VIREAD 245 mg 30 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi
{ Tenofovir Disoproksil }
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VIREAD 245 mg fılm-kaplı tablet2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde
Her fılm-kaplı tablet, 300 mg tenofovir disoproksil fumarata eşdeğer 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak), veya 136 mg tenofovir içerir.
Yardımcı maddeler
Her fılm-kaplı tablet 153.33 mg laktoz monohidrat içerir.
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
Film-kaplı tablet.
Bir tarafında “GILEAD” ve “4331”, diğer tarafında da “300” işaretli açık mavi fılm-kaplı tabletlerdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Hepatit B enfeksiyonu:
VIREAD, yetişkinlerde
• aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan,
• Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu
• dekompanse karaciğer hastalığı olan
kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.
Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B’si bulunan.nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.
VIREAD, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.
HIV-1 enfeksiyonu:
VIREAD, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.
VIREAD’m faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviral 1 e tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) VIREAD’ın eklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.
VIREAD , ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila < 18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.
HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için VIREAD’m tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesine dayanmalıdır.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, VIREAD fılm-kaplı tablet en az 100 ml su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.
Uygulama şekli:
Yetişkinler:
Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alman bir tablettir.
Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
• Sirozu bulunmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (anti-HBe
saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA’sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 6-12 ay uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA’sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir.
• Sirozu bulunmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna
veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.
Atlanan doz
Hasta VIREAD dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse Viread’ı en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. Hastanın VIREAD dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.
Hasta VIREAD’ı aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta VIREAD’ı almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz alması gerekmez.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek bozukluğu
Tenofovir, renal atılım yoluyla elimine edilir ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.
Yetişkinler
Orta ve şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 ml/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak) için uzun süreli güvenlilik verisi değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek bozukluğu olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığı ayarlamalarının yapılması önerilmektedir.
Hafif böbrek bozukluğu (ki’eatinin klerensi 50-80 ml/dak)
Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek bozukluğu olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasmı desteklemektedir.
Orta düzeyde böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi 30-49 ml/dak)
Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek bozukluğu bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dak) ve hemodiyaliz hastalan Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamaları uygulanamamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:
Şiddetli böbrek bozukluğu: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.
Hemodiyaliz hastalan: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.
Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).
* Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.
Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi birdoz önerisi verilemez.
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).
VIREAD, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B’li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Pediatrik popülasyon:
12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin optimum süresi henüz bilinmemektedir.
12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar(>35 kg): Günde bir kez yemekle birlikte bir tablet, (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılar: 65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).
4.3. Kontrendikasyonlar
VIREAD, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel
Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz. HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyomi).
Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara HIV veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.
Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması
VIREAD, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka bir ilaçla birlikte eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir;
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyonlar riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.5). Ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmektedir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg’lık azalmış didanozin dozajı, HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.
Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi
Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.
Yetişkinlerde böbrek ve kemik etkileri
Renal etkiler: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).
Renal İzleme
Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, daha önceden adefovir dipivoksil tedavisi sırasında böbreklerinde sorunlar yaşayan hastalar dahil, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.
Renal Yönetim
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 ml/dak’mn veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/1) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.
Birlikte uygulama ve renal toksisite riski
Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir.
Tenofovir disoproksil fumarat, böbrekte aynı yolakla organik anyon transporter (hOATl) 1 ve 3 yada 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafından salgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir.Bu böbrek taşıyıcısı (hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).
Böbrek bozukluğu
Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80 ml/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratm renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.
Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi <50 ml/dak olan yetişkin hastalar:
Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratm güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.
Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratm kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).
Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratm karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Kemik anormallikleri (seyrek olarak kırıklara sebep olan) proksimal böbrek tübülopatisi ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.
Pedivatrik popülasvonda böbrek ve kemik etkileri
Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.
Böbrek etkileri
GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
Renal izleme
Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).
Renal yönetim
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin <3.0 mg/dL (0.96 mmol/1) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz konsantrasyonlarının ölçümü dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde yeniden değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.8, proksimal tübülopati). Renal anormalliklerden şüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır.
Birlikle uygulama ve böbrek toksisite riski
Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).
Böbrek bozukluğu
Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratm kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2). Tenofovir disoproksil fumarat böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrek bozukluğu geliştiren pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.
Kemik etkileri
VIREAD kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkmdaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.
Karaciğer hastalığı:
Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.
Tenofovir disoproksil fumaratm dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısından daha yüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakından izlenmelidir.
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B’deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan soma, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. bölüm 4.8). Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer dekompansasyonu eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer dekompansasyonu için daha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA’sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir ve çoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ile izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.
Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.
Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkililiği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.
HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Ancak, ALT’deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır.
Laktik asidoz: Nükleozid analoglanmn kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglanmn bir sınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analoglan ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomlan (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlan (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomlan (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.
Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analoglan ile tedaviye son verilmelidir.
Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analoglan uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.
Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir._
Lipodistrofi
HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).
Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofı riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofı riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.
Mitokondrival disfonksivon
Nükleozid ve nükleotid analoglarmm, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn utero olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.
İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.
Ayrıca, otoimmün bozuklukların da (Graves hastalığı gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.
Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi
immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.
Yaşlılar
Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.
VIREAD, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.
İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.
VIREAD, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.
Didanozin
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve Tablo 1).
Renalyoldan elimine edilen tıbbi ürünler
Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratm böbrek fonksiyonunu azaltan veya transportırproteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.
Yakın veya eşzamanlı neffotoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. bölüm 4.4).
Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.
Diğer etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat ve proteaz inhibitörleri ile proteaz inhibitörleri dışındaki antiretroviral ajanlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo l’de sıralanmaktadır (artış “i” ile, düşüş ile, değişim olmaması ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ile
gösterilmektedir).
Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler
Terapötik alanlara göre tıbbi üriin (mg cinsinden doz) | İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin’deki ortalama değişim yüzdesi | 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikte uygulamaya ilişkin öneri |
ANTİ-ENFEKTİFLER | ||
Antiretroviraller | ||
Proteaz inhibitörleri | ||
Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d./300 q.d.) | AtazanavinEAA: J. %25 Cmaks: J, %28 Cmin: j. %26 Tenofovir: EAA: t %37 Cmaks: f %34 | Doz ayarlaması önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilir. |
Cmin: t %29 | Böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4). | |
Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./lOO b.i.d./300 q.d.)
Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki bulunmamaktadır. Tenofovir:EAA: i %32
Cmaks: <-> Cinin: f %51
Doz ayarlaması
önerilmemektedir. Tenofovir maruziyetindeki aıtış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları
güçlendirebilir.
Darunavir/Ritonavir b.i.d./300 q.d.)
(300/100
Darunavir: Darunavir/ritonavir PK
parametreleri üzerinde anlamlı bir etki yoktur. Tenofovir:EAA: f %22
Cnıin: t %37
Böbrek fonksiyonu
yakından izlenmelidir (bkz.
bölüm 4.4). _
Doz ayarlaması
önerilmemektedir.
Tenofovir maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili advers olayları
güçlendirebilir.
Böbrek fonksiyonu
yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).___
NRTI’lar
Didanozin
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması
önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Tenofovir disoproksil fumarat ve
didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur; bu da didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabilir. Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve
didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, etkin) didanozini arttıran intrasellüler etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle
ilişkilendirilmektedir.
Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan 250 mg’lık azalmış didanozin dozajı, HIV-1 enfeksiyonu tedavisi için test edilen birkaç kombinasyondaki yüksek virolojik başarısızlık oranları raporlarıyla ilişkilendirilmektedir.
Adefovir dipivoksil | EAA: <-> Cmaks: <-> | Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). |
Entekavir | EAA: <-> | Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler bulunmamaktadır. |
Cmaks: <-> |
Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar
Tenofovir disoproksil fumarat emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfınavir, sakinavir (ritonavir takviyeli), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.
Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımmı arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. bölüm 5.2).
4.6. Gebelik ve laktasyon
da kullanım
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hormonal ilçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi birklinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.
Gebe kadınlardaki makul sayıdaki (300 ila 1000 gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir, (bkz. Bölüm 5.3). gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önünde bulundurulabilir.
Laktasyon dönemi
Tenofovirin anne sütüne geçtiği gösterilmiştir. Yenidoğanda/infantlarda tenofovirin etkilerine ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. VIREAD ile tedavi esnasında emzirmenin durdurulması gerekmektedir.
Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve HBV bulaşmasını engellemek için, HIV ve HBV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.
Üreme yeten eği/Fertilite
Tenofovir disoproksil fumarat’un üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumarat üzerinde zararlı etkilerin varlığını göstermemiştir.
4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) veya “bilinmiyor” (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmaktadır. Çünkü, pazarlama sorası gözlemlerle tespit edilen olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan hasta olarak rapor edildiğinden, sıklık tahminleri yapılamayabilir.
Güvenlilik profilinin özeti
H1V-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. VIREAD alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
HIV-1: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila oıta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Tenofovir disoproksil fumarat ile laktik asidoz, steatozla ve lipodistrofıyle birlikte şiddetli hepatomegali ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Belirli advers reaksiyonların açıklaması).
Advers reaksiyon riskini arttırabileceğinden, VIREAD ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül de olabilen pankreatit ve laktik asidoz vakaları seyrek olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Hepatit B: Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (%5.4).
Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo l’de sunulmaktadır.
HIV-1 klinik çalışmaları: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerindendeğerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) tedavisi alan, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.
Hepalit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların
değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 288 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır.
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n = 45) veya entekavir (n = 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).
Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7’si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9’u 48. haftaya kadar serum kreatininde > 0.5 mg/dlTik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dlTik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16’sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4’ü (2/45) ve entekavir grubunun %14’ünde (3/22) tolere edilebilirlikdüşük bulunmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13’ü (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %13’ü (6/45) ve entekavir grubunun %9’unda (2/22) serum kreatininde > 0.5 mg/dL’lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dLTik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.
168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.
Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).
Lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n = 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (n = 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi biryeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.
Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan(> 1/1000 ila < 1/100), seyrek (> 1/10000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.
Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil
fumaratla ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Sıklık | Tenofovir disoproksil fumarat |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları: | |
Çok yaygın: | hipofosfatemi1 |
Yaygınolmayan: | hipokalemi1 |
Seyrek: | laktik asidozJ |
Sinir sistemi bozuklukları: | |
Çok yaygın: | baş dönmesi |
Yaygın: | baş ağrısı |
Gastrointestinal bozukluklar: | |
Çok yaygın: | ishal, kusma, bulantı |
Yaygın: | karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz |
Y aygınolmayan: | pankreatiÇ |
Hepatobiliyer bozukluklar: | |
Yaygın: | transaminazlarda artış |
Seyrek: | hepatik steatozÇ hepatit |
Deri ve subkütan doku bozuklukları: | |
Çok yaygın: | döküntü |
Seyrek: | aniiyoödem |
Müsküloskeletal bozukluklar ve bağ dokusu bozuklukları: | |
Yaygınolmayan: | rabdomiyoliz1, kas güçsüzlüğü1 |
Seyrek: | osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara katkıda bulunur)1’2, miyopati1 |
Renal ve üriner bozukluklar: | |
Y aygınolmayan: | yüksek kreatinin |
Seyrek: | akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), nefrit (akut interstisyel nefrit dahil)2, nefroienik diabetes insipidus |
Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları: | |
Çok yaygın: | asteni |
Yaygın: | yorgunluk |
1 Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.
2 Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n=7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.
3 Daha fazla ayrıntı için bkz. bölüm 4.8 Seçilen advers reaksiyonların açıklaması.
Secilen advers reaksiyonların açıklaması HIV-1 ve hepatit B:
Böbrek bozukluğu: VIREAD böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilikprofilinin özeti).
HIV-1:
Didanozinle etkileşim: Didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olarak didanozine bağlı advers reaksiyon riskini arttırabileceği için, tenofovir disoproksil fumarat ile didanozinin birlikte uygulanması önerilmez (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz olayları seyrek olarak rapor edilmiştir.
Lipidler, lipodistrofı ve meiabolik anormallikler: Antiretroviral kombinasyon tedavisi,
hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Antiretroviral kombinasyon tedavisi, HIV hastalarında periferal ve fasiyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo hörgücü) dahil vücut yağının yeniden dağılımı ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).
Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla çok daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.
İmmün reaktivasyon sendromu: Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).
Osteoneb-oz: Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).
Laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali: Nükleozid analoglarmm kullanımı ile birlikte genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla yükselen aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.4).
Hepatit B:
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil hamaratla tedavi edilen hastaların %2.6’smda tedavi sırasında ULN’nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki > 2 logıo kopya/mlTik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).
Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).
Diğer özelpopülasyonlar:
Pediatrik popülasyon:
HIV-1: Advers reaksiyonların değerlendirilmesi HIV-1 ile enfekte olmuş diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da placebo (n=42) ile tedavi alan 87 adolesan (12 ila 18 yaş arası) hastanın katıldığı bir randomize çalışma (GS-US_104-0321 çalışması) baz alınarak yapılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).
Pediyatrik hastalarda - kemik mineral yoğunluğunda (KMY)KMY azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda,
GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan maruziyet 104 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 hastadan (2 ila < 12 yaş) 4 hasta, proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır.
Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) tedavisi alan kronik hepatit B’li 106 pediyatrik hastada (12 ila <18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 Çalışması) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).
HBV ile enfekte adolesanlarda KMY’de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).
Yaşlılar: Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Böbrek bozukluğu olan hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, VIREAD ile tedavi edilen ve böbrek bozukluğu bulunan hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporların yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).
4.9 Doz Aşımı ve tedavisi
Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.
Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak’tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, nukleozid ve nukleotid ters transkriptaz
inhibitörleri
ATC kodu: J05AF07
Etki Mekanizması ve farmakodinamik etki
Tenofoviı* disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür. Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı-ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMCTer) 10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanma yarışmasına girerekHIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder ve DNA’ya girdikten sonra DNA zincirini sonlandırır. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar a, p ve y’nın zayıf bir inhibitörüdür. 300 pmol/Tye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.
HIY ile ilgili veriler
HIV in-vitro anti-viral aktivite:HIV-1 me’nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC50) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 pmol/1, PBMCTerdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlarma karşı ise 1.1 pmol/Tdir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O’ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde IHVnai.’a karşı etkindir. Tenofovir, MTl hücrelerinde 4.9 pmol/Tlik IC50 ile HIV-2’ye karşı in vitro aktivite gösterir.
Direnç: Tenofovire duyarlılığı azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarma karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi değerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIVTeri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi, tedavi deneyimine sahip, HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.
GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm3, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3.4 logıo kopya/ml (hastaların %78’inin 5,000 kopya/ml’den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5.4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarınm başlangıç genotopik analizi, hastalarının %94’ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlarımn bulunduğunu, %58’inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48’inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.
24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0.03 logıo kopya/ml ve -0.61 logıo kopya/ml’dir (p < 0.0001). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +13
T ’i
hücre/mm’”e karşı plasebo için -11 hücre/mm , p değeri = 0.0008). Tenofovir disoproksil hamarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0.57 logıo kopya/ml’dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50 kopya/ml’nin altında olan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18’dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.
GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm3’tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.91 logıo kopya/ml’dir, hastaların %19’unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18’inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43’ünün başlangıçtaki viral yükü > 100,000 kopya/ml’dir ve %39’unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/ml’dir.
Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml’nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil fumarat kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80’dir. 144. haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/ml ve 50 kopya/ml’nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fiımarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64 ve %63’tür.
48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.09 logıo ve -3.09 logıo kopya/ml; +169 ve +167 hücre/mm3). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3.07 ve -3.03 logıo
kopya/ml; +263 ve +283 hücre/mm’)- Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.
Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin tedavi grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2.7 karşı %0.7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R’yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7’si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı direnceilişkin başka yollar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.
HBVile ilgili veriler
in vitro HBV antiviral aktivitesi: Tenofovirin HBV’ye karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50değerleri 0.14 ila 1.5 pmol/1 aralığındadır, CC50(%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 pmol/Tdir.
Direnç: Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir HBV mutasyonu tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.7 ila 3.4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0.6 ila 6.9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonlaıı rtA181V ve rtN236T’yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2.9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1.5 katıdır.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.
Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç mutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiştir.
48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim(GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103): Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS-US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.
Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkililik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48.haftada histolojik cevap (Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz. Tablo 1).
GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hasta normal değerlerine dönmüş ALT düzeylerine sahiptir ve HBsAg kaybına ulaşmıştır (bkz. Tablo 2).
174-0102 Çalışması (HBeAg Negatif) | 174-0103 Çalışması (HBeAg Pozitif) | |||
Parametre | 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 250 | lOmg adefovir dipivoksil n= 125 | 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n= 176 | 10 mg adefovir dipivoksil n= 90 |
Tam Cevap (%)a | 71* | 49 | 67* | |
Histoloji | ||||
Histolojik Cevap (%)b | 72 | 69 | 74 | 68 |
Başlangıca HBV DNA azaimasf (logıo kopya/ml) | -4.7* | -4.0 | -6.4* | -3.7 |
HBV DNA (%) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) | 93* | 63 | 76* | |
ALT (%) Normalize ALTC | 76 | 77 | 68* | 54 |
Seroloji (%) HBeAg Kaybı/Serokonversiyon | Geçerli değildir | Geçerli değildir | ||
HBsAg Kaybı/Serokonversiyon | 0/0 | 0/0 | 3*/l | 0/0 |
* adefovir dipivoksile karşı p < 0.05,
a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/ml ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, , c Başlangıçtaki HBV DNA’sına göre medyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA’sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtırd ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.
Tenofovir disoproksil fiımarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT’si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49’u önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73’ü ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69’u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nükleozid tedavisi almış hastaların %90’ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88’i, < 400 kopya/ml’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT’si normal hastaların tamamı ve başlangıçta ALT’si anormal hastaların %88’i < 400 kopya/ml’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.
GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim: GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketli tenofovir
disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların % 78’i ve % 65’i çalışmaya 288. haftaya kadar devam etmiştir.
96., 144., 192. ve 240. haftada, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).
Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144. 192. 240. ve 288 haftasındaki etkililik parametreleri
174-0102 Çalışması (HBeAg negatif) | |||||||||||
Parametre3 | Tenofovir disoproksil 245 nıg (fumarat olarak) n = 250 | 10 mg adefovir dipivoksilden tenofovir disoproksile (fumarat geçişc n = 125 | 245 mg olarak) | ||||||||
Hafta | 96b | 144e | 1928 | 240’ | 288’ | 96c | 144f | 192h | 2401 | 288m | |
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | |
ALT (%) Normalize ALTd | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | |
Seroloji (%) | |||||||||||
HBeAg serokonversiyonu | kaybı/ | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a | n/a |
HBsAg serokonversiyonu | kaybı/ | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0 | 0/0k | 1/1" |
" Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.
b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.
e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli. f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
8 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli. h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
1 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.
J 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. k Bu gruptaki bir hasta, 240. Hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.
1 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli. m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
" Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir. n/a = uygulanamaz
174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif) | |||||||||||
Parametre3 | Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) n= 176 | 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçişc n = 90 | |||||||||
Hafta | 96b | 144e | 192h | 240J | 288 | 96° | 144f | 192’ | 240k | 288" | |
HBV DNA (%) <400 kopya/ml (<69 IU/ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | |
ALT (%) Normal ize ALTd | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | |
Seroloji (%) | |||||||||||
HBeAg | kaybı/ | 26/ | 29/ | 34/ | 38/ | 37/ | 24/ | 33/ | 36/ | 38/ | 40/ |
serokonversiyonu | |||||||||||
HBsAg | kaybı/ | 5/ | 8/ | 11/ | 11/ | 12/ | 6/ | 8/ | 8/ | 10/ | 11/ |
serokonversiyonu | 68 | 88 | 8’ | 81 | 78 | 10’ | 10’ | ||||
a Uzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak - 288. haftayı tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 288. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.
b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli. c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.
e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.
r48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
" Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM-1TT) dayanan kümülatif yüzdelerdir. h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.
1 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
J 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli.
k48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
1 Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir. m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.
" 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. n/a = uygulanamaz
İkili başlangıç ve 240. Hafta karaciğer biyopsisi verileri, GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99’unda (93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fıbroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94 hastanın (Ishak fıbroz skoru 5 veya 6) %26’sı (24), Ishak fibroz skorunda değişim yaşamamış ve %72’si (68) ise 240. Hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.
174-0102 Çalışması (HBeAg negatif) | 174-0103 Çalışması (HBeAg pozitif) | |||
245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n = 250c | 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçişc n = 125d | 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) n = 176c | 10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçiş0 n = 90d | |
Histolojik Cevapa,b (%) | 88 [130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik = Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır Emtirisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmada toplam 17 hasta).
b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.
Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalardaki deneyim: 48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkin hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9.45 logıo kopya/ml’dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA’smda -5.74 logıo kopya/ml’lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61’inde ALT normaldir.
Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkililiği ve güvenliliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alırken, persistan viremisi (HBV DNA > 1000 kopya/ml) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0106 Çalışması) değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilen hastaların %60’ma kıyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hastaların %57’si önceden lamivudin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak 24. haftada, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %69’una (36/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %66’smda (35/53) < 400 kopya/ml (< 69 IU/ml) HBV DNA ile sonuçlanmıştır (p = 0.672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %60’ma (31/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55’inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169 kopya/ml [< 29 IU/ml]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p = 0.504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.
48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: GS-US-174-0108 Çalışması, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratm (n = 45) emtrisitabin+ tenofovir disoproxil fumarat (n=45), ve entekavir (n=22), güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru 7.2, ortalama HBV DNA’sı 5.8 logıo kopya/ml ve ortalama serum ALT değeri 61 U/L olmuştur. Hastaların yüzde
kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudin deneyimi, hastaların %20 ‘sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9’unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlamın noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde > 0.5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dl’lik doğrulanmış düşüş olmuştur.
CPT skorları < 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74’ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94’ü (33/35), 48 hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.
Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fiımarata kıyasla emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7).
174-0108 Çalışması | |||
Parametre | Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45) | Emtrisitabin 200 mg/ tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 45) | Entekavir (0.5 mg veya 1 mg) n = 22 |
Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ile ortaya çıkan AE nedeniyle çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesi) n (%)a | 3 (%7) | 2 (%4) | 2 (%9) |
Serum kreatininde başlangıca göre > 0.5 mg/dl’lik doğrulanmış artış veya <2 mg/dl’lik doğrulanmış serum fosfat n (%)" | 4 (%9) | 3 (%7) | 1 (%5) |
HBV DNA n (%) < 400 kopya/ml n (%) | 31/44 (%70) | 36/41 (%88) | 16/22 (%73) |
ALT n (%) Normal ALT | 25/44 (%57) | 31/41 (%76) | 12/22 (%55) |
CPT’de başlangıca göre > 2 puanlık düşüş n (%) | 7/27 (%26) | 12/25 (%48) | 5/12 (%42) |
CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişim | -0.8 | -0.9 | -1.3 |
MELD skorunda başlangıca göre ortalama değişim | -1.8 | -2.3 | -2.6 |
a entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 0.622, b entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1.000,
GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim
Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50’si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %76’sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52’si (11/21) 168. haftada HBVDNA < 400 kopya/ml elde etmiştir.
96. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalarda deneyim: 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi (HBV DNA > 1000 IU/ml) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/- rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n = 280) randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US-174-0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 ve emtrisitabin artı
tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomize edilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçta gönüllülerin %52.5’i HBeAg negatif, %47.5’i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6.5 logıo kopya/ml ve ortalama ALT 79 U/l olmuştur.
96 hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 126’smda (%89) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 79 gönüllüden 49’unda (%62) ALT nonnalizasyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedaviden sonra 139 gönüllüden 120’sinde (%86) HBV DNA < 400 kopya/ml ve 83 gönüllüden 52’sinde (%63) ALT nonnalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 65 gönüllüden 10’unda (%15) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 7’sinde (%11) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 96. haftaya kadar 68 gönüllüden 9’unda (%13) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7’sinde (%10) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs’ye serokonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen bir gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür.
Klinik Direnç:
Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144. (n = 6), 192 (n = 5), 240. (n = 4) ve 288. (n=6) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.
Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=125) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144. (n = 1), 192 (n = 2) ve 240. (n = 1) haftada HBV DNA > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.
GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarmdan elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.
GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Tenofovir disoproksil fumarat alırken son zaman noktalarında HBV DNA düzeyi > 400 kopya/ml olan 9 hastadan 6’sı için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarmdan elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.
GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonlaıı olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) ve 72. haftada (n = 5) HBV DNA’sı > 400 kopya/ml olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir aıııino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.
Pediatrik popülasyon.
HIV-1 : GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi (OBR) ile kombine halde tenofovir disoproksil fumarat (n=45) ya da plasebo (n=42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratm plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popiilasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).
Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, lomber KMY Z skoru -1.004 ve -0.809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0.866 ve -0.584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0.215 ve -0.165 lomber KMY Z skoru, ve -0.254 ve -0.179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, altı tenofovir disoproksil fumarat grubundaki ergenler ve plasebo grubunda ergen bir önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi 96 hafta alan 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplam vücut için lomber omurga için -0,341 ve -0,458 azaldı.
GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12yaşındaki 97 hasta, stavudin veya zidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n = 48) veya 48 hafta boyunca orijinal rejimlerine devam etmeye (n = 49) randomize edilmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83’ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92 ’sinde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur. 48. haftada < 400 kopya/ml düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91 ’i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %94 ’ünde < 400 kopya/ml HIV-1 RNA konsantrasyonları olmuştur.
Pediyatrik hastalarda KMY’de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçtaortalama lomber omurga KMY Z skoru başlangıçta sırasıyla -1.034 ve -0.498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -0.471 ve -0.386 olmuştur.48. haftadaki (randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber omurga KMY Z skorunda 0.032 ve 0.087 ve total vücut KMY Z skorunda -0.184 ve -0.027 olmuştur. 48. haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubuna kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde48. haftada anlamlı (> %4) lomber omurga KMY kaybı görülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir.96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için -0.012 ve toplam vücut için -0.338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.
GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksil fnmoratamaruz kalan 89 pediyatrik hastadan 4’ü proksimal renal tübülopati ile tutarlı advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan çekilmiştir (medyan tenofovir disoproksil fumarat amaruziyet 104 hafta).
Kronik hepatit B: GS-US-174-0115 Çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV DNA > 105 kopya/ml, yüksek serum ALT (> 2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmişi] 12 ila < 18 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245 rng (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Gönüllüler daha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancak interferon bazlı rejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen başka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan >16 ay önce) almış olabilir. 72. Haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88’inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların %0’ında (0/54) HBV DNA <400 kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %31’e (13/42) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastaların %74’ü (26/35) 72. Haftada nonnalize edilmiş ALT’ye sahip olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış (n = 20) ve nükleoz(t)id almış (n = 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış hastaların %95’i, nükleoz(t)id almış hastaların %84’ü ve lamivudine dirençli hastaların %83’ü, 72. Haftada HBV DNA < 400 kopya/ml düzeyine ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almış olan 32 hastanın 31 ’i daha önce lamivudin almıştır. 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA > 105 kopya/ml, serum ALT > 1.5 x ULN) %96’smda (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların %0’ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/ml olmuştur. Plasebo grubunda %34’e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75’i (21/28) 72. haftada normal ALT’ye sahip olmuştur.
Hiçbir gönüllü, lumbar omurga KMY’sinde %6’lık artış şeklindeki birincil güvenlilik sonlanım noktasını karşılamamıştır. Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo alan gönüllülerde, başlangıçta ortalama (SD) lumbar omurga KMY Z skoru sırasıyla -0.43 (0.764) ve -0.28 (0.813), ortalama toplam vücut KMY Z skoru ise sırasıyla -0.20 (1.126) ve -0.26 (0.878) olmuştur. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar lumbar omurga KMY Z skorundaki ortalama (SD) değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.05 (0.310) ve plasebo alan gönüllülerde 0.07 (0.377) olmuştur. Tüm vücut KMY Z skorundaki ortalama değişiklik, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde -0.15 (0.379) ve plasebo alan gönüllülerde 0.06 (0.361) olmuştur. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır. Başlangıçtan 72. Haftaya kadar tüm vücut ve lumbar omurga KMY’sindeki ortalama yüzde artışı, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde sırasıyla %2.84 ve %4.95 olmuştur. Tüm vücut ve lumbar omurga KMY’sindeki ortalama yüzde artışı plasebo alan gönüllüle karşılaştırıldığında sırasıyla %2.53 ve %3.19 daha düşüktür. Tenofovir disoproksil fumarat grubunda 3 gönüllünün ve plasebo grubunda 2 gönüllünün omurga KMY’sinde > %4’lük azalma görülmüştür.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.
Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.
Emilim:
HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra, tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36.6) ng/ml, 3324 (%41.2) ng saat/ml ve 64.4 (%39.4) ng/ml olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %’si) tenofovir Cmaks, EAAve Cmjndeğerleriyle sonuçlanmıştır. Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç kamına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA’sında yaklaşık %40 ve CmakS’ta yaklaşık % 14’lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/ml arasında değişmiştir.
Dağılım:
İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 ml/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0.01 ila 25 pg/ml tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0.7 ve %7.2’den daha azdır.
Biyotransformasvon:
İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substıatları olmadığını belirlemiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonu ile ilgili CYP450 izofonnlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYP1A1/2) aracı olduğu in vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.
100 pmol/1 konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYP1A1/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Diğer herhangibir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.
Eliminasvon:
Tenofovir hem glomerüler fıltrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasmda idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 ml/saat/kg (yaklaşık 300 rnl/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 ml/saat/kg (yaklaşık 210 ml/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler fıltrasyon hızından fazladır. Bu da aktif tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yanlanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.
Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolunun, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine almdığımve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idrara atıldığınıgöstermiştir.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disporoksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etiklenmemiştir.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılarda:
Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.
Cinsiyet:
Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.
Etnik köken:
Farklı etnik gruplarda farmakokinetik özel olarak incelenmemiştir.
Pediatrik popülasyon:
HIV-1 : Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı > 35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile <18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) CnıakSve EAA sırasıyla 0.38 ± 0.13 mcg / ml ve 3.39 ± 1.22 mcg • saat / ml’dır. Oral yoldan günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.
Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 ıııg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdir.
12 yaşın altındaki veya böbrek yetmezliği olan çocuklarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Böbrek yetmezliği
Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 ml/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 ml/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 ml/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 ml/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 ml/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/mfden, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/ml, 6,009 (%42) ng.saat/ml ve 15,985 (%45) ng.saat/ml’ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.
Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10 ml/dak), diyaliz arasında 48 saat üzerinde ciddi anlamda artan tenofovir konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cmaks 1,032 ng/ml ve ortalama EAAo-4842,857 ng.saat/ml’dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan hastalarda veya son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2)
Kreatinin klerensi < 10 ml/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.
Böbrek bozukluğu olan pediyatrik hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).
Karaciğer Yetmezliği
Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HTV, hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasma gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) Cmaks ve EAA0- değerleri sırasıyla 223 (%34.8) ng/ml ve 2,050 (%50.8) ng.saat/ml’dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46.0) ng/ml ve 2,310 (%43.5) ng.saat/ml ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24.8) ng/ml ve 2,740 (%44.0) ng.saat/ml’dir.
Hücre içi farmakokinetik
Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yanlanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fıtohemaglutininlerin uyardığı PBMC’lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY - KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın > 5 kat fazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutan dozlamayı takiben (hastaların > 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgular KMY’daki potansiyel sekonder azalmanın fosfatın intestinal emiliminin azalmasına bağlı olduğunu göstermiştir.
Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitif sonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.
Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovir disoproksil fumarat matemal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır. Prejelatinize nişasta (glutensiz), Kroskarmelloz sodyum, Laktoz monohidrat, Mikrokristalin selüloz, Magnezyum stearat (E572), Film kaplama bileşenleri: Laktoz monohidrat, hipromelloz (E464), titanyum dioksit (El71), gliserol triasetat (El518) ve indigokarmin alüminyum lak (El32). Yeterli veri yoktur. Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir. 30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Nemden korunması için kutusunda saklayınız. Şişeyi sıkıca kapatınız. VIREAD, çocuk emniyetli kapağı bulunan ve silika jel nem çekicisi bulunan bir HDPE şişe içinde bulunur. Paket büyüklüğü 30 tablettir. Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
6.2. Geçimsizlikler
6.3. Raf ömrü
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi
Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki
yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve
boğazda enfeksyona sebep olabilir.
Lösemi Kan Kanseri
Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.İLAÇ EŞDEĞERLERİ
Eşdeğer İlaç Adı
Barkodu
İlaç Fiyatı
DORO
8699586092251
EVASIF
8699527091176
1,449.89TL HEPSYL
8699704090138
HIVERAC
8699680090528
1,449.58TL HIVIRO
8699889090251
Diğer Eşdeğer İlaçlar
Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri
Bağırsak kanseri kolon veya rektumda
(arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir
şekilde tedavi edilir.
Pankreas Kanseri
Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.
Mide Kanseri
Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.
İLAÇ GENEL BİLGİLERİ
Gilead Sciences İlaç Tıcaret Ltd. Şti.
| Geri Ödeme Kodu | A10559 |
| Satış Fiyatı | 2582.58 TL [ 15 Apr 2024 ] |
| Önceki Satış Fiyatı | 2582.58 TL [ 5 Apr 2024 ] |
| Original / Jenerik | Original İlaç |
| Reçete Durumu | Normal Reçeteli bir ilaçdır. |
| Barkodu | 8698760090014 |
| Etkin Madde | Tenofovir Disoproksil |
| ATC Kodu | J05AF07 |
| Birim Miktar | 245 |
| Birim Cinsi | MG |
| Ambalaj Miktarı | 30 |
| Enfeksiyona Karşı Kullanılan (Antienfektif) İlaçlar > Virüslere Karşı Direkt Etkili İlaçlar > Tenofovir Disoproksil |
| İthal ( ref. ülke : Italya ) ve Beşeri bir ilaçdır. |
