VALTREX 1000 mg 21 tablet Farmakolojik Özellikler

Valasiklovir }

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiviraller, nukleozit ve nukleotid inhibitorleri ATC kodu: J05AB11

Etki Mekanizması

Bir antiviral olan valasiklovir, asiklovirin L-valin esteridir. Asiklovir bir pürin (guanin) nükleosit analoğudur.

Valasiklovir insanda, hızla ve hemen hemen tamamen valasiklovir hidrolaz olarak adlandırılan bir enzimle asiklovir ve valine dönüştürülür. Asiklovir, Herpes simplex virüsü (HSV) tip I ve tip II, Varicella zoster virusu (VZV), Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr Virus (EBV) ve insan herpes virüsü 6’ya (HHV-6) karşı in vitro etkili bir spesifik inhibitördür. Asiklovir fosforillenerek, aktif biçimi olan asiklovir trifosfata dönüşür ve herpes virüsünün DNA sentezini inhibe eder.

Fosforilasyonun ilk aşaması virüse spesifik enzimin aktivitesini gerektirir. Bu enzim, HSV, VZV ve EBV vakalarında, sadece virüs ile enfekte olan hücrelerde bulunan viral timidin kinaz (TK) enzimidir. CMV’de seçicilik, kısmen UL97’nin fosfotransferaz gen ürününün aracılığı sayesinde, fosforilasyon ile sağlanır. Asiklovirin aktivasyonu için virüs spesifik enzime gereksinim duyulması, öpgün seçiciliğinin ana nedenidir. Fosforilasyon işlemi (mono’dan trifosfata dönüşümü) hücre kinazları tarafından tamamlanır. Asiklovir trifosfat virüs DNA polimerazını yarışmalı olarak inhibe eder ve bu nükleozit analoğunun zincire girmesi ile zincir oluşumunun devamı engellenir. Böylece, virüsün DNA sentezi durdurulur ve virüs replikasyonu önlenmiş olur. Direnç, timidin kinazı olmayan fenotipe bağlı gelişebilir ki; bu virüsler zaten konak hücrede dezavantajlıdır.

Çok sık olmamakla birlikte, virüsün timidin kinaz veya DNA polimerazındaki ufak değişikliklerin azalan duyarlılığa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu değişkenlerin virülansı "wild type" virüse benzemektedir. Asiklovir tedavisi veya profilaksisi gören hastalardan elde edilen klinik HSV ve VZV izolatların kapsamlı değerlendirilmesi sonucunda, bağışıklık sorunu olmayan hastalarda asiklovire karşı duyarlılığın azalmasının son derece nadir olduğu ve organ veya kemik iliği nakli yapılan hastalar, habis hastalıktan dolayı kemoterapi gören ve insan immün yetmezliği virüsü (HIV) ile enfekte olan hastalar gibi çok ciddi immün yetersizliği olanlarda dahi çok nadir rastlandığı belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Oral alımdan sonra valasiklovir hidroklorür hızla gastrointestinal kanaldan absorbe olur ve intestinal ve/veya hepatik ilk geçiş metabolizmasıyla hemen tamamen asiklovir ve L-valine dönüşür.

Emilim:

1 g oral VALTREX dozunu takiben asiklovir mutlak biyoyararlanımı % 54’tür. VALTREX uygulamasını takiben asiklovir biyoyararlanımı yiyecekle alımdan etkilenmez.

Valasiklovir farmakokinetiği doz oransal değildir. Emilimin hızı ve boyutu, doz artıkça düşmekte, bunun sonucu olarak da terapötik doz aralığında Cmaks değerinde oransalın altında bir artış, 500 mg üzerindeki dozlarda ise biyoyararlanımda azalma olmaktadır. Böbrek fonksiyonu normal hastalarda 250 ila 2000 mg valasiklovir tek dozlarından sonraki asiklovir farmakokinetik (PK) parametrelerine dair hesaplamalar aşağıda gösterilmektedir.

Asiklovir PK Parametresi

250 mg (N=15)

500 mg (N=15)

1000 mg (N=15)

2000 mg (N=8)

Cmaks

mikromol/L

9.78 ± 1.71

15.0 ± 4.23

23.1 ± 8.53

36.9 ± 6.36

mikrogram/mL

2.20 ± 0.38

3.37 ± 0.95

5.20 ± 1.92

8.30 ± 1.43

Tmaks

saat (h)

0.75 (0.75-1.5)

1.0 (0.75-2.5)

2.0 (0.75-3.0)

2.0 (1.5-3.0)

EAA

h.mikromol/L

24.4 ± 3.65

49.3 ± 7.77

83.9 ± 20.1

131 ± 28.3

h.mikrogram/mL

5.50 ± 0.82

11.1 ± 1.75

18.9 ± 4.51

29.5 ± 6.36

Cmaks = pik konsantrasyon; Tmaks = pik konsantrasyona kadar geçen süre; EAA= konsantrasyon/zaman grafiğinde eğri altındaki alan. Cmaks ve EAA değerleri ortalama ± standart sapmadır. Tmaks değerleri medyan ve aralıktır.

Valasiklovirin pik plazma konsantrasyonları, asiklovir düzeylerinin sadece %4’üdür, dozdan sonra medyan olarak 30 ila 100 dakika sonra görülür ve doz uygulamasını takiben 3 saat sonra ölçülebilir sınırda ya da bu sınırın altındadır. Valasiklovir ve asiklovir farmakokinetik profilleri, tek ve tekrarlı dozlardan sonra benzerdir.

Herpes zoster ve herpes simpleks, oral valasiklovir uygulamasından sonra valasiklovir farmakokinetiğini anlamlı ölçüde değiştirmez.

Dağılım:

Valasiklovirin plazma proteinlerine bağlanması çok düşüktür (%15). CSF/plazma EAA oranı olarak belirlenen CSF penetrasyonu asiklovir ve 8-hidroksi-asiklovir metaboliti (8-OH-ACV) için yaklaşık %25 ve 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metaboliti için yaklaşık %2.5’tir.

Biyotransformasyon:

Valasiklovir oral uygulamadan sonra ilk geçiş intestinal ve/veya hepatik metabolizma yoluyla asiklovire ve L-valine dönüşür. Asiklovir düşük bir oranda, alkol ve aldehit dehidrogenaz yoluyla 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) metabolitine ve aldehit oksidaz yoluyla 8-hidroksi-asiklovir (8-OH-ACV) metabolitine dönüşür. Toplam plazma maruziyetinin yaklaşık %88’i asiklovire, %11’i CMMG’ye ve %1’i 8-OH-ACV’ye bağlıdır. Ne valasiklovir ne de asiklovir sitoktrom P450 enzimleri ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda, gerek tek gerekse çoklu valasiklovir dozlarından sonra asiklovirin plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Uygulanan valasiklovir dozunun %1’inden azı idrarda değişmemiş ilaç olarak bulunur. Valasiklovir idrarda temelde asiklovir (tespit edilen dozun %80’inden fazlası) ve bilinen asiklovir metaboliti 9-(karboksimetoksi)metilguanin (CMMG) halinde elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

•    Hamile kadınlarda:    Gebeliğin son dönemlerinde valasiklovir ve asiklovir

farmakokinetiğini inceleyen bir çalışmada, 1000 mg valasiklovir alımından sonra oluşan kararlı durum günlük asiklovir EAA (plazma konsantrasyonu ve zaman grafiğinde eğri altında kalan alan), günlük 1200 mg oral asiklovir dozundan sonrakinin iki katıdır.

Geç hamilelikte valasiklovir ve asiklovirin farmakokinetiği üzerine yapılan bir çalışmada hamileliğin valasiklovir farmakokinetiğini etkilemediği görülmüştür.

•    Organ transplantasyonunda: Transplant hastalarında günde 4 kez 2000 mg valasiklovir alanlarda asiklovir pik konsantrasyonları, aynı dozu alan sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Tahmin edilen günlük EAA’lar ise daha büyüktür.

•    Son evre böbrek hastaları: Asiklovirin eliminasyonu, böbrek fonksiyonu ile ilişkilidir ve asiklovire maruziyet, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile birlikte artış gösterir. Son dönem böbrek yetmezliği hastalarında valasiklovir uygulamasından sonra asiklovirin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 iken aynı değer normal böbrek fonksiyonunda yaklaşık 3 saattir (bakınız Pozoloji ve uygulama şekli).

Plazma ve serebrospinal sıvıda (CSF) asiklovir ile CMMG ve 8-OH-ACV metabolitlerine maruziyet, 6 saatte bir 2000 mg alan, böbrek fonksiyonları normal 6 gönüllü (ortalama kreatinin klirensi 111 mL/dk, aralık 91-144 mL/dk) ve 12 saatte bir 1500 mg alan, şiddetli böbrek yetmezliği olan 3 gönüllüye (ortalama CLcr 26 mL/dk, aralık 17-31 mL/dk) uygulanan çoklu valasiklovir dozlarından sonra kararlı durumda incelenmiştir. Gerek plazmada gerekse CSF’de asiklovir, CMMG ve 8-OH-ACV konsantrasyonları, şiddetli böbrek yetmezliğinde, normal böbrek fonksiyonuna kıyasla sırasıyla ortalama 2, 4 ve 5 - 6 kat daha yüksek olmuştur. Bu iki popülasyon arasında asiklovir, CMMG ya da 8-OH-asiklovir için CSF’ye penetrasyon boyutunda (CSF/plazma EAA oranı ile hesaplandığında) herhangi bir fark olmamıştır (bakınız Farmakokinetik: Dağılım).

•    Çocuklar: Pediyatrik hastalarda valasiklovir farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.

•    Karaciğer hastalığı: Farmakokinetik veriler karaciğer bozukluğunun valasiklovirin asiklovire dönüşme miktarını değil hızını azalttığını ve asiklovir yarı ömrünün etkilenmediğini göstermiştir.

•    HIV hastaları: HIV enfeksiyonu olan hastalarda, valasiklovirin 1000 ve 2000 mg tek ve tekrarlanan oral dozlarda alımını takiben dağılım ve farmakokinetik özellikleri sağlıklı gönüllülerden farklılık göstermemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vitro ve in vivo mutajenisite testleri sonucunda valasiklovirin insanlarda genetik risk özelliği göstermediği görülmüştür.

Fare ve sıçanlarda yapılan bio-testler sonucunda valasiklovirin karsinojenik olmadığı belirlenmiştir.

Valasiklovir’in oral uygulaması dişi ve erkek sıçanların fertilitesi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Köpek ve sıçanlardaki yüksek doz asiklovir dozunda testikülar atrofi ve aspermatogenez gözlenmiştir.

Valasiklovir şıçan ve tavşanlarda teratojenik değildir. Valasiklovir neredeyse tamamen asiklovire metabolize olur. Uluslar arası kabul görmüş testlerde asiklovirin subkütan olarak uygulanmasını sıçan ve tavşanlarda teratojenik etkiye sebep olmamıştır. Sıçanlar üzerinde yapılan ilave çalışmalar plazma seviyesini 100 mikrogram/ml veren ve maternal toksisite üreten subkütan dozlarda fötal abnormaliteler gözlenmiştir (2000 mg tek doz valasiklovir alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalardakinden > 10 kat yüksek).

Kalp Krizi Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir. Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.