VECTIBIX 20 mg/ml infüzyon çözelti konsantresi Kısa Ürün Bilgisi

Panitumumab }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları > Panitumumab
Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti | 24 May  2013

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

VECTİBİX 20 mg/mL, 5 mL IV İnfüzyon İçin çözelti içeren Flakon

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Her bir tek kullanımlık flakon 5 mL’de 100 mg panitumumab içerir.

Panitumumab, bir memeli hücre dizisinde (CHO) rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bütünüyle insan monoklonal IgG2 antikorudur.


Lütfen PDF Dosyasına bakınız.


4.1. Terapötik endikasyonlar

VECTİBİX, daha önce panitumumab veya diğer anti-EGFR tedavileri kullanmamış, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yabanıl tip RAS metastatik kolorektal kanserde birinci veya ikinci seri tedavide, FOLFOX veya FOLFİRİ kombinasyon kemoterapi rejimlerinin sadece birisi ile progresyona kadar kullanımda endikedir. Progresyon durumunda veya beraberindeki kemoterapi rejiminin değiştirilmesi durumunda panitumumab veya başka bir anti-EGFR tedavisi kullanılamaz.

EGFR = epidermal büyüme faktörü reseptörü

RAS (KRAS ve NRAS) = KRAS (Kirsten sıçan sarkoma 2 viral onkogen homologu) ve NRAS (Nöroblastoma RAS viral onkogen homologu)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

VECTİBİX tedavisi, anti-kanser tedavisi kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında yapılmalıdır. VECTİBİX tedavisine başlanmadan önce, yabanıl tip RAS (KRAS ve NRAS) durumuna ilişkin kanıt gereklidir. Mutasyon durumu, KRAS (ekson 2, 3 ve 4) ve NRAS (ekson 2, 3 ve 4) mutasyonlarının saptanması için doğrulanmış test yöntemlerinin kullanıldığı deneyimli bir laboratuvarda belirlenmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen VECTİBİX dozu iki haftada bir kez verilen 6 mg/kg vücut ağırlığı dozudur.

Doz Modifikasyonları – İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon süresince hafif veya orta derecede (derece 1 veya 2) infüzyon reaksiyonu ortaya çıkan hastalarda infüzyon hızı %50 oranında azaltılır.

Şiddetli veya yaşamı tehdit eden bir infüzyon reaksiyonu meydana gelirse infüzyon durdurulur. Reaksiyonun şiddetine ve/veya devamlılığına bağlı olarak VECTİBİXuygulamasına kalıcı olarak son verilmesi değerlendirilir.

Doz Modifikasyonları – Deri Toksisitesi

VECTİBİX tedavisi alan hastaların hemen hemen tamamında (yaklaşık %90) EGFR inhibitörleriyle gözlenen farmakolojik bir etki olan, çoğu hafif ila orta dereceli deri ile ilişkili reaksiyonlar görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.8).

Şiddetli (≥ derece 3) deri reaksiyonları durumunda VECTİBİX dozunda modifikasyon yapılması gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Deri Toksisitelerinin Yönetimi

Doktor tarafından reçetelendirilen şekilde deri nemlendiricisi, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB), topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve oral antibiyotik (örn: doksisiklin) içeren proaktif deri tedavisi, deri toksisitelerinin yönetiminde faydalı olabilir. Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamaları tavsiye edilebilir.

Uygulama şekli:

  • •    VECTİBİX düşük-protein bağlamalı 0,2 mikrometre veya 0,22 mikrometre in-line filtre kullanılarak uygulanmalıdır.

  • •    VECTİBİX intravenöz bolus şeklinde uygulanmamalıdır.

  • •    Renk değişikliği gözlenirse VECTİBİX uygulanmamalıdır.

  • •    VECTİBİX intravenöz infüzyon pompası ile uygulanmalıdır:

o Uygun olan şekilde 6 mg/kg’lık doz için gerekli miktarda VECTİBİX çekilir.

o %0,9 sodyum klorür 100 mL hacimde seyreltilir. Son konsantrasyon 10 mg/mL’yi geçmemelidir.

o Seyreltilmiş çözelti hassas şekilde alt üst edilerek karıştırılmalıdır. Çalkalamayınız.

o    Önerilen infüzyon süresi yaklaşık 60 dakikadır*. İlk infüzyon tolere edilirse,

sonraki infüzyonlar 30 ila 60 dakika boyunca uygulanabilir.

o    Diğer ilaçlar veya IV çözeltilerle karışmayı önlemek için VECTİBİX

uygulamasından önce ve sonra damar yolu kateteri %0,9 sodyum klorür ile yıkanır.

  • • Eğer hastanın gerçek vücut ağırlığı 150 mL’den daha yüksek hacmin infüzyonunu gerektirirse, VECTİBİX yaklaşık 90 dakikadan daha uzun sürede uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda VECTİBİX’in güvenliliği ve etkililiği çalışılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda kolorektal kanser tedavisinde VECTİBİX kullanılmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

VECTİBİX, panitumumab veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı yaşamı tehdit eden hipersensitivite reaksiyonları öyküsüne sahip hastalarda kontrendikedir.

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis hastalarında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Dermatolojik reaksiyonlar ve yumuşak doku toksisitesi

VECTİBİX tedavisi sırasında, Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü (EGFR) inhibitörleri ile gözlenen farmakolojik etkilerden dermatolojik ilişkili reaksiyonlar neredeyse tüm hastalarda (yaklaşık %94) görülmüştür. Kemoterapi ile kombinasyon şeklinde VECTİBİXalan hastaların (n = 1.172) %32’sinde, şiddetli (NCI-CTC derece 3) deri reaksiyonları ve < %1’inde yaşamı tehdit edici (NCI-CTC derece 4) deri reaksiyonları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Eğer bir hastada derece 3 (CTCAE v 4.0) veya daha yüksek derecede, veya tolere edilemeyen olarak değerlendirilen dermatolojik reaksiyonlar gelişiyorsa, aşağıdaki doz modifikasyonu önerilir:

Deri

semptomu/semptomları

görülmesi:

≥ derece 31

VECTİBİX

Uygulaması

Sonuç

Doz düzenlemesi

İlk kez görülme

1 veya 2 doz durdurulur

İyileşmiş (< derece 3)

Orjinal     dozun

%100’ünde

infüzyona  devam

edilir

Düzelmemiş

Bırakılır

İkinci kez görülme

1 veya 2 doz durdurulur

İyileşmiş (< derece 3)

Orjinal     dozun

%80’inde

infüzyona devam edilir

Düzelmemiş

Bırakılır

Üçüncü kez görülme

1 veya 2 doz durdurulur

İyileşmiş (< derece 3)

Orijinal     dozun

%60’ında

infüzyona devam edilir

Düzelmemiş

Bırakılır

Dördüncü kez görülme

Bırakılır

1 Derece 3’e eşit veya daha yüksek derecede, şiddetli ya da yaşamı tehdit edici semptomlar olarak tanımlanır.

Klinik çalışmalarda, şiddetli dermatolojik reaksiyonların (stomatit dahil) gelişmesini takiben, nadir vakalarda ölüme neden olan sepsis ve nekrotizan fasiit dahil enfeksiyöz komplikasyonlar ve insizyon ile drenaj gerektiren lokal apseler bildirilmiştir. VECTİBİXkullanırken şiddetli dermatolojik reaksiyonlar veya yumuşak doku toksisitesi görülen veya reaksiyonlarda kötüleşme gelişen hastalar inflamatuvar ya da enfeksiyöz sekellerin (selülit ve nekrotizan fasiit gibi) gelişmesi açısından takip edilmelidir ve uygun tedaviye acilen başlanmalıdır. VECTİBİX ile tedavi edilen hastalarda, nekrotizan fasiit ve sepsisi içeren yaşamı tehdit edici ve fatal enfeksiyöz komplikasyonlar gözlenmiştir. VECTİBİX ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası çalışmalarda Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz vakaları bildirilmiştir. VECTİBİX, şiddetli veya yaşamı tehdit edici inflamatuvar veya enfeksiyöz komplikasyonları içeren dermatolojik toksisite veya yumuşak doku toksisitesi durumunda durdurulmalı veya bırakılmalıdır.

Dermatolojik reaksiyonlarının tedavisinde, şiddet esas alınmalıdır ve tedavi etkilenen alanlara uygulanmak üzere nemlendirici, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB) ve topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve/veya oral antibiyotikleri içerebilir. Döküntü/dermatolojik toksisite yaşayan hastaların, güneş ışığının olası herhangi bir deri reaksiyonunu kötüleştirebileceği için ayrıca güneş kremi kullanması, şapka takması ve güneş maruziyetini sınırlaması da önerilmektedir.

Deri nemlendiricisi, güneş kremi (SPF > 15 UVA ve UVB), topikal steroid krem (%1 hidrokortizondan daha güçlü olmayan) ve oral antibiyotik (örn: doksisiklin) içeren proaktif deri tedavisi, dermatolojik reaksiyonların yönetiminde faydalı olabilir. Hastalara tedavi sırasında yüzlerine, ellerine, ayaklarına, boyunlarına, sırtlarına ve göğüslerine her sabah nemlendirici ve güneş kremi, her gece topikal steroid uygulamaları tavsiye edilebilir.

Oküler toksisite

Pazarlama sonrası dönemde, nadiren ciddi keratit ve ülseratif keratit vakaları bildirilmiştir. Göz enflamasyonu, lakrimasyon, ışığa hassasiyet, bulanık görme, gözde ağrı ve/veya kızarıklık gibi akut ya da kötüleşen keratit oluşumuna işaret eden semptomların görülmesi halinde derhal göz hekimine başvurulmalıdır.

Eğer ülseratif keratit teşhis edilmişse, VECTİBİX tedavisi kesilmelidir ya da durdurulmalıdır. Eğer keratit teşhis edilmişse tedaviye devam edilmesinin yol açacağı yarar-risk değerlendirmesi dikkatlice yapılmalıdır.

VECTİBİX, keratit, ülseratif keratit ve ciddi göz kuruluğu öyküsü olanlarda dikkatle kullanılmalıdır. Kontakt lens, keratit ve ülserasyon için risk faktörüdür.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar

Monoterapi ve kombinasyon mKRK klinik çalışmalarında (n = 2.224), VECTİBİX tedavisi gören hastaların yaklaşık %5’inde %1’i şiddetli (NCI-CTC derece 3 ve derece 4) olacak şekilde infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (infüzyonu takiben 24 saat içerisinde görülen) bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde, fatal sonlanımı içeren nadir pazarlama sonrası raporlar dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir. Eğer infüzyon sırasında veya infüzyonu takiben herhangi bir zamanda şiddetli veya yaşamı tehdit edici bir reaksiyon meydana gelirse [örn: bronkospazm varlığı, anjiyoödem, hipotansiyon, parenteral ilaç ihtiyacı veya anafilaksi] VECTİBİX kalıcı olarak bırakılmalıdır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Hafif ya da orta şiddette (CTCAE v 4.0 derece 1 ve 2) infüzyonla ilişkili reaksiyon yaşayan hastalarda infüzyon hızı, o infüzyonun süresi boyunca azaltılmalıdır. Takip eden tüm infüzyonlarda bu düşük infüzyon hızının korunması önerilir.

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere, infüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hastalar geç başlangıçlı bir reaksiyon olasılığı konusunda bilgilendirilmeli ve hipersensitivite reaksiyonu belirtileri görülürse hekimleriyle iletişime geçmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Diğer hipersensitivite reaksiyonları

İnfüzyondan 24 saatten daha fazla süre sonrasında meydana gelen bir fatal anjiyoödem vakası da dahil olmak üzere aşırı hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir. Hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetine, örn: bronkospazm varlığı, ödem, anjiyoödem, hipotansiyon, parenteral ilaç ihtiyacı veya anafilaksi, ve/veya sürekliliğine bağlı olarak VECTİBİX kalıcı olarak bırakılır (Bakınız Bölüm 4.3 ve 4.8).

Pulmoner komplikasyonlar

İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü ya da kanıtı olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Başlıca Japon popülasyonunda olmak üzere, fatal ve non-fatal interstisyel akciğer hastalığı (İAH) vakaları bildirilmiştir. Pulmoner semptomların akut başlaması veya kötüleşmesi durumunda, VECTİBİX tedavisi kesilmeli ve bu semptomlar derhal tetkik edilmelidir. İAH teşhis edilirse, VECTİBİX kalıcı olarak bırakılmalı ve hasta uygun şekilde tedavi edilmelidir. İnterstisyel pnömonitis veya pulmoner fibrozis öyküsü olan hastalarda, VECTİBİX ile tedavinin faydalarına karşı pulmoner komplikasyonlar riski dikkatlice değerlendirilmelidir.

İrinotekan, bolus 5-florourasil ve lökovorin (İFL) kemoterapisi ile kombinasyon halindeVECTİBİX

İFL rejimiyle [bolus 5-florourasil (500 mg/m2), lökovorin (20 mg/m2) ve irinotekan (125 mg/m2)] ile kombinasyon halinde VECTİBİX alan hastalar, yüksek insidansla şiddetli diyare yaşamıştır (Bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle İFL ile kombinasyon halinde VECTİBİXuygulamasından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Bevacizumab kemoterapi rejimi ile kombinasyon halinde VECTİBİX

Randomize, açık etiketli, çok merkezli 1.053 hastalı bir çalışmada metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde VECTİBİX varlığında ve yokluğunda bevacizumab ve oksaliplatin -veya irinotekan- içeren kemoterapötik rejimlerin etkililiği değerlendirilmiştir. Bevacizumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX alan hastalarda, progresyonsuz sağkalım süresinde azalma ve ölümlerde artma gözlenmiştir. Bevacizumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX kullanan tedavi kollarında daha yüksek sıklıkta pulmoner emboli, enfeksiyonlar (çoğunlukla dermatolojik kökenli), diyare, elektrolit dengesizlikleri, bulantı, kusma ve dehidratasyon da gözlenmiştir. KRAS durumu ile etkililik verilerinin ilave analizinde, oksaliplatin-veya irinotekan-bazlı kemoterapi ve bevacizumab ile kombinasyon halinde VECTİBİX’den yarar gören hasta alt kümesi belirlenememiştir. Bevacizumab ve oksaliplatin kohortunun yabanıl tip KRAS alt kümesinde daha kötü sağkalıma doğru eğilimi gözlenmiştir ve KRAS mutasyon durumundan bağımsız olarak bevacizumab ve irinotekan kohortunda VECTİBİX ile daha kötü sağkalıma doğru eğilim gözlenmiştir. Bu nedenle VECTİBİX, bevacizumab içeren kemoterapiyle kombinasyon şeklinde uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Mutant RAS mKRK’li veya RAS tümör durumu bilinmeyen mKRK hastalarında oksaliplatiniçeren kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX

Mutant RAS mKRK’li ya da RAS mKRK durumu bilinmeyen hastalar için oksaliplatin-içeren kemoterapi ile VECTİBİX kombinasyonu kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.1).

mKRK için birinci basamak tedavi olarak infüzyon şeklinde 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde panitumumaba kıyasla tek başına FOLFOX’un değerlendirildiği bir çalışmanın primer analizinde (yabanıl tip KRAS’lı n = 1.183, 656 hasta (ekson 2) ve mutant KRAS tümörlü 440 hasta), tek başına FOLFOX’a (n = 219) karşı panitumumab ve FOLFOX (n = 221) alan mutant KRAS tümörlü hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) süresinde kısalma gözlenmiştir.

Bu çalışmadan yabanıl tip KRAS (ekson 2) tümörleri olan 656 hastanın 641’inin yer aldığı önceden belirlenen, retrospektif bir alt küme analizinde, hastaların %16’sında (n = 108) ilave RAS (KRAS [ekson 3 ve 4] veya NRAS [ekson 2, 3, 4]) mutasyonları belirlenmiştir. Tek başına FOLFOX’a (n = 57) karşı panitumumab ve FOLFOX (n = 51) almış, mutant RAS tümörleri olan hastalarda PFS ve OS kısalması gözlenmiştir.

RAS mutasyon durumu deneyimli bir laboratuvarda valide edilmiş bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Eğer VECTİBİX FOLFOX ile kombinasyon halinde kullanılacaksa, mutasyon durumunun RAS Harici Kalite Güvence programında yer alan bir laboratuvarda belirlenmesi veya yabanıl-tip durumunun tekrarlanan test ile doğrulanması önerilmektedir.

Akut böbrek yetmezliği

Şiddetli diyare ve dehidratasyon gelişen hastalarda akut böbrek yetmezliği gözlenmiştir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde VECTİBİX ile tedavi edilen ECOG 2 performansdurumuna sahip hastalar

Birinci basamak tedavi olarak infüzyonel 5-florourasil, lökovorin ve oksaliplatine (FOLFOX) kıyasla FOLFOX ile kombine edilen panitumumabı değerlendiren bir Faz 3 çalışmada (n = 1.183; yabanıl tip KRAS’lı 656 hasta ve mutant KRAS mKRK’li 440 hasta), ECOG 2 performans durumuna sahip hastaların (n = 40), ECOG 0 veya 1 performans durumuna kıyasla (n = 616) artmış toksisite ve anlamlı olarak kısalmış progresyonsuz sağkalıma sahip olduğu gözlenmiştir. ECOG 2 performans durumu olan hastalarda pozitif yarar-risk dengesi dokümante edilememiştir.

Önlemler

Laboratuvar testleri:

  • •    Elektrolit bozuklukları/izleme

Bazı hastalarda, giderek azalarak şiddetli hipomagnezemiye yol açan serum magnezyum düzeyleri gözlenmiştir. VECTİBİX tedavisine başlamadan önce, VECTİBİX tedavisi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar hastalar, periyodik olarak hipomagnezemi ve eşlik eden hipokalsemi açısından izlenmelidir. Uygun olduğunda magnezyum replesyonu önerilir.

Hipokalemi dahil diğer elektrolit bozuklukları da gözlenmiştir. Uygun olduğunda bu elektrolitlerin de replesyonu önerilmektedir.

  • •    RAS testi

RAS mutasyon durumu, deneyimli bir laboratuvar tarafından, doğrulanmış bir test yöntemi kullanılarak belirlenmelidir.

Diğer önlemler

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

mKRK’li hastalarda VECTİBİX ve irinotekanı içeren ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasından elde edilen veriler, irinotekan ve aktif metaboliti SN-38’in farmakokinetiğinin, ilaçlar eşzamanlı olarak uygulandığında değişmediğini göstermektedir. Çapraz çalışma karşılaştırmasından elde edilen bulgular, irinotekan içeren rejimlerin (İFL veya FOLFİRİ) panitumumab farmakokinetiği üzerinde etkisinin olmadığını göstermiştir.

VECTİBİX, İFL kemoterapisi ile kombinasyon halinde veya bevacizumab içeren kemoterapiyle birlikte uygulanmamalıdır. Panitumumab, İFL ile kombinasyon halinde uygulandığında şiddetli diyare gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4). Panitumumab, bevacizumab ve kemoterapiyle kombine edildiğinde toksisite ve ölümlerin arttığı görülmüştür (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

VECTİBİX’in oksaliplatin içeren kemoterapiyle kombinasyon halinde kullanımı mutant RAS bulunan mKRK veya RAS mKRK durumu bilinmeyen hastalarda kontrendikedir. Klinik bir çalışmada, panitumumab ve FOLFOX verilen mutant RAS tümörlü hastalarda progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım süresinin kısaldığı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan, cinsel yönden aktif kadınlar, tedavi süresince ve son VECTİBİX dozunu takiben ilave 2 ay boyunca yüksek etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Erkeklerin, VECTİBİX kullanırken doğum kontrol yöntemi kullanması gerekmemektedir.

Gebelik dönemi

Panitumumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Eğer VECTİBİX gebelikte kullanılırsa veya eğer hasta bu tıbbi ürünü kullanırken gebe kalırsa, gebeliği kaybetme potansiyel riskine veya fetüse olası zararlarına ilişkin bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

VECTİBİX ’in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek ölçüde panitumumab anne sütünde atılmaktadır.

Panitumumab’ın insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ait bilgi yetersiz/sınırlıdır. Panitumumab’ın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

VECTİBİX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

VECTİBİX ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Panitumumab’ın vücutta uzun süreli tutulması nedeniyle, VECTİBİX tedavisinin tamamlanmasının ardından emzirmeye 2 ay süreyle başlanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Kemoterapi ile kombine ve de tek başına VECTİBİX tedavisi alan tüm mKRK klinik araştırma hastalarında yapılan analize dayalı olarak (n = 2.224), en yaygın bildirilen advers reaksiyonlar hastaların yaklaşık %94’ünde meydana gelen deri reaksiyonlarıdır. Bu reaksiyonlar VECTİBİX’in farmakolojik etkileri ile ilişkili olup, %23’ü şiddetli (derece 3 NCI-CTC) ve < %1’i yaşamı tehdit edici (derece 4 NCI-CTC) yapıda olmak üzere çoğunluğu hafif ila orta şiddettedir. Doz modifikasyon önerileri de dahil olmak üzere deri reaksiyonlarının klinik yönetimi için Bölüm 4.4’e bakınız.

Çok yaygın olarak bildirilen, hastaların ≥ %20’sinde meydana gelen, advers reaksiyonlar gastrointestinal hastalıkları [diyare (%46), bulantı (%39), kusma (%26), konstipasyon (%23) ve abdominal ağrı (%23)]; genel bozukluklar [yorgunluk (%35), ateş (%21)]; metabolizma ve beslenme hastalıkları [iştah azalması (%30)]; enfeksiyonlar ve enfestasyonlar [paronişi (%20)]; ve deri ve deri altı dokusu hastalıkları [döküntü (%47), akneiform dermatit (%39), kaşıntı (%36), eritem (%33) ve deri kuruluğu (%21)]’dur.

Aşağıdaki tablodaki veriler, tek ajan veya kemoterapi ile kombine panitumumab kullanan mKRK’li hastalarda (n = 2.224) yapılan klinik çalışmalardan ve spontan raporlar ile bildirilen advers reaksiyonları tanımlamaktadır. Her bir sıklık gruplandırması içinde, istenmeyen etkiler azalan önem sırasına göre sunulmaktadır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Advers reaksiyonların insidansı, sistem organ sınıfları ve sıklık esas alınarak aşağıda listelenmiştir. Sıklık şu şekilde tanımlanır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın (≥ 1/10)

Yaygın

(≥ 1/100 ila < 1/10)

Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Konjunktivit

Paronişi1

Püstüler döküntü

Selülit1

Üriner sistem enfeksiyonu

Folikülit

Lokalize enfeksiyon

Göz enfeksiyonu

Göz kapağı enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi

Lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite1

Anafilaktik reaksiyon2

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipokalemi

Hipomagnezemi

İştah azalması

Hipokalsemi

Dehidratasyon

Hiperglisemi

Hipofosfatemi

Psikiyatrik

hastalıkları

İnsomnia

Anksiyete

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Blefarit

Kirpiklerde uzama

Artmış lakrimasyon

Oküler hiperemi

Göz kuruluğu

Gözde kaşıntı

Göz irritasyonu

Ülseratif keratit1,4

Keratit1

Göz kapağı irritasyonu

Kardiyak hastalıkları

Taşikardi

Siyanoz

Advers reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın (≥ 1/10)

Yaygın

(≥ 1/100 ila < 1/10)

Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)

Vasküler hastalıkları

Derin ven trombozu

Hipotansiyon

Hipertansiyon

Flushing

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları

Dispne Öksürük

Pulmoner embolizm

Epistaksis

İntersitisyel akciğer hastalığı3 Bronkospazm Burun kuruluğu

Gastrointestinal hastalıkları

Diyare1

Bulantı

Kusma

Abdominal ağrı

Stomatit

Konstipasyon

Rektal hemoraji

Ağız kuruluğu

Dispepsi

Aftöz ülser

Dudak iltihabı

Gastroözofajiyal reflü hastalığı

Çatlamış dudaklar

Dudak kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları1

Akneiform dermatit

Döküntü

Eritem

Kaşıntı

Deri kuruluğu

Deri fissürleri

Akne

Alopesi

Deri ülseri

Deride eksfoliasyon

Eksfoliatif döküntü

Dermatit

Papüler döküntü

Kaşıntılı döküntü

Eritematöz döküntü

Genel döküntü

Maküler döküntü

Makülo-papüler döküntü

Deri lezyonu

Deri toksisitesi

Yara kabuğu

Hipertrikoz

Onikoklaz

Tırnak hastalığı

Hiperhidroz

Palmar-plantar eritrodizestezi

sendromu

Toksik epidermal nekroliz4

Stevens-Johnson

sendromu4

Deri nekrozu4

Anjiyoödem1

Hirsutizm

Ete doğru büyüyen tırnak Onikoliz

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Sırt ağrısı

Ekstremitede ağrı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yorgunluk

Ateş

Asteni

Mukozal enflamasyon

Periferik ödem

Göğüs ağrısı

Ağrı

Titreme

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

İnfüzyonla ilişkili reaksiyon1

Araştırmalar

Kilo kaybı

Kan magnezyum seviyesinde azalma


  • 1 “Seçili advers reaksiyonların tanımı” için aşağıdaki bölümü inceleyiniz.

  • 2 Bakınız Bölüm 4.4 İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar.


  • 5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar

    ATC kodu: L01XC08

    Etki Mekanizması

    Panitumumab, insan EGFR’sine yüksek afinite ve spesifite ile bağlanan rekombinant, tamamen insan IgG2 monoklonal antikorudur. EGFR; EGFR (HER1/c-ErbB-1), HER2, HER3 ve HER4’ün dahil olduğu tip I reseptör tirozin kinazlarının bir alt grup üyesi olan transmembran bir glikoproteindir. EGFR, deri ve saç folikülü içeren normal epitelyal dokularda hücre büyümesini desteklemekte ve çeşitli tümör hücrelerinde eksprese edilmektedir.

    Panitumumab, EGFR’nin ligand bağlayıcı bölgesine bağlanmakta ve bilinen tüm EGFR ligantlarıyla indüklenen reseptör otofosforilasyonunu inhibe etmektedir. Panitumumabın EGFR’ye bağlanması reseptörün internalizasyonuna, hücre büyümesinin inhibisyonuna, apoptoz indüksiyonuna ve interlökin 8 ve vasküler endotelyal büyüme faktörü üretiminin azalmasına neden olmaktadır.

    KRAS (Kirsten sıçan sarkoma 2 viral onkojen homoloğu) ve NRAS (Nöroblastoma RAS viral onkojen homoloğu) RAS onkogen ailesinin yakından ilişkili üyeleridir. KRAS ve NRAS genleri, sinyal transdüksiyonunda görev alan küçük GTP-bağlayıcı proteinleri kodlar. EGFR’den gelen uyarı da dahil olmak üzere çeşitli uyarılar KRAS’ı ve NRAS’ı aktive eder ve bu sonuçta hücre proliferasyonu, hücre sağkalımı ve anjiyogenezisini desteklemek üzere diğer intraselüler proteinleri uyarır.

    RAS genlerinde aktive edici mutasyonlar insan tümör çeşitlerinde sıklıkla ortaya çıkmakta ve hem onkogenezisi hem de tümör progresyonunu etkilemektedirler.

    Farmakodinamik etkiler

    İn vitro ölçümler ve in vivo hayvan çalışmaları panitumumabın EGFR’yi eksprese eden tümör hücrelerinin büyümesini ve hayatta kalmasını inhibe ettiğini göstermiştir. Panitumumabın anti-tümör etkileri, EGFR ekspresyonu eksikliği olan insan tümörü ksenograftlarında gözlemlenmemiştir. Hayvan çalışmalarında radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen diğer terapötik ajanlara panitumumab eklenmesi tek başına radyasyon, kemoterapi veya hedeflenen terapötik ajanlara kıyasla anti-tümör etkilerinde artışa neden olmuştur.

    VECTİBİX veya diğer EGFR inhibitörleriyle tedavi edilen hastalarda gözlemlenen dermatolojik reaksiyonların (tırnak etkileri de dahil) tedavinin farmakolojik etkileriyle ilişkili olduğu bilinmektedir (4.2 ve 4.8 bölümlerindeki çapraz referansa bakınız).

    İmmünojenisite

    Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi immünojenisite açısından potansiyel söz konusudur. VECTİBİX’in immünojenisitesi iki farklı tarama immünoassayi kullanılarak anti-panitumumab antikorlarının bağlanmasını tespit etmek için değerlendirilmiştir: asit ayrışma köprüleme enzim-bağlı immünosorbant assay (Enzyme-linked immunosorbant assay, ELİSA) ve Biacore biyosensör immünoassay. Serumları herhangi bir tarama immünassayinde pozitif saptanan hastalar için, nötralizan antikorları tespit etmek üzere in vitro biyolojik analiz yapılmıştır.

    Monoterapi olarak

    • •    Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç), asit ayrışma ELİSA ile < %1 ve Biacore analizi ile %3,8 olarak tespit edilmiştir.

    • •    Nötralizan antikorların oranı (doz öncesi ve geçici pozitif hastalar hariç) < %1’dir.

    • •    VECTİBİX’e antikor gelişen hastalarda değişen farmakokinetik veya toksisite profillerine ilişkin kanıt mevcut değildir.

    İrinotekan -veya oksaliplatin- bazlı kemoterapi ile kombine kullanıldığında

    • •    Bağlayıcı antikorların oranı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) asit ayrışma ELİSA ile tespit edildiği üzere %1 ve Biacore analizi ile tespit edildiği üzere < %1’dir.

    • •    Nötralizan antikorların insidansı (doz öncesi pozitif hastalar hariç) < %1’dir.

    • •    VECTİBİX antikorları açısından pozitif bulunan hastalarda değişmiş güvenlilik profiline ilişkin kanıt bulunmamıştır.

    Antikor oluşumunun tespit edilmesi, büyük oranda analizin hassasiyetine ve özgünlüğüne bağlıdır. Buna ek olarak, analizde gözlenen antikor (nötralizan antikor dahil) pozitifliği insidansı analiz yöntemi, numunenin işlenmesi, numune alma zamanı, eşzamanlı ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, panitumumaba karşı gelişen antikor oranının diğer ürünlere karşı gelişen antikor oranları ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

    Klinik Veriler

    Monoterapi olarak klinik etkililik

    Metastatik kolorektal kanserli (mKRK) önceki kemoterapi sırasında veya sonrasında progresyon gelişen hastalarda VECTİBİX’in monoterapi olarak etkililiği açık etiketli, tek kollu çalışmalarda (585 hasta) ve randomize kontrollü iki araştırmada, en iyi destekleyici tedaviye karşı (463 hasta) ve setuksimaba karşı (1.010 hasta) değerlendirilmiştir.

    EGFR ekspresyonu yapan metastatik kolon veya rektum karsinomu izlenen 463 hastada oksaliplatin ve irinotekan içeren rejimlerle başarısızlığın doğrulanmasından sonra uluslararası, randomize, kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastalar en iyi destekleyici tedavi (BSC) ile birlikte (kemoterapi içermemektir) iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX veya tek başına BSC almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar tedavi almaya devam etmiştir. Hastalık progresyonu olması halinde tek başına BSC almakta olan hastaların eşlik eden bir çalışmaya geçmesine ve iki haftada bir 6 mg/kg dozunda VECTİBİX almasına izin verilmiştir.

    Primer sonlanım noktası, PFS olmuştur. Çalışma, yabanıl tip KRAS (ekson 2) durumu ve mutant KRAS (ekson 2) durumuna göre karşılaştırma yapılarak retrospektif olarak analiz edilmiştir. Kolorektal kanserin primer rezeksiyonundan elde edilen tümör örnekleri, KRAS geninin 12. ve 13. kodonundaki yedi adet en yaygın aktive edici mutasyonun varlığı için analiz edilmiştir. 427 (%92) hastanın KRAS durumu değerlendirildikten sonra 184 hastada mutasyon saptanmıştır. Planlanmamış olan değerlendirmelerden kaynaklanan potansiyel yan tutma için düzeltme yapılan analizle ilgili etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda yer almaktadır. Genel sağkalım (OS) bakımından iki grup arasında fark gözlenmemiştir.

    Yabanıl tip KRAS (ekson 2) popülasyonu

    Mutant KRAS (ekson 2) popülasyonu

    VECTİBİXartı BSC (n = 124)

    BSC (n = 119)

    VECTİBİXartı BSC (n = 84)

    BSC (n = 100)

    ORR n (%)

    %17

    %0

    %0

    %0

    Yanıt oranı (araştırmacının değerlendirmesine göre)a (%95 GA)

    %22

    (14, 32)

    %0

    (0, 4)

    Stabil Hastalık

    %34

    %12

    %12

    %8

    PFS

    Tehlike oranı (%95 GA)

    0,49 (0,37 - 0,65); p< 0,0001

    1,07 (0,77 - 1,48); p = 0,688

    Ortanca (haftalar)

    GA = güven aralığı

    a Tek başına BSC ile progresyon geliştikten sonra panitumumaba geçen hastalarda (%95 GA)

    Bu çalışmada bankada depolanmış tümör numuneleriyle yapılan araştırma amaçlı analiz, yabanıl tip RAS tümörü olan ve panitumumab tedavisi alan 72 hastadan 11’inde (%15) tedaviye objektif yanıt geliştiğini, bu oranın mutant RAS tümör izlenen 95 hastada 1 (%1) olduğunu göstermiştir. Buna ek olarak, panitumumab tedavisi yabanıl tip RAS tümör izlenenlerde BSC’ye kıyasla gelişmiş PFS ile ilişkilendirilmiş (HR = 0,38 [%95 GA: 0,27 -0,56]), ancak bu durumun RAS mutasyonu olanlar için geçerli olmadığı saptanmıştır (HR = 0,98 [%95 GA: 0,73 - 1,31]).

    VECTİBİX’in etkililiği, yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK hastalarında yapılan açık etiketli, faz 3 bir klinik çalışmada da değerlendirilmiştir. VECTİBİX’in setuksimab ile eşit etkili olup olmadığını test etmek için, kemoterapiye yanıt vermeyen toplam 1.010 hastada VECTİBİX veya setuksimab uygulanmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası OS’dır. Sekonder sonlanım noktaları, PFS ve ORR içermiştir.

    Çalışmanın etkililik bulguları aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

    Yabanıl tip KRAS (ekson 2) popülasyonu

    VECTİBİX

    (n = 499)

    Setuksimab

    (n = 500)

    OS

    Ortanca (ay) (%95 GA)

    10,4 (9,4 - 11,6)

    10 (9,3 - 11)

    Tehlike oranı (%95 GA)

    0,97 (0,84 - 1,11)

    Yabanıl tip KRAS (ekson 2)

    VECTİBİX

    Setuksimab

    popülasyonu

    (n = 499)

    (n = 500)

    PFS

    Ortanca (ay) (%95 GA)

    4,1 (3,2 - 4,8)

    4,4 (3,2 - 4,8)

    Tehlike oranı (%95 GA)

    1 (0,88

    - 1,14)

    ORR

    n (%) (%95 GA)

    %22 (%18 - %26)

    %20 (%16 - %24)

    Eşitsizlik oranı (Odds oranı) (%95 GA)

    1,15 (0,83 - 1,58)

    Genel olarak, panitumumabın güvenlilik profili, özellikle de deri toksisitesi açısından setuksimaba benzer olmuştur. Ancak, setuksimab ile infüzyon reaksiyonları daha sık görülmüş (%3’e karşı %13); ama elektrolit bozuklukları, özellikle hipomagnezemi olmak üzere (%19’a karşı %29) panitumumab ile daha sık görülmüştür.

    Kemoterapiyle kombine kullanıldığında klinik etkililik

    Yabanıl tip RAS mKRK’li hastalar arasında, tek başına kemoterapi alanlarla karşılaştırıldığında panitumumab artı kemoterapi (FOLFOX veya FOLFİRİ) alan gönüllülerde PFS, OS ve ORR düzelmiştir. KRAS ekson 2’nin ötesinde ilave RAS mutasyonları olan hastaların, FOLFİRİ’ye panitumumabın eklenmesinden yarar görme ihtimali düşüktür ve bu hastalarda FOLFOX’a panitumumabın eklenmesiyle zararlı bir etki görülmüştür. Ekson 15’teki BRAF mutasyonlarının kötü sonlanım için prognostik olduğu bulunmuştur. BRAF mutasyonları, FOLFOX veya FOLFİRİ ile kombinasyon halinde panitumumab tedavisinin sonlanımı için öngörü değeri değildir.

    Birinci basamakta FOLFOX ile kombinasyon

    VECTİBİX’in oksaliplatin, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFOX) ile kombinasyon halinde etkililiği 1.183 mKRK’li hastasının yer aldığı ve primer sonlanım noktasının PFS olduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlanım noktaları arasında OS, ORR, yanıta kadar geçen süre, progresyona kadar geçen süre (TTP) ve yanıt süresi yer almaktadır. Çalışma, hastaların %93’ünde değerlendirilebilen tümör KRAS (ekson 2) durumuna göre prospektif olarak analiz edilmiştir.

    Yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK’li 656 hastadan 641’inin yer aldığı önceden belirlenen retrospektif bir alt küme analizi yapılmıştır. Yabanıl tip KRAS ekson 2 (kodon 12/13) saptanan hastalara ait tümör örnekleri RAS genindeki ilave KRAS ekson 3 (kodon 61) ve ekson 4 (kodon 117/146) ve NRAS ekson 2 (kodon 12/13), ekson 3 (kodon 61) ve ekson 4 (kodon 117/146) ve BRAF ekson 15 (kodon 600) mutasyonları bakımından test edilmiştir. Bu ek RAS mutasyonlarına ilişkin insidansın yabanıl tip KRAS ekson 2 popülasyonunda yaklaşık %16 olduğu belirlenmiştir.

    Yabanıl tip RAS mKRK’li ve mutant RAS mKRK’li hastalarla ilgili olarak elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda yer almaktadır.

    VECTİBİXartı FOLFOX (ay) Ortanca (%95 GA)

    FOLFOX (ay) Ortanca (%95 GA)

    Fark (ay)

    Tehlike oranı

    (%95 GA)

    Yabanıl tip RAS popülasyonu

    PFS

    10,1

    (9,3 - 12)

    7,9 (7,2 - 9,3)

    2,2

    0,72 (0,58 - 0,9)

    OS

    26 (21,7 - 30,4)

    20,2 (17,7- 23,1)

    5,8

    0,78 (0,62 - 0,99)

    Mutant RAS popülasyonu

    PFS

    7,3 (6,3 - 7,9)

    8,7 (7,6 - 9,4)

    -1,4

    1,31 (1,07 - 1,6)

    OS

    15,6 (13,4 - 17,9)

    19,2 (16,7 - 21,8)

    -3,6

    1,25 (1,02 - 1,55)

    KRAS ve NRAS ekson 3 (kodon 59)’da ek mutasyonlar ardışık olarak tespit edilmiştir (n = 7). Araştırma amaçlı bir analizde önceki tabloya benzer sonuçlar elde edilmiştir.

    İkinci basamakta FOLFİRİ ile kombinasyon

    VECTİBİX’in irinotekan, 5-florourasil (5-FU) ve lökovorin (FOLFİRİ) ile kombinasyon halinde etkililiği 1.186 mKRK’li hastasının yer aldığı ve primer sonlanım noktalarının OS ile PFS olduğu randomize, kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Diğer önemli sonlanım noktaları arasında ORR, yanıta kadar geçen süre, TTP ve yanıt süresi yer almaktadır. Çalışma, hastaların %91’inde değerlendirilebilen tümör KRAS (ekson 2) durumuna göre prospektif olarak analiz edilmiştir.

    Yabanıl tip KRAS (ekson 2) mKRK’li 597 hastadan 586’sının yer aldığı önceden belirlenen retrospektif bir alt küme analizi yapılmıştır, bu hastaların tümör örnekleri daha önceden tarif edildiği şekilde ilave RAS ve BRAF mutasyonları için test edilmiştir. RAS/BRAF tayini %85’ti (1.186 randomize hastanın 1.014’ü). Yabanıl tip KRAS (ekson 2) popülasyonunda, bu ilave RAS mutasyonları (KRAS ekson 3, 4 ve NRAS ekson 2, 3, 4) yaklaşık olarak %19’du. Yabanıl tip KRAS (ekson 2) popülasyonunda BRAF ekson 15 mutasyonunun insidansı yaklaşık %8’idi.

    Yabanıl tip RAS mKRK ve mutant RAS mKRK’li hastalarda etkililik sonuçları aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

    VECTİBİXartı

    FOLFİRİ

    (ay)

    Ortanca (%95 GA)

    FOLFİRİ (ay) Ortanca (%95 GA)

    Tehlike oranı

    (%95 GA)

    Yabanıl tip RAS popülasyonu

    PFS

    6,4 (5,5 - 7,4)

    4,6 (3,7 - 5,6)

    0,701

    (0,54 - 0,91)

    OS

    16,2 (14,5 - 19,7)

    13,9 (11,9 - 16)

    0,81 (0,63 - 1,02)

    Mutant RAS popülasyonu

    PFS

    4.,8

    (3,7 - 5,5)

    4 (3,6 - 5,5)

    0,86 (0,7 - 1,05)

    OS

    11,8 (10,4 - 13,1)

    11,1 (10,2 - 12,4)

    0,91 (0,76 - 1,1)

    Birinci basamakta bevacizumab ve oksaliplatin veya irinotekan bazlı kemoterapiylekombinasyon

    Randomize, açık etiketli, kontrollü bir klinik çalışmada metastatik kolorektal kanser izlenen hastaların birinci basamak tedavisi için kemoterapi (oksaliplatin veya irinotekan) ve bevacizumab tek başına veya panitumumab ile birlikte uygulanmıştır (n = 1.053 [n = 823 oksaliplatin kohortu, n = 230 irinotekan kohortu]). Ara dönem analizinde panitumumab tedavisi alan hastalarda PFS’nin istatistiksel açıdan anlamlı derecede azaldığı gözlendiğinden, panitumumab tedavisi kesilmiştir.

    Çalışmanın majör amacı PFS’nin oksaliplatin kohortunda karşılaştırılması olmuştur. Son analizde PFS ile ilgili tehlike oranının 1,27 olduğu belirlenmiştir (%95 GA: 1,06, 1,52). Ortanca PFS panitumumab tedavisi kolunda 10 (%95 GA: 8,9,  11), panitumumab

    uygulanmayan tedavi kolunda ise 11,4 (%95 GA: 10,5, 11,9) ay olmuştur. Panitumumab tedavisi kolunda mortalitenin arttığı belirlenmiştir. Genel sağkalımla ilgili tehlike oranı 1,43 olmuştur (%95 GA: 1,11, 1,83). Ortanca genel sağkalım değeri panitumumab tedavisi

    kolunda 19,4 (%95 GA: 18,4, 20,8), panitumumab uygulanmayan tedavi kolunda ise 24,5 (%95 GA: 20.,4, 24,5) ay olmuştur.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Tek ajan olarak uygulanan panitumumab doğrusal olmayan farmakokinetik sergiler.

    Emilim

    Tüm klinik araştırmalarda, VECTİBİX (panitumumab) intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Buna bağlı olarak, panitumumab sistemik dolaşımda %100 mevcuttur.

    • 1   saatlik infüzyonlar halinde tek doz panitumumab uygulamalarını takiben, konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) doz ile orantılı olduğundan daha fazla artmıştır. Bununla birlikte, 2 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda panitumumabın EAA’ı yaklaşık olarak doz-orantılı şekilde artmıştır.

    • 2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben

    panitumumab     konsantrasyonları,     üçüncü     infüzyon     itibariyle     sırasıyla

    213 ± 59 mikrogram/mL, 39 ± 14 mikrogram/mL ve 1.306 ± 374 mikrogram•gün/mL’lik ortalama (± SD) pik konsantrasyonlar, dip konsantrasyonlar ve doz uygulama aralığında EAA değerleri ile kararlı durum düzeylerine erişmiştir.

    Dağılım

    İntravenöz infüzyondan sonra, serum panitumumab bi-eksponensiyal olarak azalmış olup, en iyi 2 kompartmanlı bir modelle tanımlanmıştır: merkezi ve periferik kompartmanlar. Kompartmanlı analiz, dağılım hacminin merkezi kompartman için plazma hacmine yaklaştığını (42 mL/kg) ve periferik kompartman için yaklaşık 26 mL/kg olduğunu göstermiştir.

    Biyotransformasyon

    Panitumumab ile biyotransformasyon çalışmaları yürütülmemiştir. Tamamen insan monoklonal IgG2 antikoru olan panitumumabın küçük peptidlere ve ayrı ayrı amino asitler için normal katabolik yıkıma uğraması beklenir.

    Eliminasyon

    Panitumumab eliminasyonunun iki yolak aracılığıyla gerçekleştiği varsayılmaktadır: (1) endojen immünoglobulinler için ortak yolak olan retiküloendotelyal sistem (RES) ve (2) EGF reseptörü (EGFR) aracılığıyla. Hücre yüzeyi EGFR’ye bağlı panitumumab internalize edilebileceğinden ve degrade olabileceğinden, doğrusal olmayan klerens muhtemelen panitumumabın EGFR’ye doyurulabilir bağlanması ile ilişkilidir.

    2 haftada bir 1 saatlik infüzyon şeklinde verilen 6 mg/kg olan doz rejimini takiben, eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 7,5 gündür (aralık: 3,6 ila 10,9 gün).

    Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

    Araştırılan geniş klinik doz aralığında (0,75 ila 9 mg/kg), panitumumab doğrusal olmayan bir eliminasyon farmakokinetiği sergilemiştir; zamana göre ortalaması alınmış klerens (dozun konsantrasyon zaman eğrisi altındaki alana (EAA) bölünmesi ile hesaplanan) artan dozla birlikte azalmıştır. > 2 mg/kg’lık dozlarda zamana göre ortalaması alınmış panitumumab klerensi, görece sabit kalır, çünkü daha yüksek dozlarda doğrusal olmayan klerens yolağı doygundur ve nispeten önemsiz hale gelerek, genel klerens sürecinin başlıca doğrusal yolakla yönetilmesine izin verir. Panitumumab klerensi görece sabit olduğunda, panitumumaba maruziyet (EAA) doz ile orantılı şekilde artar.

    Hastalardaki karakteristik özellikler

    Panitumumab farmakokinetiğinde seçili kovaryatların potansiyel etkisini araştırmak üzere popülasyon farmakokinetiği analizi yapılmıştır. Yaş (21-88 yaş), cinsiyet, ırk (%15 beyaz ırk olmayan), böbrek fonksiyon, karaciğer fonksiyon bozukluğu, kemoterapötik ajanlar ve tümör hücrelerinde EGFR membran boyama yoğunluğu (1+,  2+,  3+) panitumumab

    farmakokinetiğinin üzerinde belirgin etki oluşturmaz.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Klinik maruziyet düzeylerine benzer maruziyet düzeylerinde hayvanlarda görülen ve klinik kullanım ile ilişkili olabilecek advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

    Deride döküntü ve diyare sinomolgus maymunlarında 26 haftaya kadarlık tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen ana bulgulardır. Bu bulgular önerilen insan dozuna yaklaşık olarak eşdeğer dozlarda gözlenmiştir ve panitumumab uygulaması kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Maymunlarda gözlenen deride döküntü ve diyare panitumumabın farmakolojik etkisi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve diğer anti-EGFR inhibitörleri ile gözlenen toksisiteler ile uyumludur.

    Panitumumabın mutajenik ve karsinojenik potansiyelinin değerlendirilmesine yönelik çalışmalar yürütülmemiştir.

    Fetal panitumumab maruziyet düzeyleri incelenmediğinden hayvan çalışmaları embriyo-fetal gelişim açısından yeterli değildir. Önerilen insan dozuna yaklaşık olarak eşdeğer dozlarda organogenez döneminde uygulandığında panitumumabın sinomolgus maymunlarında fetal abortuslara ve/veya fetal ölümlere neden olduğu gösterilmiştir.

    Erkek fertilitesi üzerine formal çalışmalar yürütülmemiştir; ancak sinomolgus maymunlarında mg/kg bazında insan dozunun yaklaşık 5 katına kadar dozlarla yürütülen tekrarlanan doz çalışmalarında erkek üreme organlarının mikroskobik değerlendirmesi, kontrol grubundaki erkek maymunlara kıyasla farklılık göstermemiştir. Dişi sinomolgus maymunlarda yürütülen fertilite çalışmaları, panitumumabın uzun menstrüel döngüye ve/veya amenoreye neden olabildiği ve değerlendirilen tüm dozlarda gebelik oranını azalttığı gösterilmiştir.

    Panitumumab ile hayvanlarda prenatal ve postnatal gelişim çalışmaları yürütülmemiştir. Tüm hastalar VECTİBİX tedavisine başlamadan önce panitumumabın prenatal ve postnatal gelişim ile ilgili potansiyel riski konusunda bilgilendirilmelidir.

    6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

    6.1. Yardımcı maddelerin listesi

    •    Sodyum klorür

  • •    Sodyum asetat trihidrat

  • •     Asetik asit (saf)

  • 6.2. Geçimsizlikler

    6.3. Raf ömrü

    Flakon

    • •    Önerilen saklama koşullarında 36 ay

    Seyreltilmiş Çözelti

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti
Geri Ödeme KoduA14592
Satış Fiyatı 50875.55 TL [ 26 Mar 2024 ]
Önceki Satış Fiyatı 50875.55 TL [ 11 Mar 2024 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699862760027
Etkin Madde Panitumumab
ATC Kodu L01XC08
Birim Miktar 20
Birim Cinsi MG/ML
Ambalaj Miktarı 1
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar > Diğer Kanser İlaçları > Panitumumab
İthal ( ref. ülke : Slovakya ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
VECTIBIX 20 mg/ml infüzyon çözelti konsantresi Barkodu