VIDAZA 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi

Azacitidine }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Azasitidin
Er-Kim İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş. | 24 January  2020

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VIDAZA® 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren flakon

2.    Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir

Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL’de 25 mg azasitidin içerir.

100 mg mannitol (E421)

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz.

Beyaz liyofılize toz.


4.1. Terapötik endikasyonlar

- VIDAZA, Dünya Sağlık Örgütü (WHO)’nun miyelodisplastik sendrom (MDS) sınıflandırılmasına göre aşırı blast artışı gösteren dirençli anemi tip I ve tip II (RAEB-1 ve RAEB-2) tedavisinde,

- Diğer miyelodisplastik sendrom alt tiplerinde eşlik eden sitogenetik kötü risk, ağır dishematopoiez, yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni, klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde endikedir.

- Hematopoietik kök hücre nakli adayı olmayan erişkin hastalarda kemik iliğinde blast artışı olan Kronik Miyelomonositer Lösemi (KMML) tedavisinde en fazla 4 kür olarak VIDAZA kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VIDAZA tedavisine kemoterapötik ajanların kullanımında tecrübeli bir doktor tarafından başlanmalı ve izlenmelidir. Hastalara bulantı ve kusmaya karşı anti-emetik ilaçlar ile premedikasyon yapılmalıdır.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi öncesindeki hematolojik laboratuvar değerlerinden bağımsız olarak, tüm hastalarda birinci tedavi siklusu için önerilen başlangıç dozu 75 mg/m vücut yüzey alanı olup ilaç subkutan enjekte edilir. İlaç 7 gün boyunca her gün verildikten sonra, 21 gün ara verilir (28 günlük tedavi siklusları).

Tedaviye hasta yarar gördüğü sürece veya hastalık ilerleme gösterene kadar devam edilmelidir.

Hastalar hematolojik yanıt/toksisite ve renal toksisite (bkz. bölüm 4.4) açısından takip edilmelidir; aşağıda tarif edilen şekilde bir sonraki siklusun başlangıcının geciktirilmesi veya dozun azaltılması gerekebilir.

Hematolojik toksisite nedeniyle dozun düzenlenmesi

Bir siklus içinde trombosit sayısının 50.0xl09/L’den ve/veya mutlak nötrofil sayısının (MNS), lxl09/L’den daha düşük olması hematolojik toksisite olarak tanımlanır.

İyileşme, hematolojik toksisitenin görüldüğü hücre dizisi (veya dizileri) sayısının şu formüle göre bulunan sayıya ulaşması olarak tanımlanır: hücre sayısı > en düşük hücre sayısı + (0.5 x [başlangıç hücre sayısı -en düşük hücre sayısı]).

Kan hücre sayıları ilk tedaviden önce düşük olmayan (yani beyaz kan hücreleri (WBC)> 3.0x109/L veMNS> 1.5xl(f/L ve trombositler> 7.5xlOç/L) hastalar

VIDAZA tedavisini takiben hematolojik toksisite görülmesi halinde bir sonraki VIDAZA tedavi siklusu trombosit sayısı ve MNS iyileşene dek geciktirilmelidir. İyileşme 14 gün içinde meydana gelirse dozda ayarlama yapılmasına gerek yoktur. Ama 14 gün içinde iyileşme görülmezse doz, aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır. Dozda yapılan düzenlemelerden sonra siklusun süresi tekrar 28 gün olarak ayarlanmalıdır.

En düşük sayılar

14 gün içinde iyileşme elde edilmemişse bir sonraki siklustaki dozun %’si

MNS (xlOy/L)

Trombosit (xlOy/L)

< 1.0

<50.0

% 50

> 1.0

> 50.0

% 100

İyileşme = sayılar> En düşük sayı + (0.5 x [Başlangıç sayısı - En düşük sayı])

Kan hücre sayıları ilk tedaviden önce düşük olan (yani WBC< 3.0x109/L veya MNS< 1.5x109/L veya trombositler < 7.5xlOç/L) hastalar

VIDAZA tedavisini takiben WBC veya MNS veya trombositlerdeki düşüş tedavi öncesindeki rakamın %50’sinden az ise veya %50’den fazla ama herhangi bir hücre dizisi diferansiyasyonunda iyileşme varsa bir sonraki siklus geciktirilmemeli veya dozda bir değişiklik yapılmamalıdır.

WBC, MNS veya trombosit sayısındaki düşüş tedavi öncesindeki rakamın %50’sinden fazla ve hücre dizisi diferansiyasyonunda bir iyileşme yoksa bir sonraki VIDAZA tedavi siklusu, trombosit ve MNS sayıları iyileşene dek geciktirilmelidir. İyileşme 14 gün içinde gerçekleşirse dozda yeni bir düzenleme yapılması gerekmez. Ama 14 gün içinde iyileşme görülmezse kemik iliğinin selularitesi belirlenmelidir. Kemik iliği selülaritesi >%50 ise herhangi bir doz ayarlaması yapılmamalıdır. Kemik iliği selülaritesi %50 veya daha düşük ise tedavi geciktirilmeli ve doz aşağıdaki tabloya göre azaltılmalıdır:

Kemik iliği selülaritesi

14 gün içinde iyileşme elde edilmemişse bir sonraki siklustaki dozun %’si

İyileşme*< 21 gün

Iyileşme> 21 gün

%15-50

%100

%50

<%15

%100

%33

İyileşme = sayı > En düşük sayı + (0.5 x [Başlangıç sayısı - En düşük sayı]) Dozda yapılan düzenlemelerden sonra siklus süresi tekrar 28 gün olmalıdır.

Uygulama şekli:

Hazırlanan VIDAZA üst kol, uyluk veya kama subkutan olarak enjekte edilmelidir. Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2.5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlere enjeksiyon yapılmamalıdır.

Hazırlandıktan sonra süspansiyon filtre edilmemelidir.

VIDAZA için hazırlama ve uygulama işlemlerine ilişkin ayrıntılı bilgiler bölüm 6.6’da verilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonlarında azalma olan hastalar üzerinde henüz resmi bir araştırma yapılmamıştır. Ciddi organ yetmezliği olan hastalar, advers olaylar açısından dikkatle izlenmelidir. Tedavi başlangıcından önce böbrek yetmezliği olan (örneğin tedavi öncesindeki serum kreatinin veya kan üre azot [BUN] seviyesi > normal üst sınırın 2 katı veya serum bikarbonat düzeyi 20 mmol/L’den düşük) hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir spesifik değişiklik önerilmemektedir; daha sonraki olası doz ayarlamaları hematolojik ve böbrek laboratuar değerlerine göre yapılmalıdır. Serum bikarbonat seviyesinde 20 mmol/L’yi geçen, açıklanamayan düşmelerin tespit edilmesi durumunda doz bir sonraki siklusta %50 azaltılmalıdır. Serum kreatinin veya BUN düzeylerinde, başlangıç değerleri ve normal üst sınıra göre > 2 kat artış olması durumunda bir sonraki siklus, değerler normale veya başlangıç düzeylerine dönene dek ertelenmeli ve doz, bir sonraki tedavi siklusunde %50 azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır (bkz. bölüm 4.4) Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar advers olaylara karşı dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Tedavi başlangıcından önce karaciğer yetmezliği olan hastalara başlangıç dozunda herhangi bir spesifik değişiklik tavsiye edilmemektedir; daha sonraki doz değişimlerinde hematolojik laboratuvar değerleri baz alınmalıdır.

VIDAZA ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm

4.3 ve 4.4)

Pediyatrik popülasyon: VIDAZA’nin güvenliği ve etkililiği üzerindeki yetersiz verilerden dolayı, 18 yaşın altındaki çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılar için herhangi bir özel doz ayarlaması tavsiye edilmemektedir. Buna rağmen yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunun azalması daha muhtemel olduğundan, böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir.

Laboratuvar Testleri:

Tedavinin başlamasından ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serum kreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

- Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

- İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. bölüm 4.4),

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. bölüm 4.8), anemi, nötropeni ve trombositopeni ile birliktedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az her tedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozun uygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. bölüm

4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir resmi çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albümin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek yetmezliği

Kemoterapötik ajanlarla birlikte i.v. azasitidin ile tedavi edilen hastalarda serum kreatinin düzeyi artışı, böbrek yetmezliği ve ölümle sonuçlanan böbrek fonksiyon bozukluklan bildirilmiştir. Ek olarak, alkali idrar ve hipokalemi (serum potasyumu < 3mmol/L) ile birlikte serum bikarbonatlarının <20 mmol/L’ye düşmesi olarak tanımlanan renal tübüler asidoz, azasitidin ve etoposid ile tedavi edilen 5 kronik miyeloid lösemi (KML) hastasında gelişmiştir. Serum kreatinin veya BUN seviyelerinde açıklanamayan artışlar veya serum bikarbonatta azalmalar (<20 mmol/L) oluşur ise, dozaj azaltılmalı veya uygulama geciktirilmelidir (bkz. bölüm 4.2)

Hastalar, oligüri ve anüri durumunda derhal doktorlarını bilgilendirmeleri konusunda uyanlmalıdırlar.

Azasitidin ve/veya metabolitleri esas olarak böbrekten atıldığı için böbrek yetmezliği olan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.2)

Ciddi konjestif kalp yetmezliği, klinik olarak stabil olmayan kalp hastalığı veya akciğer hastalığı olan hastalar klinik çalışmaya alınmamıştır ve bu yüzden VIDAZA’nın bu hastalarda güvenliği ve etkililiği saptanamamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYP’ler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGT’ler), sulfotransferazlar (SULT’ler) ve glutatyon transferazların (GST’ler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir; bu nedenle bu metabolik enzimler ile ilişkili in vivo etkileşim olasılığının olmadığı düşünülmektedir.

Azasitidinin sitokrom P 450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz bölüm 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkekler tedavi sırasında ve tedaviden sonraki

3 aya kadar etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Azasitidinin, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur. Fareler üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. Azasitidin, hayvan çalışmalarından elde edilen sonuçlara ve mekanizmasına dayanarak gebelik sırasında, özellikle ilk trimesterde, kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Tedavinin avantajları olası risklerinden fazla olmalıdır.

Laktasyon dönemi

Azasitidin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidinin erkek fertilitesi üzerinde advers etkileri görülmüştür (bkz. bölüm

5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanmaya olan etkilerini belirlemek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber, azasitidin tedavisi sırasında yorgunluk gibi istenmeyen

4.8. İstenmeyen etkiler

Hastaların %97’ sinde VIDAZA uygulaması ile ilişkili advers reaksiyonlar oluşmuştur.

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (% 71.4), bulantı, kusmayı (genellikle Derecel-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60.6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır ( %77.1; genellikle Derece 1-2).

Bir klinik çalışmadan (AZA PH GL 2003 CL 001) ve ayrıca bunu destekleyen diğer çalışmalardan (CALGB 9221 ve CALGB 8921) rapor edilen çok yaygın görülen ciddi advers reaksiyonlar (>%2) febril nötropeni (%8.0) ve anemidir (%2.3). Daha az sıklıkta bildirilen diğer ciddi advers reaksiyonlar nötropenik sepsis ve bazen ölümcül sonuçlan olabilen pnömoni gibi enfeksiyonlar, trombositopeni ve kanama olaylannı (örneğin serebral kanama) içermektedir.

Aşağıdaki tablo azasitidin tedavisi ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlan içermektedir. Sıklıklar, klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası gözlemlere dayanmaktadır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100- <1/10), yaygın olmayan (>1/1000- <1/100), seyrek (>1/10.000- <1/1000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın (>%10)

Yaygm

(>%1-<%10)

Yaygm olmayan (>%0.1-<%1)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Pnömoni

Nazofarenjit

Nötropenik sepsis

Üst solunum yollan enfeksiyonu

İdrar yolu enfeksiyonu

Sinüzit

Farenjit

Rinit

Herpes simplex

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Febril nötropeni Nötropeni Lökopeni Trombositopeni Anemi

Kemik iliği hastalığı Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşın duyarlılık reaksiyonlan

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Konfüzyonel durum Anksiyete Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Baş dönmesi Baş ağnsı

İntrakraniyal kanama Letaıji

Göz hastalıkları

Göz kanaması Konjunktival kanama

Vasküler hastalıklar

Hipertansiyon

Hipotansiyon

Hematom

Solunum, göğüs bozukluklan ve mediyastinal hastalıklar

Dispne

Efor dispnesi Faringolaringeal ağn

Gastrointestinal

hastalıklar

İshal Kusma Kabızlık Bulantı Kann ağnsı

Gastrointestinal

kanama

Hemoroidal kanama

Stomatit

Diş eti kanaması

Dispepsi

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygm (>%10)

Yaygın

(>%1-<%10)

Yaygm olmayan (>%0.1-<%1)

Hepato-bilier

hastalıkları

Karaciğer yetmezliği* İlerleyen hepatik koma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Peteşi

Kaşıntı, döküntü Ekimoz

Purpura

Alopesi

Eritem

Maküler döküntü

Kas-iskelet bozukluklan ve bağ dokusu hastalıklan

Artralji

Miyalji

Kas-iskelet ağnsı

Böbrek ve idrar hastalıklan

Böbrek yetmezliği* Hematüri

Serum kreatinin düzeyinde artış

Renal tübüler asidoz

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk

Pireksi

Göğüs ağnsı

Enjeksiyon bölgesinde eritem

Enjeksiyon bölgesinde ağn

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon (spesifik olmayan)

Enjeksiyon

bölgesinde: morarma, hematom, sertleşme, döküntü, kaşıntı, enflamasyon, renk bozulması, nodül ve kanama,

Kırgınlık

Laboratuvar bulguları

Kilo kaybı

* Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir.

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar, genellikle

3. veya 4. dereceden trombositopeni, nötropeni ve lökopeni dir.

Bu olayların olma riski daha çok ilk 2 siklus sırasındadır, daha sonra hematolojik fonksiyonun normale döndüğü hastalarda daha az sıklıkta oluşur. Çoğu hematolojik advers reaksiyonlar, tam kan sayımlarının rutin olarak izlenmesi ve bir sonraki siklusta azasitidin uygulamasının geciktirilmesi, nötropeni için profilaktik antibiyotikler ve/veya büyüme faktörü desteği (örneğin G-CSF) ve anemi veya trombositopeni için transfüzyonlar ile gerektiği gibi tedavi edilmektedir.

Miyelosupresyon nötropeniye ve enfeksiyon riskinin artmasına neden olabilir. Azasitidin alan hastalarda nötropenik sepsis (%0.8) ve pnömoni (%2.5) gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Enfeksiyonlar, nötropeni için anti-enfektif ajanlar ve büyüme faktör desteği (örneğin G-CSF) kullanımı ile kontrol altına alınabilir.

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama (%0.8) ve intrakraniyal kanama (%0.5) gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle daha önceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar, kanama belirtileri ve semptomlara göre tedavi edilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Azasitidin alan hastalarda ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (% 0.25) rapor edilmiştir. Anafılaktik benzeri reaksiyon durumunda azasitidin tedavisi derhal kesilmelidir ve uygun semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Deri ve deri altı advers reaksiyonlarının çoğunluğu enjeksiyon bölgesi ile ilgilidir. Bu advers reaksiyonlann hiçbiri azasitidinin geçici veya kalıcı kesilmesine veya ana çalışmada azasitidin dozunun azaltılmasına neden olmamıştır. Advers reaksiyonlarının çoğunluğu ilk 2 siklus sırasında olmuştur ve sonraki sikluslar ile azalmaya yönelmiştir. Enjeksiyon bölgesinde döküntü/enflamasyon/pruritus, döküntü, eritem ve deri lezyonu gibi subkutan advers olaylar, antihistaminikler, kortikosteroidler ve non-steroidal anti-enflamatuarlar (NSAIDler) gibi ilaçların birlikte kullanımını gerektirebilir.

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler; ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcılan ile semptomatik olarak tedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Azasitidin ile tedavi edilen hastalarda, serum kreatinin değerlerinde artış ve hematüriden renal tübüler asidoz, renal yetmezlik ve ölüme kadar giden derecelerde böbrek bozuklukları rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olan hastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm

4.4).

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta, önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m tek bir i.v. dozu aldıktan sonra, hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan. Pirimidin analogu.

ATC kodu: L01BC07 Etki mekanizması:

Azasitidinin antineoplastik etkilerini, kemik iliğindeki anormal hematopoietik hücreler üzerinde sitotoksisite ve DNA’nın hipometilasyonu da dahil olmak üzere çoklu mekanizmalar ile gösterdiğine inanılmaktadır. Azasitidinin sitotoksik etkileri şu mekanizmalardan kaynaklanıyor olabilir; DNA, RNA ve protein sentezinin inhibisyonu, RNA ve DNA’yla birleşme ve DNA yıkım yolaklarının aktivasyonu. Non-proliferatif hücreler azasitidine göreceli olarak dirençlidir. Azasitidinin DNA’ya katılımı DNA metiltransferazlannın inaktivasyonu ve DNA’nın hipometilasyonu ile sonuçlanır. Normal hücre siklusu kontrolü, diferansiyasyonu ve ölüm yolaklarında görev alan anormal derecede metillenmiş genlerin DNA hipometilasyonu, genlerin yeniden ekspresyonu ve kanser-baskılayıcı fonksiyonların tamiri ile sonuçlanabilir. DNA hipometilasyonu ile azasitidinin sitotoksik veya diğer aktivitelerinin klinik sonuçlar üzerindeki göreceli önemleri henüz bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

VIDAZA’nin etkililiği ve güvenliliği uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık, randomize, paralel gruplu, Faz 3 karşılaştırmalı araştırmada incelenmiştir. Araştırmaya Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemine (IPSS) göre intermediate-2 ile yüksek riskli MDS ve Fransız Amerikan İngiliz (FAB) sınıflandırma sistemine göre ise RAEB, RAEB-T (%21-30 blast) ile mCMML olan MDS hastaları dahil edilmiş, sekonder MDS’si olan hastalar araştırmaya dahil edilmemiştir. Azasitidin (n= 179) konvansiyonel tedavi rejimleri (CCR) (n=179) ile karşılaştırılmıştır. CCR, tek başına BSC (n= 105), düşük doz sitarabin ve beraberinde BSC (n= 49) veya standart indüksiyon kemoterapi ile BSC’den (n= 25) oluşmuştur.

Araştırmanın primer sonlanım noktası toplam sağ kalım süresidir. VIDAZA 7 gün boyunca günlük 75 mg/m SC, 21 gün ara ile verilmiştir (28 günden oluşan tedavi siklusu). Bu tedaviye medyan 9 siklus (1-39 siklus aralığında) devam edilmiştir. 358 hasta (179 azasitidin ve 179 CCR) üzerinde yapılan ITT analizinde, VIDAZA ile medyan 24.46 aylık bir sağ kalıma karşı, CCR tedavisinde 15.02 aylık sağ kalım olduğu saptanmıştır. Aradaki fark 9.4 aydır. (p<0.0001). Azasitidin kullanan hastalarda iki yıllık sağ kalım oranı %50.8 iken; CCR hastalarında %26.2’dir (p< 0.0001).

VIDAZA grubunda ölüm veya AML’ye dönüşüm için geçen medyan süre 13.0 ay iken; bu süre CCR tedavisi alan grupta 7.6 aydır. VIDAZA 5.4 aylık avantaj sağlamış olup, p-değeri 0.0025’dir. Ayrıca, VIDAZA tedavisi sitopeni ve semptomlarında azalma ile birliktelik göstermiştir. Azasitidin grubunda, araştırmanın başında RBC transfüzyonuna bağımlı olan hastaların %45’i RBC transfüzyonundan bağımsız hale gelmiştir, bu oran CCR gruplarında %11,4’dir (p< 0.0001) RBC transfüzyonundan bağımsız kalma süreleri ise medyan 13 aydır.

IP S S sitogenetik alt grup analiz edildiğinde ,tüm gruplarda (iyi, orta, kötü sitogenetikli, monozomi 7 dahil) medyan genel sağ kalım açısından benzer sonuçlar .Yaş alt grupları analiz edildiğinde ,tüm gruplarda medyan genel sağ kalımda bir artış gözlendi(<65 yaş, >65 yaş ve >75 yaş).


ANAHTAR:

oram

•M ’JU ■) H M 1B 1 V

İM M «O M M a o o

AZA= azasitidin; CCR= konvansiyonel tedavi rejimleri; CI= güvenirlilik aralığı; HR= tehlike


5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Azasitidinin farmakokinetiği, tek 75 mg/m’ subkütan ve intravenöz dozdan sonra incelenmiştir.

Emilim:

Azasitidin 0.5 saatte oluşan (ilk numune alma noktası) 750±403 ng/mL’lik pik plazma azasitidin konsantrasyonu ile s.c. uygulamadan sonra hızla absorbe edilmiştir.

Eğri altındaki alana dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin i.v. azasitidine rölatif olarak biyoyararlanımı yaklaşık %89’dur.

Dağılım:

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76±26 L ve sistemik klirensi 147±47 L/saattir.

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Azasitidin metabolizması, sitidin deaminaz aracılığı ile oluşan deaminasyon ve spontan olarak gelişen hidroliz ile gerçekleşmektedir. İnsan karaciğeri S9 fraksiyonlarında metabolit oluşumunun NADPH’dan bağımsız olduğu gözlenmiştir, bu durum metabolik basamakların sitozolik enzimler tarafından katalizlendiğine işaret etmektedir. İnsan hepatosit kültürleri üzerinde yapılan in vitro araştırmalar 1.0-100 |iM azasitidin konsantrasyonlarının (yani klinik olarak elde edilebilecek konsantrasyonlardan yaklaşık 30 kat daha yüksek konsantrasyonlarda) sitokrom P450 izoenzimleri (CYP) olan “1A2, 2C19 veya 3A4 veya 3A5’i” indüklemediğini göstermektedir. 100 |iM azasitidin ile inkübe edilen bir seri P450 izoenzimindeki (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) inhibisyonu değerlendirmek amacıyla yapılan bir araştırmada IC50 değerleri değerlendirilememiştir, bu nedenle klinik olarak elde edilebilir azasitidin plazma konsantrasyonlarında enzim inhibisyonu olasılığı düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Azasitidin s.c. uygulamadan sonra 41±8 dakikalık ortalama eliminasyon yarılanma ömrü t(i/2) ile hızlı bir şekilde plazmadan atılır. Günde 1 defa 7 gün boyunca subkutan 75 mg/m" azasitidin uygulamasından sonra herhangi bir birikme oluşmaz.

Azasitidin ve/veya metabolitleri başlıca idrarla atılır.

14C-azasitidinin s.c. ve i.v. uygulamasının ardından, uygulanan radyoaktivitenin <%l’i feçes ile atılırken, % 50-85’i idrar ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasvonlar:

Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin (bkz bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın

azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Farmakogenomikler:

Azasitidin metabolizması üzerinde bilinen sitidin deaminaz polimorfızmlerin etkisi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hem de kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinoj enitesi farelerde ve sıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.)

uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta

süreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Farelerde yapılan ilk embriyotoksisite çalışmalarında, organogenezis sırasında azasitidinin tek bir i.p. enjeksiyonundan sonra, intrauterin embriyonal ölüm %44 sıklıkta (artan rezorpsiyon) görülmüştür.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlarda preimplantasyon sürecinde verildiğinde, azasitidin herhangi bir advers etki göstermemiştir; fakat organogenezis sırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında neden olan fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ile sonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı ve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. bölüm 4.4).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün, bölüm 6.6’da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış toz flakonu: 48 ay

Hazırlandıktan sonra: Hazırlanan tıbbi ürün 25°C’de 45 dakika ve 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Butil kauçuk tıpa ve aluminyum kapak ile kapatılan, polipropilen plastik düğmesi olan renksiz Tip 130 mL cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanma talimatı

Güvenlik için öneriler: VIDAZA sitotoksik bir ilaçtır ve diğer potansiyel toksik bileşiklerde olduğu gibi, azasitidin süspansiyonlarını hazırlarken ve taşırken dikkatli olunmalıdır.

Antikanser ilaçlann imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır.

Hazırlanan azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır. Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

• Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan cerrahi eldiven;

• Alkollü bezler; 5 mL’lik, iğneli enjeksiyon şırıngası(ları).

2. Şırıngaya 4 mL enjeksiyonluk su çekilmeli, şırıngada hiç hava olmamalıdır.

3. 4 mL enjeksiyonluk su içeren şırınganın iğnesi plastik kapaklı azasitidin flakonuna batırılmalı ve enjeksiyonluk su flakona enjekte edilmelidir.

4. İğne ve şınnga, azasitidin flakonundan çıkanldıktan sonra azasitidin flakonu kuvvetle çalkalanarak bulanık, homojen bir süspansiyon elde edilmelidir. Bu noktada süspansiyonun her mL’ sinde 25 mg azasitidin (100 mg/4 mL) bulunur. Oluşan ilaç homojen, bulanık bir süspansiyondur, herhangi bir topak içermemelidir. Eğer büvük partikül veva topak mevcutsa ürün atılmalıdır. Etkin maddeyi uzaklaştırabileceği için süspansiyonu filtre etmeyiniz. Bazı adaptörlerde, şırıngalarda ve doz sistemlerinde filtrelerin bulunduğu dikkate alınmalıdır. Bu nedenle, bu tip sistemler ilaç hazırlandıktan sonra uygulama için kullanılmamalıdır.

5. Azasitidin flakonunun plastik kapağı temizlenmeli ve yeni bir şınnga batınlmalıdır. Flakon ters döndürülmeli, iğne ucunun sıvı seviyesinin altında olduğundan emin olunmalıdır. Şınnganın pistonu çekilerek doz için gerekli miktarda ilaç çekilmeli ve şırıngada hava olmamasına dikkat edilmelidir. Daha sonra şırınga ve iğnesi flakondan çıkarılmalı ve şırınganın iğnesi atılmalıdır.

6. Şırıngaya yeni bir subkutan iğne ucu (25 ölçek önerilmektedir) takılır. Enjeksiyon bölgesinde lokal reaksiyon insidansmı azaltmak için iğne ucu enjeksiyondan önce temizlenmemelidir.

7. 100 mg’dan yüksek dozlarda yukarıdaki basamaklar takip edilerek yeni ilaç süspansiyonu hazırlanır. 100 mg’dan (4 mL) yüksek dozlarda doz 2 şırıngaya eşit bölünmelidir (örneğin doz 150 mg= 6 mL ise 2 şırınganın her biri 3 mL süspansiyon içermelidir).

8. Dozlama yapılan şınnganın içerikleri hastaya uygulanmadan önce tekrar çalkalanmalıdır. Enjeksiyon sırasında süspansiyonun ısısı yaklaşık 20°C-25°C olmalıdır. Süspansiyon, bulanık bir görünüm elde edilene kadar iki el arasında kuvvetle yuvarlanarak çalkalanır. Büvük partikül veva topak mevcutsa ürün atılmalıdır.

VIDAZA süspansiyonu kullanılmadan hemen önce hazırlanmalı, oluşan süspansiyon 45 dakika içinde kullanılmalıdır. Süspansiyonun hazırlanmasından sonra 45 dakikadan daha uzun süre geçmesi halinde ilaç uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır. Alternatif olarak, süspansiyonun hastaya uygulanmadan önce hazırlanması gerektiği durumlarda hazır ilaç, hazırlandıktan hemen sonra buzdolabına (2-8°C) konulmalıdır. Süspansiyon bu şekilde buzdolabında maksimum 8 saat bekleyebilir. İlacın buzdolabında 8 saatten uzun süre kalması durumunda süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır. Süspansiyonu içeren şırınga hastaya uygulanmadan önce 30 dakikaya

varan sürelerde buzdolabı dışında bekletilerek ısısının yaklaşık 20-25°C’ye ulaşması sağlanmalıdır. Eğer buzdolabı dışında geçen bu süre 30 dakikayı geçerse süspansiyon uygun şekilde atılmalı ve yeni bir doz hazırlanmalıdır.

Tek dozun hesaplanması

Vücut yüzey alanına (VYA) göre toplam doz aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:

Toplam doz (mg)= Doz (mg/m2) x VYA (m2)

Aşağıda 1.8 m ’lik ortalama VYA değerine göre azasitidin dozlarının nasıl olması gerektiğine dair örnek bir tablo verilmiştir.

Doz mg/m2 (önerilen başlangıç dozunun %’si)

1.8 m2’lik VYA değerine göre toplam doz

Gereken flakon sayısı

Gerekli toplam süspansiyon hacmi

75 mg/m2 (%100)

135 mg

2 flakon

5.4 mL

37.5 mg/m2 (%50)

67.5

1 flakon

2.7 mL

25 mg/m2 (%33)

45 mg

1 flakon

1.8 mL

Uygulama sekli:

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan VIDAZA subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45-90° açı ile iğneyi sokunuz).

4 mL’den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Enjeksiyon yapılan alan değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar, eski enjeksiyon bölgesine en az 2.5 cm uzaklıkta yapılmalıdır ve asla yumuşak, morarmış, kırmızı ve sert olan yerlere enjeksiyon yapılmamalıdır.

“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Dış Gebelik Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur. Astım Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Er-Kim İlaç Sanayi ve Tic. A.Ş.
Geri Ödeme KoduA10386
Satış Fiyatı 952.16 TL [ 24 Jan 2020 ]
Önceki Satış Fiyatı 952.16 TL [ 17 Jan 2020 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699538774815
Etkin Madde Azacitidine
ATC Kodu L01BC07
Birim Miktar 100
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 1
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Antimetabolitler > Azasitidin
İthal ( ref. ülke : Italya ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
VIDAZA 100 mg SC enjeksiyonluk süspansiyon için toz içeren 1 flakon Barkodu