Faktör X’un, faktör Xa’ya (FXa) intrinsek ve ekstrinsek yollarlarla aktivasyonu, kan koagülasyonu basamaklarında merkezi rol oynar. FXa, protrombini protrombinaz kompleksi aracılığıyla direkt olarak trombine dönüştürür ve sonunda bu reaksiyon fibrin pıhtı oluşumuna ve trombin ile trombositlerin aktivasyonuna neden olur. Koagülasyon basamaklarının amplifıkasyon özelliğine bağlı olarak, FXa’nm bir molekülü 1000’den fazla trombin molekülü üretebilir. Ek olarak, protrombinaza bağlı FXa’nm reaksiyon oranı serbest FXa’nmkiyle karşılaştırıldığında 300.000 kat artar ve trombin üretiminin aşırı artmasına neden olur. FXa’nm seçici inhibitörleri, trombin üretiminin yoğunluğunu sonlandırabilir. Sonuç olarak, çeşitli spesifik ve global pıhtılaşma testleri rivaroksabandan etkilenir. İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Rivaroksaban trombin (aktive Faktör II) inhibe etmez ve trombosit üzerinde hiçbir etki gösterilememiştir.

Farmakodinamik etkiler:

İnsanlarda faktör Xa aktivitesinin doza bağımlı şekilde inhibe olduğu gözlenmiştir. Eğer testte Neoplastin kullanılırsa, protrombin zamanı (PTZ), plazma konsantrasyonları (r değeri 0,98’e eşit) ile yakın ilişkili olarak doza bağımlı şekilde rivaroksabandan etkilenir. Diğer reaktifler farklı sonuçlar sağlayacaktır. Uluslararası Normalizasyon Oranı (INR) sadece kumarinler için kalibre edildiği ve onaylandığından ve herhangi diğer bir antikoagülan için kullanılamadığından, PTZ okuması saniyeler içinde yapılmalıdır.

DVT ve PE tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde 2 kez 15 mg ya da günde tek doz 20 mg tablet alımından 2-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 17-32 saniye ve 1530 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 8-16 saat sonra) günde iki kez alınan 15 mg için 5/95 yüzdeleri 14 ile 25 saniye aralığında ve günde bir kez alınan 20 mg için (tablet alımından 18-30 saat sonra) 13 ile 21 saniye aralığında olmuştur.

Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan ve inme ve sistemik embolizm önlenmesi için rivaroksaban kullanan hastalarda günde tek doz 20 mg tablet ya da orta derecede böbrek yetmezliğinde günde tek doz 15 mg alımından 1-4 saat sonra (maksimum etki zamanında), 5/95 persantil PTZ (Neoplastin) sırasıyla 14-40 saniye ve 10-50 saniye arasında değişmiştir. En düşük ilaç konsantrasyonunda (tablet alımından 16 - 36 saat sonra) günde bir kez 20 mg ile tedavi edilen hastalarda 5/95 yüzdeleri 12 ile 26 saniye aralığında ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan günde bir kez 15 mg ile tedavi edilen hastalarda 12 ile 26 saniye aralığında olmuştur.

Aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) ve HepTest de doza bağımlı şekilde uzarlar; ancak rivaroksabanın farmakodinamik etkisinin değerlendirmek için önerilmezler. Anti-faktör Xa aktivitesi de rivaroksabandan etkilenir; ancak, kalibrasyon için hiçbir standart mevcut değildir.

Klinik rutinde XARELTO ile tedavi sırasında koagülasyon parametrelerinin izlenmesine gerek olmamasına karşın, klinik olarak endike olduğunda hemostatik durum yukarıda açıklandığı şekilde test edilerek değerlendirilebilir.

Nonvalvüler atrial fıbrilasyonu olan hastalarda inme ve sistemik embolizmin önlenmesinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı nonvalvüler atrial fibrilasyon (AF) hastalannda inme ve sistemik embolizm önlenmesi için XARELTO etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır.

Çift kör pivot çalışması ROCKET AF çalışmasında 14264 hasta XARELTO 20 mg oral günde tek doz (orta derecede renal yetmezliği olan CrC: 30-49 ml/dk hastalarında 15 mg oral günde tek doz) ya da INR hedefi 2.5 (terapötik aralık 2.0 -3.0) olacak şekilde varfarin tedavisine randomize edilmiştir. Tedavideki medyan zaman 19 ay olup toplam tedavi süresi 41 aya kadar sürmüştür.

Hastaların %34.9’u ASA tedavisi ve %11.4’ü amiodaron dahil sınıf IH antiaritmik kullanmaktaydı.

Birincil kompozit sonlanım noktası olan inme ve SSS (santral sinir sistemi) ile ilgili olmayan sistemik embolizm için XARELTO, en az varfarin kadar etkili olmuştur. Tedavi uygulanmakta olan protokol başına popülasyonda inme veya sistemik embolizm, rivaroksaban kullanan 188 hastada (yılda %1,71) ve varfarin kullanan 241 hastada gerçekleşmiştir (yılda %2,16) (asgari üstünlük için HR 0,79; %95 CI, 0,66 - 0,96; P<0,001). ITT’ye göre analiz edilen tüm randomize hastalar arasında birincil olaylar rivaroksaban kullanımında 269 kez (yılda %2,12) ve varfarin (yılda %2,42) kullanımında 306 kez gerçekleşmiştir (HR 0,88; %95 CI, 0,74 - 1,03; asgari üstünlük için P<0,001; üstünlük için P=0,117). ITT analizinde hiyerarşik sırada test edildiği şekilde ikincil son noktaların sonuçları Tablo 2’de gösterilmiştir.

Başlıca güvenlilik neticesinin oluş sıklığı oranı (majör ve majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları) her iki tedavi grubu için de aynı olmuştur (bkz. Tablo 3).

Tablo 2: Faz III ROCKET AF Etkililik sonuçlan

DVT ve PE tedavisinde klinik etkililik ve güvenlilik:

XARELTO klinik programı XARELTO’nun akut DVT ve PE başlangıç ve sürdürme tedavisi ile tekrarlayan DVT ve PE önlenmesinde etkililiğini göstermek için tasarlanmıştır.

9400’den fazla hasta üç randomize, kontrollü faz IH klinik çalışmaya (Einstein DVT, Einstein PE ve Einstein Uzatma) katılmıştır ve ek olarak Einstein DVT ve Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır.

Tüm çalışmaların toplam birleşik tedavi süresi 21 aydır.

Einstein DVT çalışmasında 3449 akut DVT hastası DVT tedavisi ile rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının klinik yargısına göre 3, 6 veya 12 aya kadar sürmüştür.

Akut DVT için başlangıçtaki 3 haftalık tedavide 15 mg XARELTO günde iki kez uygulanmıştır. Ardından günde tek doz 20 mg XARELTO kullanılmıştır.

EİNSTEİN PE çalışmasında 4832 akut PE hastası PE tedavisi ve tekrarlayan DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. Tedavi süresi araştırıcının kararma bağlı olarak 12 aya dek sürmüştür. Başlangıç akut PE tedavisinde günde iki kez 15 mg rivaroksaban 3 hafta kullanılmıştır.. Ardından günde tek doz 20 mg rivaroksaban verilmiştir.

EİNSTEİN DVT ve EİNSTEİN PE çalışmalarında karşılaştırma tedavi rejimi en az 5 gün PT/INR terapötik aralığa gelene dek (>2.0) K vitamini antagonisti ile birlikte enoksaparin tedavisini içermektedir. Tedavi PT/INR değerlerinin terapötik aralıkta (2.0 - 3.0) kalmasını sağlayacak biçimde doz ayarı yapılmış K vitamin antagonisti ile sürdürülmüştür.

Einstein Uzatma çalışmasında DVT ya da PE geçirmiş 1,197 hasta rekürren DVT ve PE önlenmesi için çalışılmıştır. 6 ila 12 aylık DVT tedavi süresini tamamlamış hastalarda , araştırıcının klinik yargısına göre ilave 6 veya 12 ay daha tedavi sürdürülmüştür. XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi plasebo ile karşılaştırılıra ştir.

Her üç faz IH çalışması da önceden belirlenmiş aynı primer ve sekonder etkililik sonuçlarını kullanmıştır. Primer etkililik sonucu rekürren DVT ve fatal ya da non-fatal PE birleşimi olarak tanımlanan semptomatik rekürren VTE olmuştur. Sekonder etkililik sonucu rekürren DVT, non-fatal PE ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin birleşimi olarak tanımlanmıştır.

Einstein DVT çalışmasında (bkz. Tablo 4) rivaroksabanın birincil etkililik neticesi için en az enoksaparin/VKA kadar etkili olduğu gösterilmiştir (p < 0.0001 (asgari üstünlük testi); tehlike oranı: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (üstünlük testi)). Önceden belirtilen net klinik faydanın 0,67’lik tehlike oranıyla birlikte ((%95 CI= 0,47-0,95), nominal p değeri p=0,027) rivaroksaban lehinde olduğu bildirilmiştir. INR değerleri, ortalama 189 günlük ortalama tedavi süresi için %60,3 sıklıkla ve 3-, 6- ve 12 aylık amaçlanan tedavi süresi gruplarında sırasıyla %55,4, %60,1 ve %62,8 sıklıkla terapötik aralık içinde kalmıştır. EİNSTEİN PE çalışmasında (bkz. Tablo 6) XARELTO primer etkililik sonucu için enoksaparin/VKA tedavisi ile benzer etkililik göstermiştir (benzer etkililik testi için p=0.0026); risk oranı: 1.12 (0.75-1.68).

Önceden belirlenmiş NCB (primer etkililik sonlanımı ve majör kanama olayı) için HR 0.85 (%95 GA = 0.63-1.14), nominal p değeri = 0.275 olarak bildirilmiştir. Einstein DVT ve

Einstein PE çalışmalarının havuzlanmış verisi ile önceden belirlenmiş bir analizi yapılmıştır (bkz. Tablo 7).

Enoksaparin/VKA grubunda, eşit boyutlu üçlüler ile nükseden DVT (etkileşim için (P=0,932) insidansında ortalama merkez TTR seviyesi (Hedefte Zaman INR Aralığı 2,0 -3,0) arasında net bir ilişki olmamıştır. Merkeze göre en yüksek üçlü dahilinde rivaroksabanın varfarin karşısındaki tehlike oranı 0,69 olmuştur (%95 CI, 0,35 - 1,35).

Birincil güvenlilik neticesinin oluş sıklığı oranlarının (majör veya majör olmayan klinik olarak önemli kanama olayları) yanı sıra, ikincil güvenlilik neticesinin oluş sıklığı da (majör kanama olayları) her iki tedavi grubu için de aynı olmuştur.

Einstein Uzatma çalışmasında (bkz. Tablo 5) XARELTO primer ve sekonder etkililik sonuçlarında plasebodan üstün bulunmuştur. Birincil güvenlilik sonucu (majör kanama olayları) için XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre anlamlı olmayan sayısal olarak daha yüksek insidans oranlan saptanmıştır. Sekonder güvenlilik sonucu (majör ya da klinik ile ilişkili majör olmayan kanama olaylan) XARELTO 20 mg günde tek doz rejimi ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yüksek oranlar göstermiştir.

Hem Einstein DVT hem de Einstein Uzatma çalışmalarında, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar( CrC: 30-49 ml/dak), kreatinin klerensi 50 ml/dakika ve üzerinde olan hastalarla aynı dozda tedavi edilmiştir (ilk üç hafta boyunca günde iki kez 15 mg ve 22. günden sonrasında günde bir kez 20 mg).

Tablo 5: Faz III Einstein Uzatma çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçlan

Tablo 6: Faz III EİNSTEİN PE çalışması etkililik ve güvenlilik sonuçlan

Tablo 7: Faz III EİNSTEİN DVT ve EİNSTEİN PE çalışmalarının havuzlanmış verisinde etkililik ve güvenlilik sonuçları

Özel hasta gruplan:

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Değişik kilo kategorileri: bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”

Karaciğer yetmezliği: bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”

Böbrek yetmezliği: bkz. bölüm “5.2 Farmakokinetik özellikler”

QTc üzerindeki etkiler:

50 yaşın üzerinde sağlıklı erkek ve kadınlarda QTc uzatıcı etkiler gözlenmemiştir.

5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler

Emilim ve biyovararlanım:

Tablet alımından sonra rivaroksaban hızla emilir ve maksimum konsantrasyonlar (Cmaks) 2-4 saatte görülür. Rivaroksabanın oral emilimi neredeyse tamdır ve mutlak biyoyararlanımı 10 mg doz için açlık/tokluk durumundan bağımsız olarak yüksektir (%80-%100). Yemeklerle alınması, 10 mg doz için, rivaroksabanın Cmaks ve EAA (eğri altı alan) değerlerini etkilemez. XARELTO 10 mg tablet yemeklerle birlikte ya da ayrı alınabilir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Emilim miktarının azalması nedeniyle 20 mg tablet için oral biyoyararlanım açlık koşulunda %66 olarak saptanmıştır. XARELTO 20 mg tablet gıdalarla birlikte alındığında açlık durumuna göre ortalama EAA değerinin %39 arttığı gözlenmiş ve neredeyse tam emilim ve yüksek oral biyoyararlanım göstermiştir. XARELTO 15 mg ve 20 mg gıdalarla birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Rivaroksaban farmakokinetiği bireyler arası %30-40 değişkenlik (%CV) ile orta derecededir.

Dağılım:

İnsanlarda plazma proteinlerine bağlanma yaklaşık % 92 - % 95 ile yüksek orandadır ve serum albumini temel bağlayıcı bileşendir. Dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 50 litre ile orta düzeydedir.

Bivotransformasvon ve Eliminasyon:

Uygulanan rivaroksaban dozunun yaklaşık 2/3’ü metabolik degradasyona uğrar ve daha sonra bunun yarısı renal, diğer yarısı da fekal yoldan elimine edilir. Uygulanan dozun kalan 1/3’ü, başlıca aktif renal sekresyon yoluyla olmak üzere, direkt renal ekskresyona uğrar ve idrarda değişmemiş etkin madde şeklinde bulunur.

Rivaroksaban, CYP3A4, CYP2J2 ve CYP’den bağımsız mekanizmalarla metabolize edilir. Morfolinonun oksidatif degradasyonu ve amid bağlarının hidrolizi majör biyotransformasyon alanlarıdır. İn vitro araştırmalara dayanarak, rivaroksaban P-gp (P-glikoprotein) ve Bcrp (meme kanseri direnç proteini) taşıyıcı proteinlerinin bir substratıdır.

Değişmemiş rivaroksaban insan plazmasındaki en önemli bileşiktir, dolaşımda majör ya da aktif metaboliti bulunmaz. Yaklaşık 10 1/saat’lik sistemik klerensi ile rivaroksaban düşük klerensli bir ilaç olarak sınıflandırılabilir. 1 mg dozun intravenöz uygulamasından sonra, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 4.5 saattir. Oral uygulamanın ardından eliminasyon absorpsiyon oranıyla ilişkili hale gelir. Rivaroksabanın plazmadan eliminasyonu genç bireylerde 5-9 saatlik, yaşlılarda 11-13 saatlik terminal yanlanma ömrü ile gerçekleşir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Rivaroksabanın farmakokinetik özellikleri, aç karnına alınan günde bir defa yaklaşık 15 mg’ye kadar neredeyse doğrusaldır. Tokluk koşulunda XARELTO 10 mg, 15 mg ve 20 mg tablet doz oransallığı göstermiştir. Daha yüksek dozlarda rivaroksaban, düşük biyoyararlanım ile çözünmeyle sınırlı absorpsiyon ve yüksek dozla azalan absorpsiyon oranı sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslı hastalar

Yaşlı hastalar, temel olarak düşük total ve renal kİ erense (belirgin) bağlı olarak yaklaşık

1.5 kat yüksek ortalama EAA değerleri ile genç hastalardan daha yüksek plazma konsantrasyonlan sergilerler (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Cinsiyet

Erkek ve kadın hastalar arasında farmakokinetik özelliklerde klinik olarak belirgin farklılıklar yoktur (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Farklı kilo kategorileri:

Vücut ağırlığındaki uç noktaların (<50 kg vs >120 kg) rivaroksaban plazma konsantrasyonlan üzerinde sadece küçük bir etkisi vardır (%25’ten daha az) (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”). Doz ayarlaması gerekli değildir.

Çocuklar ve ergenler:

Çocuk ve 18 yaşından küçük ergenlerde güvenlilik ve etkililik saptanmamıştır (bkz. bölüm

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Etnik farklılıklar:

Beyaz, Afrikalı-Amerikalı, Latin kökenli, Japon ya da Çinli hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik ile ilgili klinik olarak belirgin etnik farklılıklar gözlenmemiştir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin rivaroksaban farmakokinetiği üzerindeki etkisi, klinik geliştirme programında standart bir prosedür olan, Child Pugh sınıflaması temelinde kategorize edilmiş hastalarda incelenmiştir. Child Pugh sınıflamasının orijinal amacı, başlıca siroz olmak üzere, kronik karaciğer hastalığındaki prognozun değerlendirilmesidir. Antikoagülasyon düşünülen hastalarda karaciğer yetmezliğinin kritik yönü, karaciğerde normal koagülasyon faktörlerinin sentezindeki azalmadır. Bu özellik, Child Pugh sınıflama sistemini oluşturan beş klinik/biyokimyasal ölçümün yalnızca biriyle izlenebildiği için, hastalardaki kanama riski bu sınıflama şemasıyla net bir şekilde korele olmayabilir. Hastaları bir antikoagülan ile tedavi etme kararı bu nedenle, Child Pugh sınıflamasından bağımsız olarak yapılmalıdır.

XARELTO klinik olarak belirgin kanama riskine neden olan koagülopati ile ilişkili karaciğer hastalığı olan hastalarda kontrendikedir.

Hafif karaciğer yetmezliği olan siroz hastaları (Child Pugh A), rivaroksaban farmakokinetiğinde neredeyse sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılacak kadar minör değişiklikler gösterir (Rivaroksaban EAA’sında ortalamada 1.2 kat artış). Bu gruplar arasında farmakodinamik özelliklerde belirgin farklılık gözlenmemiştir.

Orta derece karaciğer yetmezliği olan siroz hastalannda (Child Pugh B), rivaroksaban ortalama EAA’sı ciddi karaciğer hasarını gösteren anlamlı düzeyde bozulmuş ilaç klerensine bağlı olarak, sağlıklı gönüllülerle karşılaştınldığında 2.3 kat artmıştır. Bağlanmamış EAA 2.6 kat artmıştır.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Faktör Xa aktivitesinin inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştınldığında 2.6 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde 2.1 kat artmıştır. Global pıhtılaşma testi PTZ, karaciğerde sentezlenen koagülasyon faktörleri VII, X, V, II ve I’den oluşan ekstrinsik yolu değerlendirir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar rivaroksabana daha duyarlıdır; bu durum konsantrasyon ile PTZ arasında daha dik bir FD/FK bağıntısı ile sonuçlanır.

XARELTO, koagülapati ile ilişkili karaciğer hastalannda ve Child Pugh B ve CTi sirozlu hastalar dahil klinik açıdan önemli kanama riski taşıyan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 Konrendikasyonlar”).

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klerensi (CrC) ölçümü yoluyla değerlendirilen renal fonksiyonda azalmayla ters oranlı olarak, rivaroksaban maruziyetinde artış vardır.

Hafif (CrC : 80-50 ml/dk), orta (CrC 30-49 ml/dk) ya da ciddi (CrC 15-29 ml/dk) renal yetmezliği olan bireylerde, rivaroksaban plazma konsantrasyonları (EAA) sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.4, 1.5 ve 1.6 kat artmıştır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Farmakodinamik etkilerde karşılık gelen artışlar daha belirgindir (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli”, bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Hafif, orta ya da ciddi böbrek yetmezliği olan bireylerde, faktör Xa aktivitesinin genel inhibisyonu sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında sırasıyla 1.5, 1.9 ve 2.0 kat artmıştır; PTZ uzaması benzer şekilde sırasıyla 1.3, 2.2 ve 2.4 kat artmıştır.

CrC <15 ml/dak olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Plazma proteinlerine bağlanmanın yüksekliği nedeniyle rivaroksabanın diyaliz ile temizlenmesi beklenmemektedir.

CrC <15 ml/dak olan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. XARELTO kreatinin klerensi 15-29 ml/dak olan ciddi böbrek yetmezliği hastalarında dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm “4.2 Pozoloji ve uygulama şekli” ve bölüm “4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri”).

Altta yatan hastalığa bağlı olarak, ciddi böbrek yetmezliği olan hastalar hem artmış kanama hem de artmış tromboz riski altındadır.

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı uygulaması:

Bir faz I çalışmada XARELTO ile güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicisi rifampisinin eşzamanlı uygulanması ortalama rivaroksaban EAA değerinde ve paralel olarak farmakodinamik etkisinde yaklaşık %50 azalmaya yol açmıştır, (bkz. bölüm ‘4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri”).

Bir Faz Hb çalışmasında rivaroksaban doz rejimine (ilk 3 hafta günde iki kez 30 mg ardından günde iki kez 20 mg) göre ayarlanmış FK/FD DVT ya da PE için tedavi edilen ve eşzamanlı olarak güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri (rifampisin ya da fenitoin) kullanan 19 hastada çalışılmıştır. Bu hastalara uygulanan doz rejimi DVT için tedavi edilen (ilk 3 hafta günde iki kez 15 mg ardından günde tek doz 20 mg) ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi kullanmayan hastalarla karşılaştırıldığında benzer maruziyet ve farmakodinamiğe yol açmıştır.

Hastalarda farmakokinetik veriler

Akut DVT’nin tedavisi için günde bir kez 20 mg rivaroksaban alan hastalarda, dozdan 2 -4 saat ve yaklaşık 24 saat sonra (doz aralığı sırasında kabaca maksimum ve minimum konsantrasyonlan temsil eden) geometrik ortalama konsantrasyon (%90 tahmin aralığı) sırasıyla 215 (22 - 535) ve 32 (6 - 239) pg/1 olmuştur.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tek doz ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, fototoksisite, karsinojenesite ve üreme toksikolojisinin konvansiyonel ve uygun verilerine dayalı klinik olmayan güvenlilik değerlendirmesi insanlar için özel bir tehlike içermemektedir.

Rivaroksabanın test edilen en yüksek dozlannda organa özgü toksisite gözlenmemiştir.

Güvenlilik farmakolojisi:

Kardiyovasküler, solunum ve santral sinir sistemi (SSS) fonksiyonlan etkilenmemiştir. Pro-aritmik potansiyel gözlenmemiştir.

Gastrointestinal motilite, karaciğer fonksiyonu, böbrek fonksiyonu ve kandaki glukoz değeri üzerinde klinik olarak anlamlı etkiler gözlenmemiştir.

Akut ve tekrarlı-doz toksisitesi:

Rivaroksaban fareler ve sıçanlarda düşük akut toksisite göstermiştir.

Tekrar doz toksisite çalışmalarında gözlemlenen etkiler, esasen rivaroksabanın abartılı farmakodinamik aktivitesinden kaynaklanmıştır. Sıçanlarda, yüksek IgG ve IgA plazma düzeyleri klinik olarak ilgili maruziyet düzeylerinde görülmüştür.

Rivaroksaban, sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 12 aya kadar tekrarlı doz çalışmalarında test edilmiştir. Farmakolojik etki mekanizmasına dayanarak, pıhtılaşma zamanı üzerindeki etkilerine bağlı bir NOEL (etki gözlenmeyen düzey) belirlenememiştir. Sıçanlar ve köpeklerde vücut ağırlığı kazammında hafif azalmanın dışındaki tüm advers bulgular, bileşenin farmakolojik etki mekanizması ile ilişkilendirilebilmiştir. Köpeklerdeki çok yüksek dozlarda ciddi spontan kanamalar gözlenmiştir. Kronik maruz kalım sonrası NOAEL (advers etki gözlenmeyen düzey), sıçanlarda 12.5 mg/kg, köpeklerde ise 5 mg/kg’dır.

Karsinoj eni site:

Rivaroksaban insanlardaki maruziyet düzeyinde (fare) ve 3.6 katında (sıçan) 60 mg/kg/gün doza dek test edilmiştir.

Rivaroksaban sıçan ve farelerde karsinojenik potansiyel göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi:

Geliştirme toksisite çalışmalarında rivaroksaban, insanlarda kullanılan terapötik dozun 14-katı (sıçanlarda) ve 33-katı (tavşanlar) üzerindeki maruz kalma değerlerinde test edilmiştir.

Abartılı farmakodinamik etkilerine bağlı olarak, toksikolojik profil başlıca matemal toksisite ile karakterize edilir. Test edilen en yüksek doza kadar temel bir teratojenik potansiyel belirlenmemiştir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

Rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivitesi sıçanlarda plasental bariyeri geçmiştir. Fetal organ ve dokuların hiçbirinde maksimum konsantrasyon ya da EAA değerinin üzerinde bir maruz kalma, maternal kan maruz kalımını aşmamıştır. Fetüste EAA (0-24) temelindeki ortalama maruz kalım, maternal kandaki değerin yaklaşık %20’sine ulaşmıştır. Meme bezlerinde yaklaşık kandakine eşdeğer bir EAA değeri vardır, bu da radyoaktivitenin süte geçtiğini gösterir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

Rivaroksaban 200 mg/kg’a kadar erkek ya da dişi fertilitesi üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm”4.6 Gebelik ve laktasyon”).

Hayvan çalışmaları, rivaroksabanın farmakolojik etki şekliyle ilgili üreme toksisitesi göstermiştir (öm. kanamalı komplikasyonlar). Klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, embriyo-fetal toksisite (implamantasyon sonrası kayıp, gerilemiş/ilerlemiş kemikleşme, karaciğerde çoklu açık renkli noktalar) ve yaygm şekil bozukluklarına artan insidansın yanı sıra plasentada değişiklikler gözlenmiştir. Sıçanlarda prenatal ve postnatal çalışmalarda, annelere toksik olan dozlarda yavru canlılığında azalma gözlenmiştir.

Laktasyon:

[14C] işaretli rivaroksaban oral yol ile, emziren Wistar sıçanlarına (doğum sonrası 8 ila 10. günde), tek doz olarak 3mg/kg vücut ağırlığı olacak şekilde uygulanmıştır.

Uygulanan doza göre düşük seviyede rivaroksabanla ilişkili [14C] radyoaktivite emziren sıçanların sütüne geçmiştir. Süte geçen radyoaktivite miktarının, uygulamadan 32 saat sonraki matemal dozun %2.12’si olması tahmin edilmektedir (bkz. bölüm “4.6 Gebelik ve laktasyon”).

Genotoksisite

Bakteride bir gen mutasyonu testi (Ames-testi), kromozomal bozukluklar için bir in-vitro test ya da in vivo bir mikronükleus testinde herhangi bir genotoksisite gözlenmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı maddeler

• Mikrokristalin selüloz

• Kroskarmelloz sodyum

• Hipromelloz 5 cP

• Laktoz monohidrat

• Magnezyum stearat

• Sodyum lauril sülfat

Film Kaplama

• Kırmızı demir oksit (E 172)

• Hipromelloz 15 cP

• Makrogol 3350

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

PP/Alüminyum folyo blister ambalaj.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Özel bir gereksinim yoktur.

Kullanılmamış olan ürün ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü” yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ROVARAN	8681428151332	645.58TL
TROMABAN	8699738090494	676.93TL
VENMIX	8699527091367	677.55TL
VENOMIA	8699536150833	269.79TL
VOXABAN	8699540019355	269.79TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.
	Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.
	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.