4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

TRİLEPTAL, erişkinler ve 6 yaş ve üzeri çocuklarda kısmi nöbetlerin (basit, kompleks ve ikincil olarak yaygın nöbetlere dönüşen kısmi nöbetlerin alt tipleri dahil) ve yaygın tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde endikedir.

TRİLEPTAL, birinci basamak antiepileptik ilaç olarak monoterapide veya adjuvan tedavide (destekleyici) olarak endikedir.

TRİLEPTAL, nöbet kontrolünde mevcut tedavinin yetersiz kaldığı durumda diğer antiepileptik ilaçların yerine kullanılabilir (Bkz. “Bölüm Farmakodinamik özelliklerâ€�, Klinik çalışmalar).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

TRİLEPTAL monoterapi şeklinde veya diğer antiepileptik ilaçlarla kombinasyon şeklinde kullanılmaya uygundur. Monoterapi ve destekleyici tedavide TRİLEPTAL ile tedaviye ikiye bölünmüş şekilde verilen klinik olarak etkili dozla başlanır. Hastanın klinik yanıtına bağlı olarak doz artırılabilir. Diğer ilaçların yerine TRİLEPTAL kullanılacağı zaman, TRİLEPTAL tedavisine başlanması ile beraber, alınan diğer antiepileptik ilaçların dozu kademeli olarak azaltılmalıdır. Adjuvan tedavide, hastanın toplam antiepileptik ilaç yükü artacağından, birlikte alınan diğer antiepileptik ilacın/ilaçların dozunu azaltmak ve/veya TRİLEPTAL dozunu daha yavaş artırmak gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

TRİLEPTAL yiyecek ile beraber veya aç karnına alınabilir.

Terapötik ilaç takibi:

Okskarbazepinin terapötik etkisi başlıca okskarbazepinin aktif metaboliti 10-monohidroksi türevi (MHD) ile ortaya konulur (bkz. Bölüm 5.1).

Okskarbazepin veya MHD için rutin plazma düzeyi takibi gerekli değildir. Bununla birlikte MHD'nin plazma düzeyi takibi uyumsuzluğu ortadan kaldırmak üzere TRİLEPTAL tedavisi sırasında veya MHD klirensinde değişikliğin beklendiği aşağıdakileri içeren durumlarda düşünülebilir:

Böbrek fonksiyonunda değişiklikler (bkz. Bölüm 4.2)

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı Duyarlılık

Pazarlama sonrası dönemde; deri döküntüsü, kaşıntı, ürtiker, anjiyoödem dahil olmak üzere Tip I (erken tip) aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anaflaksi vakaları bildirilmiştir. TRİLEPTAL'in ilk ya da takip eden dozlarını aldıktan sonra, hastalarda larinks, glottis, dudaklar ve göz kapaklarını kapsayan anjiyoödem ve anaflaksi vakaları bildirilmiştir. Bir hastada TRİLEPTAL tedavisinden sonra bu reaksiyonlar geliştiği takdirde, ilaç tedavisi kesilmeli ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır.

Karbamazepine karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları gösteren hastaların % 25-30'unun TRİLEPTAL'e karşı da aşırı duyarlılık (örn. şiddetli cilt reaksiyonları) gösterebileceği bildirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Birden fazla organda ortaya çıkan aşırı duyarlılık reaksiyonları da dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları, karbamazepine aşırı duyarlılık öyküsü olmayan hastalarda da görülebilir. Bu reaksiyonlar deriyi, karaciğeri, kan ve lenf sistemini ya da diğer organları, tek tek ya da bir sistemik reaksiyon bağlamında eş zamanlı olarak etkileyebilir (bkz. Bölüm 4.8). Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının bulgu ve belirtileri görüldüğü takdirde TRİLEPTAL tedavisi derhal kesilmelidir.

Cilt Üzerindeki Etkiler

TRİLEPTAL kullanan kişilerde, çok seyrek olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) (Lyell sendromu) ve multiform eritemi de içine alan ciddi dermatolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu durum hayatı tehdit edici ve çok seyrek olarak fatal olabileceğinden dolayı ciddi dermatolojik reaksiyon gösteren hastaların hastaneye yatırılmaları gerekebilir. TRİLEPTAL ile ilişkili vakalar hem çocuklarda hem de yetişkinlerde görülmüştür. Başlangıca kadar geçen ortanca süre 19 gündür. TRİLEPTAL tekrarlayan şekilde verildiğinde ciddi cilt reaksiyonlarının nüks ettiği birkaç izole vaka bildirilmiştir. TRİLEPTAL ile cilt reaksiyonu gelişen hastalar acilen değerlendirilmeli ve döküntünün kesin olarak ilaçla ilgili olmadığı durumlar hariç TRİLEPTAL derhal kesilmelidir. Tedavinin kesilmesi durumunda, yoksunluk nöbetlerinden kaçınmak için TRİLEPTAL'in başka bir antiepileptik ilaç tedavisiyle değiştirilmesi düşünülmelidir. Aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle tedaviyi bırakan hastalarda TRİLEPTAL yeniden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Farmakogenomik

Farklı İnsan Lökosit Antijeni (HLA) alellerinin yatkın hastalarda advers kütanöz reaksiyonlarla ilişkili bir rol oynadığına dair giderek artan kanıtlar mevcuttur.

HLA-B*1502 ile ilişki

Han Çinlileri ve Tai kökenli hastalarda yürütülen retrospektif çalışmalarda karbamazepin ile ilişkili Stevens-Johnson sendromu (SJS) / toksik epidermal nekroliz (TEN) deri reaksiyonları ve bu hastalarda İnsan Lökosit Antijeni (HLA)-B*1502 alleli varlığı arasında güçlü bir korelasyon bulunmuştur. Okskarbazepinin kimyasal yapısı karbamazepininkine benzerdir ve HLA-B*1502 pozitif olan hastaların da okskarbazepin ile tedaviden sonra SJS/TEN için risk altında olmaları mümkündür. Okskarbazepin için böyle bir ilişkinin var olduğunu düşündüren bazı veriler vardır.

HLA-B*1502 alelinin sıklığı Han Çinlisi ve Tai popülasyonlarında yaklaşık % 10'dur. Mümkün olduğunca, bu bireyler, karbamazepin veya kimyasal olarak ilişkili bir etkin madde ile tedaviye başlamadan önce bu allel için taranmalıdır. Bu kökenden gelen hastalar HLA-B * 1502 alleli için test pozitif ise, faydaların risklerden fazla olduğu düşünülürse, okskarbazepin kullanılması düşünülmelidir.

Diğer Asyalı popülasyonlarda bu alel'in yaygınlığı nedeniyle (ör. Filipinler ve Malezya'da % 15'in üzerinde), risk popülasyonlarında HLA-B*1502 varlığının genetik olarak testi düşünülebilir.

HLA-B*1502 alelinin sıklığı Avrupa kökenli insanlarda, çeşitli Afrika popülasyonlarında, örneklenen Hispanik popülasyonlarda, Japonlarda ve Korelilerde ihmal edilebilir düzeydedir (<

% 1).

Burada belirtilen alel sıklıkları, belirtilen popülasyonun söz konusu aleli taşıyan kromozomlarının yüzdesini ifade etmektedir, yani iki kromozomundan en az birinde alelin bir kopyasını taşıyan hastaların yüzdesi (yani, “taşıyıcı sıklığıâ€�) alel sıklığının yaklaşık olarak iki katıdır. Dolayısıyla SJS riski altındaki hastaların yüzdesi alel sıklığının neredeyse iki katıdır.

Soyları açısından genetik risk altında bulunan popülasyonlara ait hastalarda TRİLEPTAL tedavisine başlanmadan önce HLA-B*1502 alel varlığının tespit edilmesi için test yapılması düşünülmelidir. Faydaları risklerinden açık bir şekilde üstün olmadığı sürece HLA-B*1502 test sonucu pozitif çıkan hastalarda TRİLEPTAL kullanılmamalıdır. HLA-B*1502, SJS/toksik epidermal nekroz (TEN) ile ilişkili başka antiepileptik ilaçlar (AED) alan Çinli hastalarda SJS/TEN gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Dolayısıyla, alternatif tedavilerin aynı düzeyde kabul edilebilir olduğu durumlarda HLA-B*1502 pozitif hastalarda SJS/TEN ile ilişkilendirilen diğer ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

HLA-A*3101 alleli – Avrupa kökenli ve Japon popülasyonlar

HLA-A*3101'in, Avrupa kökenli ve Japon kişilerde SJS, TEN, Eozinofilinin eşlik ettiği ilaç döküntüsü (DRESS) veya daha az şiddetli akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AGEP) ve makülopapüler döküntü dahil karbamazepine bağlı kutanöz advers reaksiyonlar açısından artmış bir riskle ilişkili olduğunu düşündüren bazı veriler mevcuttur.

HLA-A*3101 allelinin sıklığı etnik popülasyonlar arasında büyük farklılık gösterir. HLA- A*3101 alleli Avrupa popülasyonlarında % 2 ila % 5 ve Japon popülasyonunda yaklaşık

% 10'luk bir prevalansa sahiptir.

HLA-A*3101 allelinin varlığı; karbamazepine bağlı kutanöz reaksiyonlar için riski (çoğunluklu daha az şiddetli) genel popülasyondaki % 5'ten Avrupa kökenli gönüllülerde % 26,0'a artırırken yokluğu; riski % 5'ten % 3,8'e düşürmektedir.

HLA-A*3101 alleli – Diğer kökenler

Bu allelin sıklığının, % 5 ila % 12 içinde yer alan bazı istisnalarla Avustralya, Asya, Afrika ve Kuzey Amerika popülasyonlarının çoğunda % 5'den az olduğu öngörülmektedir. Güney Amerika (Arjantin ve Brezilya), Kuzey Amerika (ABD Navajo ve Sioux ve Mexico Sonora Seri) ve Güney Hindistan'da (Tamil Nadu) bazı etnik gruplarda % 15 üzerinde bir sıklık ve bu aynı bölgelerde diğer yerli etnik kökenlerde % 10 ve % 15 arasında bir sıklık hesaplanmıştır.

Allel sıklıkları popülasyonda belli bir alelli taşıyan kromozom yüzdesi anlamına gelir. Bir kişi her bir kromozomdan iki kopya taşıdığından, ancak SJS riskini artırmak için HLA-A*3101 allelinin bir kopyası bile yeterli olabileceğinden risk altındaki hasta yüzdesi allel sıklığının neredeyse iki katıdır.

Karbamazepin veya kimyasal açıdan ilişkili bileşikler ile tedaviye başlamadan önce HLA- A*3101 taraması için bir öneriyi destekleyen veriler kısıtlıdır.

Avrupa kökenli veya Japon kökenli hastaların HLA-A*3101 alleli için pozitif oldukları biliniyorsa, karbamazepin veya kimyasal açıdan ilişkili bileşiklerin kullanımı; faydaların risklerden fazla olduğu düşünülüyorsa dikkate alınabilir.

Genetik tarama sınırlaması

Genetik tarama sonuçları hiçbir zaman uygun klinik vijilans ve hasta yönetiminin yerine kullanılmamalıdır. HLA-B*1502 pozitif olan ve TRİLEPTAL tedavisi gören birçok Asyalı hastada SJS/TEN gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-B*1502 negatif hastalarda SJS/TEN gelişebilmektedir. Benzer şekilde, HLA-A*3101 pozitif ve TRİLEPTAL tedavisi gören birçok hastada SJS, TEN, DRESS, AGEP veya makülopapüler deri döküntüsü

gelişmezken, herhangi bir etnik kökene mensup HLA-A*3101 negatif hastalarda bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar gelişebilmektedir. Bu şiddetli kütanöz advers reaksiyonların gelişimi veya bunlara bağlı morbiditede AED dozu, uyum, eşzamanlı ilaçlar, komorbiditeler ve dermatolojik takip düzeyi gibi diğer olası faktörlerin rolü incelenmemiştir.

Sağlık mesleği mensuplarına yönelik bilgi

HLA-B*1502 varlığının tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü "HLA-B*1502 genotiplemeâ€� tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-B*1502 aleli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir HLA-B*1502 aleli tespit edilmezse, test sonucu negatiftir. Aynı şekilde, HLA-A*3101 varlığının tespit edilmesi için test yapılması gerekiyorsa, yüksek çözünürlüklü "HLA-A*3101 genotiplemeâ€� tavsiye edilmektedir. Bir veya iki HLA-A*3101 aleli tespit edilirse, test sonucu pozitif; herhangi bir HLA-A*3101 aleli tespit edilmezse, test sonucu negatiftir.

Nöbetin ağırlaşması açısından risk

TRİLEPTAL ile nöbette ağırlaşma riski bildirilmiştir. Nöbetin ağırlaşması riski özelikle çocuklarda görülmekle birlikte yetişkinlerde de görülebilir. Nöbetin ağırlaşması durumunda TRİLEPTAL bırakılmalıdır.

Hiponatremi

TRİLEPTAL ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 2,7'sinde genellikle asemptomatik olan ve tedavide ayarlama gerektirmeyen, 125 mmol/L altında serum sodyum düzeyleri gözlenmiştir. Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler, TRİLEPTAL dozu azaltıldığında, kesildiğinde veya hasta ihtiyatlı bir şekilde tedavi edildiğinde (örn. sıvı alımının kısıtlanması) serum sodyum düzeylerinin normale doğru döndüğünü göstermektedir.

Düşük sodyum düzeyi ile ilişkili böbrek bozukluğu (örn. yetersiz ADH sekresyonu benzeri sendromu) olan veya eş zamanlı olarak sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar ile (diüretikler, desmopressin gibi), aynı zamanda da NSAİ ilaçlar (indometazin gibi) ile tedavi gören hastalarda serum sodyum düzeyleri tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Bunu takiben, sodyum seviyeleri yaklaşık 2 hafta sonra ölçülmelidir ve daha sonra tedavinin ilk 3 ayında her ay veya klinik açıdan gerektikçe ölçülmelidir. Bu risk faktörleri özellikle yaşlı hastalar için önemlidir.

TRİLEPTAL ile tedavi edilen hastalar, sodyum seviyesini düşürücü ilaçlar almaya başladıklarında sodyum düzeylerinin aynı yaklaşımla izlenmesi gerekir. Genel olarak, TRİLEPTAL tedavisinde hiponatremiyi düşündüren klinik semptomlar ortaya çıkarsa (bkz. Bölüm 4.8), serum sodyum seviyesinin ölçülmesi düşünülebilir. Diğer hastaların serum sodyum seviyeleri rutin laboratuvar tetkiklerinin bir parçası olarak ölçülebilir.

Sıvı tutulmasının tespit edilmesi için, kalp yetersizliği ve sekonder kalp yetmezliği olan tüm hastaların vücut ağırlıkları düzenli olarak ölçülmelidir. Sıvı tutulması veya kardiyak durumun kötüleşmesi halinde serum sodyum seviyesi kontrol edilmelidir. Eğer hiponatremi görülürse, su kısıtlaması bu durumda alınabilecek önemli bir önlemdir. Okskarbazepin çok nadiren kalpte iletiyi bozabildiğinden daha önceden iletim bozukluğu olan hastalar (AV-blok, aritmi v.s.) dikkatle izlenmelidir.

Hipotiroidizm

Hipotiroidizm okskarbazepinin bir advers reaksiyonudur (“yaygın olmayan'' sıklıkta, bkz. Bölüm 4.8). Çocukların doğumdan sonra gelişiminde tiroid hormonlarının önemi düşünüldüğünde, pediatrik yaş grubunda TRİLEPTAL tedavisi sırasında tiroid fonksiyonu takibi önerilmektedir

Karaciğer Fonksiyonu

Çok seyrek olarak hepatit vakaları bildirilmiş olup; bu vakaların çoğu düzelmiştir. Hepatitten şüphelenilmesi halinde karaciğer fonksiyonları değerlendirilmeli ve TRİLEPTAL tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Şiddetli hepatik yetmezliği olan hastaların tedavisi sırasında dikkat gösterilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Böbrek fonksiyonu

Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalar (30 mL/dakikadan düşük kreatinin klerensi), TRİLEPTAL tedavisi sırasında özellikle başlangıç dozu ve dozda yukarı titrasyon açısından dikkat gösterilmelidir. MHD'nin plazma düzeyinin takibi düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Hematolojik etkiler

Pazarlama sonrası dönemde, TRİLEPTAL ile tedavi edilen hastalarda seyrek olarak agranülositoz, aplastik anemi ve pansitopeni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Önemli düzeyde kemik iliği depresyonu geliştiğini düşündüren kanıtlar oluştuğu takdirde ilacın kesilmesi düşünülmelidir.

İntihar Düşüncesi ve Davranışı

Birçok endikasyonda antiepileptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı görüldüğü bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlarla yapılmış randomize, plasebo kontrollü bir meta- analiz çalışması, hastalarda intihar düşüncesi ve davranışında düşük oranda artan bir risk göstermiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veriler okskarbazepin için artmış risk olasılığını dışlamamaktadır.

Bu ilaçla tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Bu nedenle hastalar intihar düşüncesi ve davranışının belirtileri açısından izlenmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Hastalara (ve hastaların bakıcılarına) intihar düşüncesi veya davranışı belirtilerinin ortaya çıkması halinde tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Etkileşimler

Hormonal Kontraseptifler

Doğurganlık yaşında olan kadın hastalara, hormonal kontraseptifler ile birlikte TRİLEPTAL kullanımının bu tip kontraseptiflerin etkisini azaltacağı bildirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5). TRİLEPTAL kullanırken, ek olarak hormon içermeyen kontraseptif yöntemlerin kullanımı tavsiye edilir.

Alkol

Sedatif etkinin artma olasılığı nedeniyle TRİLEPTAL tedavisi ile birlikte alkol alındığında dikkatli olunmalıdır.

İlaç kesilmesi etkisi

Diğer bütün antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi, nöbet sıklığındaki artış olasılığını azaltmak için TRİLEPTAL kademeli bir şekilde azaltılarak kesilmelidir.

Plazma düzeylerinin takibi

Okskarbazepinin plazma düzeyleri ve dozaj ve plazma düzeyleri ile klinik etkililik veya tolerabilite arasındaki korelasyonlar zayıf olmasına rağmen plazma düzeylerinin takibi uyumsuzluğu ekarte etmek amacıyla aşağıdaki durumlarda veya MHD klirensinde bir değişikliğin bekleneceği aşağıdakileri içeren durumlarda faydalı olabilir:

Böbrek fonksiyonunda değişiklikler (bkz. Bölüm 4.2).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Enzim inhibisyonu

Okskarbazepin ve MHD CYP2C19'u inhibe eder. Bu nedenle yüksek dozlarda TRİLEPTAL başlıca CYP2C19 ile metabolize olan tıbbi ürünlerle (örn. fenitoin) birlikte uygulandığında etkileşimler artabilir. Fenitoin plazma düzeyleri, TRİLEPTAL 1.200 mg/gün üzerindeki dozlarda verildiğinde % 40 artar (diğer antikonvülzanlarla bulguların özetlendiği aşağıdaki tabloyu inceleyiniz). Bu durumda, birlikte uygulanan fenitoinde azaltma gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Enzim indüksiyonu

Okskarbazepin ve onun farmakolojik olarak aktif metaboliti (monohidroksi türevi, MHD), in vitro ve in vivo ortamlarda, immünosupresanlar (örn. siklosporin, takrolimus), oral kontraseptifler (aşağıya bakınız) ve bu tıbbi ürünlerin daha düşük plazma konsantrasyonu (diğer antiepileptik tıbbi ürünler ile sonuçların özetlendiği aşağıdaki tabloya bakınız) ile sonuçlanan diğer bazı antiepileptik tıbbi ürünler (örn. karbamazepin) dahil çok sayıda ilacın metabolizmasından sorumlu olan sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP3A5'in zayıf indükleyicilerdir.

In vitro ortamda, okskarbazepin ve MHD, UDP-glukuronil transferazların zayıf indükleyicisidir (bu ailede spesifik enzimler üzerindeki etkiler bilinmemektedir). Bu nedenle, in vivo okskarbazepin ve MHD, esas olarak UDP-glukuronil transferazlar yoluyla olan konjugasyon aracılığıyla elimine edilen tıbbi ürünlerin metabolizması üzerinde küçük bir indükleyici etkiye sahip olabilir. TRİLEPTAL ile tedaviye başlanırken veya doz değiştirilirken, yeni indüksiyon seviyesine ulaşmak 2 ila 3 hafta sürebilir.

TRİLEPTAL tedavisinin kesilmesi durumunda, eşlik eden ilaçların dozunun azaltılması gerekebilir ve buna klinik izlem ve/veya plazma seviyesi izlemi ile karar verilmelidir. İlacın kesilmesinden sonraki 2 ila 3 hafta içinde indüksiyonun kademeli olarak azalması muhtemeldir.

Hormonal Kontraseptifler

TRİLEPTAL'in oral kontraseptiflerin iki bileşeni olan etinilestradiol (EE) ve levonorgestreli (LNG) etkilediği gösterilmiştir. EE ve LNG'nin ortalama EAA değerleri sırasıyla, % 48-52 ve % 32-52 oranında azalmıştır. Diğer oral veya implant kontraseptiflerle çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, TRİLEPTAL'in hormonal kontraseptiflerle birlikte kullanımı bu kontraseptifleri etkisiz kılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiepileptik ve Enzim İndükleyici İlaçlar

TRİLEPTAL ve diğer antiepileptik ilaçların arasındaki potansiyel etkileşimler klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Bu etkileşimlerin ortalama EAA ve Cüzerindeki etkileri aşağıda özetlenmiştir:

TRİLEPTAL ile antiepileptik tıbbi ürün etkileşimlerinin özeti

Antiepileptik İlaçlar Birlikte kullanılan ilaçlar	TRİLEPTAL'in Antiepileptik İlaç Üzerine Etkisi Konsantrasyon	Antiepileptik İlacın MHD Üzerine Etkisi Konsantrasyon
Karbamazepin	% 0-22 azalma (% 30 karbamazepin-epoksit artışı)	% 40 azalma
Klobazam	Çalışılmamıştır	Etkisi yok
Felbamat	Çalışılmamıştır	Etkisi yok
Fenobarbital	% 14 -15 artış	% 30 - 31 azalma
Fenitoin	% 0 - 40 artış	% 29 - 35 azalma
Valproik asit	Etkisi yok	% 0 -18 azalma
Lamotrijin	Etkisi yok	Etkisi yok

Günde 1.200 mg'ın üstündeki dozlarda kullanılan okskarbazepin, birlikte kullanılan fenitoinin plazma düzeylerini yaklaşık % 40 arttırdığından fenitoin dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). Fenobarbital ile birlikte okskarbazepin kullanıldığında fenobarbital düzeyinde az bir artış (% 15) gözlenir.

Güçlü sitokrom P450 enzimi ve/veya UGT indükleyicilerinin (yani, rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve fenobarbiton) yetişkinlerde MHD plazma/serum düzeylerini azalttığı gösterilmiştir (% 29-49); 4 ila 12 yaşındaki çocuklarda MHD klirensi monoterapiye kıyasla üç enzim indükleyici antiepileptik tıbbi üründen biri verildiğinde yaklaşık % 35 artmıştır. TRİLEPTAL ve lamotrijinin eşzamanlı tedavisi, advers olaylar (bulantı, uyku hali, sersemlik hali ve baş ağrısı) riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. TRİLEPTAL ile eşzamanlı olarak bir veya birkaç antiepileptik tıbbi ürün verildiğinde, başta lamotrijin ile birlikte tedavi edilen pediatrik hastalar olmak üzere, vaka bazında dikkatli bir doz ayarlaması ve/veya plazma seviyesi takibi göz önünde bulundurulabilir.

Okskarbazepin ile oto-indüksiyon gözlenmemiştir. Kalsiyum Antagonistleri

Tekrarlanan şekilde TRİLEPTAL ile birlikte uygulamalar sonrası, felodipinin EAA değerleri

% 28 azalmıştır. Bununla birlikte, plazma düzeyleri önerilen terapötik aralıkta kalmıştır.

Diğer yandan, verapamil, MHD'nin plazma düzeylerinde % 20 düşüşe neden olmuştur. MHD'nin plazma düzeylerinde meydana gelen bu düşüşün klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Simetidin, eritromisin, viloksazin, varfarin ve dekstropropoksifenin MHD farmakokinetiği üzerinde etkileri yoktur.

Okskarbazepin ve MAOİ'ler arasındaki etkileşim, oksikarbazepinin trisiklik antidepresanlara olan yapısal benzerliği nedeni ile teorik olarak mümkündür.

Trisiklik antidepresan tedavisi gören hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir ve klinik açıdan anlamlı etkileşimler gözlenmemiştir.

Viloksazin MHD'nin plazma seviyelerinde küçük değişiklikler meydana getirmiştir (birlikte uygulanım tekrarlandığında yaklaşık % 10 artış).

Lityum ve okskarbazepin kombinasyonu artmış nörotoksisiteye neden olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Fakat 4 ila 12 yaşındaki çocuklarda enzim indükleyen antiepileptik ilaçların MHD klirensi üzerindeki etkisini değerlendiren farmakokinetik analizinin sonucu, Bölüm 4.5'te “Antiepileptik ve Enzim İndükleyici İlaçlarâ€� bölümünde sunulmaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

:

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara TRİLEPTAL ile tedavi sırasında etkililiği yüksek bir doğum kontrolü (tercihen hormonal olmayan; örn., rahim içi implantlar) kullanmaları tavsiye edilmelidir. TRİLEPTAL etinilöstradiol ve levonorgestrel içeren oral doğum kontrol ilaçlarının terapötik etkisinde bir başarısızlığa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi:

Epilepsi ve genel olarak antiepileptik tıbbi ürünlerle ilişkili risk:

Tedavi edilen popülasyonda, bilhassa valproatı da içeren politerapide olmak üzere politerapi ile malformasyonlarda bir artış not edilmiştir.

Ayrıca, hastalıkta alevlenme hem anne hem de fetüs için zararlı olduğundan etkili anti-epileptik tedavi kesilmemelidir.

Okskarbazepin ile ilişkili riskler:

Gebe kadınlara ilişkin makul veri bulunmaktadır (300-1000 gebelik sonucu).

Bununla birlikte konjenital malformasyon ile ilişkili okskarbazepine dair veri sınırlıdır. Genel popülasyonda gözlenen oranla (% 2-3) kıyaslandığında TRİLEPTAL ile toplam malformasyon oranında bir artış söz konusu değildir. Bununla birlikte, mevcut verilerle orta düzeyde bir teratojenik risk tamamen dışlanamaz. Anne karnında okskarbazepine maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riskine ilişkin çalışma sonuçları çelişkilidir ve risk dışlanamaz.

Bu veriler dikkate alınarak:

TRİLEPTAL kullanan kadınlar gebe kalırsa veya gebe kalma planları varsa, bu ürünün kullanımı yeniden dikkatlice değerlendirilmelidir. Minimum etkili doz verilmeli ve mümkün olduğunda en azından gebeliğin ilk üç ayı sırasında monoterapi tercih edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRİLEPTAL'in araç ve makine kullanımı üzerinde orta düzeyde etkisi vardır. TRİLEPTAL ile özellikle tedavinin başlangıcında ve dozda ayarlama yapıldığında (titrasyon fazı sırasında daha sık) baş dönmesi, somnolans, ataksi, diplopi, bulanık görme, görme bozuklukları, hiponatremi ve azalmış bilinç düzeyi gibi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (İstenmeyen etkilerin tam listesi için bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Hastaların % 10'undan fazlasında bildirilen en yaygın istenmeyen etkiler; uyuklama hali, baş ağrısı, sersemlik, diplopi, mide bulantısı, kusma ve yorgunluktur.

Güvenlilik profili klinik çalışmalarda TRİLEPTAL ile ilişkili olarak değerlendirilen advers olaylara dayanır. Ayrıca, anlaşmalı hasta programlarında ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen, klinik olarak anlamlı advers olay bildirimleri dikkate alınmıştır.

Klinik çalışmalardaki istenmeyen ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelidir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, istenmeyen ilaç reaksiyonları en sık görülen reaksiyon ilk önce olacak şekilde sıklığa göre sıralanır. Her bir sıklık gruplandırması içinde istenmeyen ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sunulur. Ayrıca, her bir istenmeyen ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisi şu dönüşümü temel alır (CIOMS III):

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) çok seyrek (< 1/10.000)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Lökopeni

Seyrek: Kemik iliği depresyonu, aplastik anemi, agranülositoz, pansitopeni, nötropeni. Çok seyrek: Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar Çok seyrek: Aşırı duyarlılıkEndokrin hastalıkları

Yaygın: Kilo alımı

Yaygın olmayan: Hipotiroidizm Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Hiponatremi†

Seyrek: Letarji, bulantı, sersemlik hali, serum (kan) ozmolalitesinde azalma, kusma, baş ağrısı, konfüzyonel durum gibi bulgu ve belirtilerin veya diğer nörolojik bulgu ve belirtilerin eşlik ettiği yetersiz ADH salınımı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon (örn. Sinirlilik), duygudurum değişkenliği, konfüzyonel durum, depresyon, apati

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Uyuklama hali, baş ağrısı, sersemlik

Yaygın: Ataksi, dikkat güçlüğü, nistagmus, tremor, amnezi, konuşma bozuklukları (dizartri dahil); TRİLEPTAL dozu yükseltilirken daha sık.

Göz hastalıkları

Çok yaygın: Diplopi

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çok seyrek: Atriyoventriküler blok, aritmi

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Hipertansiyon Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Kusma, bulantı

Yaygın: Diyare, karın ağrısı, konstipasyon

Çok seyrek: Pankreatit ve/veya lipaz ve/veya amilazda artış

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Akne, alopesi, döküntü Yaygın olmayan: Ürtiker

Seyrek: Eozinofili ve Sistemik Semptomların Eşlik Ettiği İlaç Döküntüsü (DRESS), Akut Jeneralize Ekzantematöz Püstülozis (AGEP).

Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), anjiyoödem, eritema multiforme (bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Uzun süreli TRİLEPTAL tedavisi görmekte olan hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve kemik kırılmaları bildirilmiştir. TRİLEPTAL'in hangi mekanizmayla kemik metabolizmasını etkilediği henüz tanımlanmamıştır.

Çok seyrek: Sistemik lupus eritematozus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Asteni Araştırmalar

Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde artış, kan alkalen fosfataz seviyesinde artış. Seyrek: T4'te azalma (klinik anlamı net değildir).

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar

Yaygın olmayan: Düşme

Seçili advers reaksiyonların tarifi

Döküntü, ateş gibi özellikler ile karakterize aşırı duyarlılık (çoklu organ aşırı duyarlılığı dahil). Kan ve lenfatik sistem (örn. eozinofili, trombositopeni, lökopeni, lenfadenopati, splenomegali), karaciğer (örn. hepatit, anormal karaciğer fonksiyonu testleri), kaslar ve eklemler (örn. eklem şişliği, kas ağrısı, eklem ağrısı), sinir sistemi (örn. hepatik ensefalopati), böbrekler (örn. böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit, proteinüri), akciğerler (örn. pulmoner ödem, astım, bronkospazmlar, interstisyel akciğer hastalığı, dispne), anjiyoödem gibi başka organlar ve sistemler etkilenebilir.

† TRİLEPTAL ile tedavi edilen hastaların % 2,7'si kadarında yaygın sıklıkla 125 mmol/l'nin altında serum sodyum düzeyleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Çoğu durumda hiponatremi asemptomatiktir ve tedavide ayarlama gerektirmez,

Çok seyrek olarak, hiponatremi nöbetler, ensefalopati, azalmış bilinç düzeyi, kafa karışıklığı (ilave istenmeyen etkiler için ayrıca bkz. Sinir sistemi hastalıkları), görme bozuklukları (örn.

bulanık görme), hipotiroidizm, kusma ve bulantı gibi işaret ve semptomlarla ilişkilendirilir. Düşük serum sodyum düzeyleri genellikle TRİLEPTAL ile tedavinin ilk 3 ayı sırasında görülmüştür ancak ilk < 125 mmol/l serum sodyum düzeyini tedavi başladıktan 1 yıldan daha uzun süre sonra geliştiren hastalar da olmuştur (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Genel olarak çocuklardaki güvenlilik profilinin, yetişkin popülasyonda gözlenen profile benzer olduğu belirlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Çok az olarak bildirilen doz aşımı vakalarında en fazla alınan doz yaklaşık 48.000 mg'dır.

Semptomlar:

Elektrolit ve sıvı dengesi bozuklukları: Hiponatremi Göz bozuklukları: Diplopi, miyozis, bulanık görme Gastrointestinal bozukluklar: Bulantı, kusma, hiperkinezi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi sorunları: Yorgunluk Tetkikler: Solunum hızında azalma, QTc uzaması

Sinir sistemi bozuklukları: Sersemlik ve somnolans, baş dönmesi, ataksi, nistagmus, titreme, koordinasyonda bozukluk (anormal koordinasyon), konvülziyon, baş ağrısı, koma, bilinç kaybı, diskinezi

Psikiyatrik bozukluklar: Saldırganlık, ajitasyon, konfüzyonel durum Vasküler bozukluklar: Hipotansiyon

Respiratuar, torasik ve mediastinal bozukluklar: Dispne

Kontrol:

Özel bir antidot yoktur. Uygun biçimde semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır. İlaç, gastrik lavaj ve/veya aktif karbon uygulamak suretiyle inaktive edilerek uzaklaştırılmalıdır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.