STIVARGA 40 mg 84 film kaplı tablet Kısa Ürün Bilgisi

Regorafenib }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar
Bayer Türk Kimya San. Tic. Ltd. Şti. | 27 May  2015

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

STIVARGA 40 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Regorafenib    40 mg (41.49 mg regorafenib monohidrat olarak)

Yardımcı maddeler

STIVARGA’nın günlük dozunda (160 mg);

Sodyum    2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer)

Lesitin (soyadan elde edilir) 1.68 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.


3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “BAYER” logosu, diğer yüzünde “40” baskısı bulunan, 16 mm uzunluğunda ve 7 mm kalınlığında, açık pembe renkte oval film kaplı tabletler.


4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

-    STIVARGA, öncesinde floropirimidin-, oksaliplatin- ve irinotekan bazlı kemoterapi, anti-VEGF (anti vasküler endotelyal büyüme faktörü) tedavisi ve RAS-doğal tip ise anti-EGFR (anti epidermal büyüme faktörü reseptörü) ile tedavi görmüş ve progresyon göstermiş, ECOG performans skoru: 0-1 olan, yeterli organ fonksiyonu bulunan ve yaşam beklentisi üç aydan fazla olan, rezeke edilemeyen metastatik kolorektal kanserli (mKRK) hastalarda endikedir.

-    STIVARGA, öncesinde imatinib mesilat ve sunitinib malat tedavileri görmüş ve progresyon göstermiş rezeke edilemeyen metastatik gastrointestinal stromal tümörlü (GİST) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

STIVARGA antikanser tedavisinin uygulanmasında deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir.

STIVARGA ile 4 haftalık bir tedavi kürü ilaç alınan 3 tedavi haftası ve ardından tedavisiz 1 haftadan oluşur. STIVARGA’nın önerilen dozu 3 tedavi haftası süresince günde bir kez oral yolla alınan 160 mg regorafenibdir (40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Performans skoru (PS) 2 veya daha yüksek olan hastalar klinik çalışmaya dahil edilmemiştir. PS>2’den büyük olan hastalar için kısıtlı veri bulunmaktadır.

Doz modifikasyonları

Bireysel güvenliliğe ve tolerabiliteye bağlı olarak ilacın kullanımına ara verilmesi ve/veya dozun azaltılması gerekebilir. Doz modifikasyonları 40 mg’lık (bir tablet) doz adımlan şeklinde uygulanır. En düşük önerilen günlük doz 80 mg’dır. Maksimum günlük doz 160 mg’dır.

El-ayak deri reaksiyonlan (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) durumunda önerilen doz modifıkasyonlan ve önlemler Tablo l’de özetlenmiştir.

Tablo 1: E ADR durumunda önerilen doz modifikasyonları ve önlemler

Deri

toksisitesi

derecesi

Ortaya çıkış

Önerilen doz modifikasyonları ve önlemler

Derece 1

Herhangi bir zaman

Mevcut doz düzeyi korunur ve semptomların giderilmesi için derhal destekleyici önlemler alınır.

Derece 2

İlk olay

Doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve derhal destekleyici önlemler alınır.

Dozun azaltılmasına karşın iyileşme görülmezse, en az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

Tedaviden sorumlu hekimin karan doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.

7 gün içinde iyileşme olmaması veya ikinci kez ortaya çıkış

Toksisite Derece 0-1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır.

Tedaviden sorumlu hekimin karan doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.

Üçüncü kez ortaya çıkış

Toksisite Derece 0-1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır.

Tedaviden sorumlu hekimin karan doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.

Dördüncü kez ortaya çıkış

STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandınlır.

Derece 3

İlk olay

Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır.

Tedaviden sorumlu hekimin karan doğrultusunda dozun yeniden artırılmasına izin verilir.

İkinci kez ortaya çıkış

Derhal destekleyici önlemler alınır. En az 7 gün süreyle, toksisite Derece 0-1’e gerileyene kadar tedaviye ara verilir.

Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır.

Üçüncü kez ortaya çıkış

STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandınlır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği durumlarda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları Tablo 2’de özetlenmiştir (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Tablo 2: İlaçla ilişkili karaciğer fonksiyon testi anomalileri durumunda önerilen önlemler ve doz modifikasyonları

ALT ve/veya AST değerlerinde gözlenen artışlar

Ortaya çıkış

Önerilen önlemler ve doz modifikasyonları

<5 x Normalin üst sının (NÜS)

(en fazla Derece 2)

Herhangi bir zamanda ortaya çıkış

STIVARGA tedavisine devam edilir. Transaminazlar <3 x NÜS (Derece 1) veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir kez karaciğer fonksiyonları takip edilir.

>5 xNÜS ila

<20 x NÜS (Derece 3)

İlk olay

STIVARGA tedavisine ara verilir. Transaminazlar <3 x NÜS veya başlangıç değerine dönene kadar haftada bir kez takip edilir.

Yeniden başlama: Potansiyel yarar hepatotoksisite riskine ağır basıyorsa, STIVARGA tedavisi yeniden başlatılır. Aradan sonra tedaviye yeniden başlarken, doz 40 mg (bir tablet) azaltılır ve en az 4 hafta boyunca haftada bir kez karaciğer fonksiyonları takip edilir.

Nüks

STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandınlır.

>20 x NÜS (Derece 4)

Herhangi bir zamanda ortaya çıkış

STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandınlır.

>2 x NÜS bilirubin ile eş zamanlı olarak >3 xNÜS

(Derece 2 veya daha yüksek)

Herhangi bir zamanda ortaya çıkış

STIVARGA ile tedavi tamamen sonlandınlır.

Karaciğer fonksiyonları düzelene veya başlangıçtaki duruma dönene kadar haftada bir kez takip edilir.

İstisna: Gilbert sendromu olan ve transaminaz düzeyleri yükselen hastalar, ALT ve/veya AST değerlerinde artışlar gözlendiğinde yukarıda özetlenen önerilere göre tedavi edilmelidir.

ALT: Alanin aminotransferaz AST: Aspartat aminotransferaz

Uygulama şekli:

STIVARGA, oral kullanım içindir.

STIVARGA her gün aynı saatte alınmalıdır. Tabletler %30’dan düşük oranda yağ içeren hafif bir yemeğin ardından bir bütün halinde su ile yutulmalıdır. Hafif (düşük yağ içeren) bir öğüne örnek olarak; bir fincan tahıl (yaklaşık 30 g), bir bardak yağsız süt, bir dilim reçelli kızarmış ekmek, 1 bardak elma suyu ve bir fincan kahve veya çay verilebilir (520 kalori, 2 g yağ).

Hasta STIVARGA’nın bir dozunu almayı unutursa, unuttuğu dozu aynı gün içinde hatırlar hatırlamaz almalıdır. Hasta unuttuğu dozu dengelemek için aynı gün çift doz almamalıdır. Regorafenib uygulanmasından sonra hastada kusma gözlenirse, hasta ilave tablet almamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Klinik çalışmalarda, hafif derecede böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler fıltrasyon hızı (eGFR) 60-89 mL/dak/1.73 m2) olan hastalar ile böbrek fonksiyonlan normal olan hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Sınırlı farmakokinetik veriler, orta derecede böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler fıltrasyon hızı (eGFR) 30-59 mL/dak/1.73 m2) olan hastalarda maruziyet açısından herhangi bir farklılık göstermemektedir. Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (ayrıca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Şiddetli böbrek yetmezliği (Tahmini glomerüler fıltrasyon hızı (eGFR) <30 mL/dak/1.73 m2) olan hastalar için klinik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır.

Klinik çalışmalarda, hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalar ve karaciğer fonksiyonlan normal olan hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede (Child-Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda sadece kısıtlı veri bulunduğundan, doz önerisi sağlanamamaktadır. Bu hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

STIVARGA şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştınlmadığından, STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

STIVARGA’nın metastatik kolorektal kanser endikasyonunda pediyatrik popülasyonda kullanımı bulunmamaktadır.

STIVARGA’nın gastrointestinal stromal tümör (GİST) endikasyonunda çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır. Geriyatrik popülasyon:

Klinik çalışmalarda, yaşlılar (65 yaş ve üzeri) ve daha genç hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (aynca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Cinsiyet:

Klinik çalışmalarda, erkek ve kadın hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (aynca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Etnik farklılıklar:

Klinik çalışmalarda, farklı etnik gruplara ait hastalar arasında maruziyet, güvenlilik veya etkililik açısından anlamlı farklılıklar gözlenmemiştir. Etnik kökene göre doz ayarlaması gerekli değildir (aynca bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Regorafenibin siyah ırktan hasta popülasyonunda kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

STIVARGA, etkin madde ya da bölüm 6.l’de (Yardımcı maddelerin listesi) listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerine etkiler:

4.8. İstenmeyen etkiler

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifıkasyonlan ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Karaciğer yetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları    ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (öm. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama karan alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir.

STIVARGA ve plasebo arasında, klinik olarak anlamlı kardiyak aritmi veya kalp yetmezliği insidansı açısından fark gözlenmemiştir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak GPLS bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağnsı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Daha önce GPLS yaşayan hastalarda STIVARGA tedavisine başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon ve fıstül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal olabilen) ve fıstül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylann aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül oluşan hastalarda STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül sonrasında STIVARGA tedavisine yeniden başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararma bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandınlmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadan STIVARGA’ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalık olarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz. Şiddetli ya da kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı durumunda geçici ya da kalıcı olarak STIVARGA kullanımını durdurunuz.

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

STIVARGA’nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip übbi ürünler yara iyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 hafta önce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlanndaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomlann giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anomalileri:

STIVARGA, elektrolit anomalilerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolit anomalilerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anomaliler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya nükseden anlamlı anomaliler durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA’nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifikasyonları).

Sodyum:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalı dır.

Lesitin:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1.68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannın veya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1    mikromolar    doruk plazma    konsantrasyonu) sitokrom    CYP2C8    (K;    değeri

0.6    mikromolar), CYP2C9 (K;    değeri 4.7 mikromolar),    CYP2B6    (K;    değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16.4 mikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal sistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibin enterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisinde azalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararlan ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA’nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA’nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastalann, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya da reaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

STIVARGA’nın genel güvenlilik profili, mKRK’li 500 hastadan ve GİST’li 132 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 1200’ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonlan (>%30) asteni/yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu, diyare, iştah kaybı ve besin aliminin azalması, hipertansiyon, disfoni ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonlan; şiddetli karaciğer haşan, hemoraji ve gastrointestinal perforasyondur.

Advers reaksivonlann listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlan aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonlan, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin aliminin azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Titreme

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fıstül

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbibrubinemi Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasan*#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü, al öpesi Yaygın: Deri kuruluğu, eksfobyatif döküntü Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforma Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Müsküloskeletal katılık

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağn, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

*    ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

#    uluslararası DİLİ uzman grubunun DİLİ (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı) kriterlerine göre.

Secili advers reaksivonlann tanımı Hemoraji

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji/kanama olayının genel insidansı %19.3’tür. STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalannın çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %16.9), en belirgin olanı epistaksistir (%7.6). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar yaygın olmayıp (%0.6), solunum, gastrointestinal ve genito-üriner sistemleri içermektedir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %14.4’e karşı %31.0). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %22.9), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlannın (%2.4) yanı sıra idrar yolu enfeksiyonlan (%6.8) da görülmüştür. Tedavi grupları arasında enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar açısından bir fark gözlenmemiştir (%0.6, plasebo koluna karşı %0.6, STIVARGA kolu).

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.1’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %45.2’dir. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %15.2’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %66.7’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %28.6, mKRK ve %44.7, GİST). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %16.6 (mKRK) ve %22.0’dir (GİST).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.9’luk orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %30.4’tür. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %27.3’lük orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %59.1’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalannın çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %22.8, mKRK ve %31.1, GİST). Derece 3 hipertansiyon insidansı %7.6 (mKRK) ve %27.3’tür (GİST). GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakalan bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar patemiyle karakterize olmuştur.

Laboratuvar testi anomalileri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anomalileri Tablo 3’te ve Tablo 4’te yer almaktadır (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Tablo 3: mKRK’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (CORRECT) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri_

Laboratuvar parametresi, (araştırılan

STIVA

RGA + EİDT N=500)

Plasebo + EİDT

(N=253)

örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Hemoglobinde azalma

78.5

4.7

0.6

66.3

2.8

Trombosit sayısında

40.5

2.4

0.4

16.8

0.4

azalma

Nötrofıl sayısında azalma

2.8

0.6

Lenfosit sayısında azalma

54.1

9.3

34.4

3.2

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Kalsiyumda azalma

59.3

1.0

0.2

18.3

1.2

Potasyumda azalma

25.7

4.3

8.3

0.4

Fosfatta azalma

57.4

30.5

0.6

11.1

3.6

Hepato-bilier hastalıklar

Bilirubinde artış

44.6

9.6

2.6

17.1

5.2

3.2

AST’de artış

65.0

5.3

0.6

45.6

4.4

0.8

ALT’de artış

45.2

4.9

0.6

29.8

2.8

0.4

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüri

59.7

0.4

34.1

0.4

Araştırmalar

INR’de artış**

23.7

4.2

16.6

1.6

Lipaz artışı

46.0

9.4

2.0

18.7

2.8

1.6

Amilaz artışı

25.5

2.2

0.4

16.7

2.0

0.4

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir.

Tablo 4: GİST hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri

Laboratuvar

parametreleri,

STIVA

RGA + EİDT N=132)

Plase

bo + EİDT

N=66)

(araştırılan örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Hemoglobinde azalma

75.0

3.0

72.7

1.5

Trombosit sayısında

12.9

0.8

1.5

1.5

azalma

Nötrofıl sayısında azalma

15.9

2.3

12.1

3.0

Lenfosit sayısında azalma

29.5

7.6

24.2

3.0

Tablo 4: GİST’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri - Devamı

Laboratuvar

parametreleri,

STIVA

RGA + EİDT N=132)

Plase

bo + EİDT

N=66)

(araştırılan örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Kalsiyumda azalma

16.7

1.5

4.5

Potasyumda azalma

20.5

3.0

3.0

Fosfatta azalma

54.5

19.7

1.5

3.1

1.5

Hepato-bilier hastalıklar

Bilirubinde artış

33.3

3.0

0.8

12.1

1.5

AST’de artış

58.3

3.0

0.8

47.0

3.0

ALT’de artış

39.4

3.8

0.8

39.4

1.5

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüri

38.5

1.5

39.0

1.7

Araştırmalar

INR’de artış**

9.3

1.6

12.5

4.7

Lipaz artışı

14.4

0.8

4.6

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik olarak çalışılan en yüksek STIVARGA dozu günde 220 mg idi. Bu dozda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları dermatolojik olaylar, disfoni, diyare, mukozal inflamasyon, ağız kuruluğu, iştah kaybı, hipertansiyon ve yorgunluk olmuştur.

STIVARGA ile doz aşımı durumunda spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımından şüphe edildiğinde, STIVARGA derhal kesilmeli, tıbbi bir uzman tarafından en iyi destek tedavi başlatılmalı ve hasta klinik stabilizasyona kadar gözlem altında tutulmalıdır.


5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Regorafenib tümör anjiyogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenez (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) ve tümör mikro-ortamında (PDGFR, FGFR) yer alan kinazlar dahil olmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyon ilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etken olan mutasyona uğramış KIT’i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunu bloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal ve gastrointestinal stromal tümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde antianjiyogenik ve antiproliferatif etkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivo modellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (CORRECT) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik sonlamın noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlamın noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontrol oranıdır.

Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT ya da denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interim analiz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililik sınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırdığında STIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtı gösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır.

Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61’i erkek, %78’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG (Eastem Cooperative Oncology Group) performans skoru (PS) 0 veya l’dir. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu <1 olan hastalar, pivot çalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya her ikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57’sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir.

Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-VEGF tedavisi, hasta KRAS doğal tip ise, anti-EGFR tedavisini içermiştir.

EİDT’ye STIVARGA ilave edilmesi, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.774 (p=0.005178 sınıflandınlmış log sıra testi) ve medyan OS 5.0 aya karşın 6.4 aydır [%95 GA 0.636, 0.942] (bkz., Tablo 4 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlı olarak daha uzundur (tehlike oranı: 0.494, p<0.000001, bkz., Tablo 4 ve Şekil 2).

Etkililik

parametresi

Tehlike Oranı*

(%95 GA)

P-değeri (tek taraflı)

Medyan (%95 GA)

STIVARGA + EİDT (N=505)

Plasebo + EİDT (N=255)

Medyan Genel Sağkalım

0.774

(0.636, 0.942)

0.005178

6.4 ay (5.9, 7.3)

5.0 ay (4.4, 58)

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım**

0.494

(0.419, 0.582)

<0.000001

1.9 ay (1.9, 2.1)

1.7 ay (1.7, L7)

GA: Güven aralığı

*    Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

*    * Araştırmacının tümör yanıtım değerlendirmesine dayamr.

Şekil 1: Genel Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Retjoraferıib 1SD m<j    452    352    1E7    93    33    7

PlacebD    221    15D    75    32    3    3

Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta    Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenıb ifiO mg    23â    ââ    42    

Placeöo    51    9    2    2    D

OS ve PFS’nin avantajı, yaş, KRAS mutasyonu durumu ve önceki tedavi basamağı sayısından bağımsız olarak tutarlı olmasıdır. Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1 ve %0.4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41.0 karşısında %14.9, p<0.000001).

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlamın noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre (TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlamın noktalan da değerlendirilmiştir (interim analiz).

Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT (n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 140 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketli regorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan ve hastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavinin klinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanı verilmiştir.

Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64’ü erkek, %68’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya l’dir. En yakın progresyon veya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir.

EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.268 [%95 GA 0.185, 0.388] ve medyan PFS 0.9 aya karşın 4.8 aydır (p<0.000001). Hastalık progresyonu veya ölüm için bağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştınldığında yaklaşık %73.2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 5, Şekil 3). PFS’deki artış yaş, cinsiyet, coğrafık bölge, önceki tedavi basamaklan ve ECOG performans skorundan bağımsız olarak tutarlı olmuştur.

TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0.248 [%95 GA 0.170, 0.364] ve medyan TTP 0.9 aya karşın 5.4 aydır (p<0.000001) (bkz., Tablo 5).

Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastalann %85’inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönünde eğilim göstermiştir (tehlike oranı=0.772 [%95 GA, 0.423, 1.408]; p=0.199; iki kolda da medyan OS’ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 5, Şekil 4).

Etkililik

parametresi

Tehlike Oranı*

(%95 GA)

P-değeri (tek taraflı)

Medyan (%95 GA)

STIVARGA + EİDT (N=133)

Plasebo + EİDT (N=66)

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım

0.268

(0.185, 0.388)

<0.000001

4.8 ay (4.0, 5.7)

0.9 ay (0.9, Ll)

Progresyona Kadar Geçen Medyan Süre

0.248

(0.170, 0.364)

<0.000001

5.4 ay (4.1,57)

0.9 ay (0.9, Ll)

Medyan Genel Sağkalım

0.772

(0.423, 1.408)

0.199

Ulaşılamamıştır

Ulaşılamamıştır

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

Şekil 3: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta    Randomizasyondan sonraki aylar

Regarafenib 160 mg 92    72    27    9

Placebtn    12    S    ?    O

Şekil 4: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta

Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenib 160 nrıg    126

Placeko

1 1 9

57

34 i i

3 9

i e

Ek olarak, EİDT ile plasebo uygulanan 56 hasta, hastalık progresyonunu takiben çapraz geçişten sonra açık etiketli regorafenib kullanmıştır ve EİDT ile regorafenib uygulanan toplam 41 hasta, hastalık progresyonunu takiben regorafenib tedavisine devam etmiştir. Medyan ikincil PFS (araştırmacı değerlendirmelerine göre ölçüldüğünde) sırasıyla 5.0 ve 4.5 aydır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel Özellikler

Emdim:

Her biri 40 mg içeren 4 tablet olarak verilen 160 mg’lık tek bir oral regorafenib dozundan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra, regorafenib yaklaşık 2.5 mg/L’hk ortalama doruk plazma düzeyine ulaşır. Tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı oral çözeltiye kıyasla %69-83’tür. Regorafenib ve farmakolojik olarak aktif majör metabolitlerinin M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil) konsantrasyonları, ilacın az yağlı (hafif) bir kahvaltının ardından verilmesi durumunda yağdan zengin bir kahvaltı sonrasında ya da açlık koşullannda verilmesine kıyasla en yüksektir. Regorafenibe maruziyet açlık koşullanna kıyasla, ilacın yağdan zengin bir kahvaltı ile verilmesi durumunda %48, az yağlı bir kahvaltı ile verilmesi durumunda ise %36 artmıştır. M-2 ve M-5 metabolitlerine maruziyet, regorafenibin az yağlı bir kahvaltı ile verilmesi durumunda açlık durumuna kıyasla daha yüksek, yağdan zengin bir yemek ile verilmesi durumunda ise açlık koşullarında verilmesine kıyasla daha düşük olmuştur.

Dağılım:

Regorafenibin yanı sıra dolaşımdaki majör metabolitl er için plazma konsantrasyon-zaman profilleri, 24 saatlik doz uygulama aralığında enterohepatik dolaşıma bağlı olarak çok sayıda pik göstermiştir. Regorafenibin insan plazma proteinlerine in vitro protein bağlanması yüksektir (%99.5).

Bivotransformasvon:

Regorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar. Plazmada iki majör ve altı minör regorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Regorafenibin plazmada dolaşan esas metabolitl eri, farmakolojik olarak aktif olan ve kararlı durumda regorafenib ile benzer konsantrasyonlara sahip M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil)’tir.

M-2 ve M-5’in in vitro proteine bağlanmaları regorafenibe göre daha yüksektir (sırasıyla %99.8 ve %99.95).

Metabolitleri, gastrointestinal sistemde mikrobiyal flora tarafından indirgenebilir veya hidrolize olabilir ve bu da konjuge olmayan ilaç ve metabolitlerin geri emilmelerini sağlayabilir (enterohepatik dolaşım).

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, plazmadaki regorafenib ve metabolit M-2 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü farklı çalışmalarda 20 ila 30 saat arasında değişmektedir. Metabolit M-5 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 60 saattir (40 ila 100 saat arasında).

Radyoaktif dozun yaklaşık %90’ı uygulamayı takiben 12 gün içinde geri kazanılmış ve dozun yaklaşık %71’i feçes ile (%47 ana bileşen, %24 metabolit olarak) ve dozun yaklaşık %19’u idrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Kararlı durum koşullarında glukuronidlerin üriner itrahı %10’un altına düşmüştür. Feçesteki ana bileşen emilmemiş ilaç, glukuronidlerin intestinal bozunması veya M-2 metabolitinin indirgenmesinden kaynaklanabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda regorafenibin sistemik maruziyeti 60 mg’a kadar dozla orantılı olarak ve 60 mg’dan daha yüksek dozlarda dozla orantılı değerden daha düşük bir değerde artış göstermektedir. Kararlı durumda regorafenib birikimi plazma konsantrasyonlannda yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanır ve bu, eliminasyon yanlanma ömrü ve doz uygulama sıklığı ile tutarlıdır. Kararlı durumda, 160 mg regorafenibin oral uygulamasından sonra regorafenib yaklaşık 3.9 mg/L’lik (8.1 mikromolar) ortalama doruk plazma düzeylerine erişir ve ortalama plazma konsantrasyonlannın tepe:vadi oranı 2’den düşüktür.

Her iki metabolit de (M-2 ve M-5) doğrusal olmayan birikim göstermektedir. Tek doz regorafenibin verilmesinden sonra M-2 ve M-5’in plazma konsantrasyonlan, ana bileşene oranla çok daha düşük olmakla birlikte, kararlı durumda plazma konsantrasyonları regorafenib ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Mevcut klinik verilere ve fizyolojik esaslı farmakokinetik modellemeye göre, regorafenibin ve metabolitleri M-2 ve M-5’in kararlı durum maruziyeti hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar ve böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda benzerdir. Regorafenibin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda araştınlmamıştır. Bununla birlikte, fizyoloji bazlı farmakokinetik modelleme, bu hastalarda maruziyette görülebilecek herhangi bir anlamlı değişikliği öngörmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Regorafenibin ve metabolitleri olan M-2 ve M-5’in maruziyeti, hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh A) hastalarda ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalarda benzerdir. 100 mg tek doz regorafenib uygulanmasından sonra orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaki maruziyetinin, karaciğer fonksiyonlan normal olan hastalardaki farmakokinetiği ile benzer olduğuna ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır ve bu hasta popülasyonunda maruziyet artabilmektedir.

Gerivatrik hastalar:

Regorafenibin farmakokinetiği, çalışılan yaş aralığında (29 - 85 yaş), yaştan etkilenmemiştir. Cinsiyet:

Regorafenibin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Farklı Asya popülasyonlanndaki (Çinli, Japon, Koreli) regorafenib maruziyeti beyaz ırkta görülen ile aynı aralıktadır.

Kardivak Elektrofızvoloii/OT uzaması:

Erkek ve kadın kanser hastalarında yapılan özel bir QT çalışmasında, kararlı durumda 160 mg regorafenib uygulamasını takiben QTc’de uzama gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Farelere, sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan doz uygulanmasından sonra esas olarak böbreklerde, karaciğerde, sindirim sisteminde, kalpte, tiroid bezinde, kan ve lenf sisteminde, endokrin sistemde, üreme sisteminde ve deride olmak üzere bir dizi organda advers etkiler gözlenmiştir. Bu etkiler, öngörülen insan maruziyeti aralığında veya altındaki sistemik maruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak).

Genç ve büyüme dönemindeki sıçanların dişlerinde ve kemiklerinde değişiklikler gözlenmiş olup, bu durum çocuklar ve ergenler için potansiyel bir riske işaret etmektedir.

Genotoksisite ve karsinoienisite

Regorafenibin karsinojenik potansiyeline ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Fareler üzerinde yürütülen in vitro ve in vivo standart analizlerde, regorafenibin genotoksik potansiyeline ilişkin bulgu gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Fertiliteye özgü çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerde öngörülen insan maruziyeti altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) tekrarlanan doz uygulamasını takiben testislerde, överlerde ve uterusta gözlenen morfolojik değişikliklere dayalı olarak regorafenibin erkek ve dişi üreme sistemini advers olarak etkileme potansiyelinin olduğu dikkate alınmalıdır. Gözlenen değişiklikler sadece kısmen geri dönüşümlüdür.

Tavşanlarda, öngörülen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) regorafenibin intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Başlıca bulgular üriner sistem, kalp ve majör damarlar ve iskelette malformasyonlan içermiştir.

Çevresel Risk Değerlendirme (CRD)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalan, regorafenibin çevreye karşı kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu; yerüstü suyu ve çökelti kısımlanna risk oluşturabildiğini göstermiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Karaciğer üzerine etkiler:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda sıklıkla karaciğer fonksiyon testlerinde (ALT, AST ve bilirubin) anomaliler gözlenmiştir. Küçük bir hasta grubunda şiddetli karaciğer fonksiyon testi anomalileri (Derece 3 ila 4) ve klinik seyir gösteren karaciğer fonksiyon bozukluğu (ölümcül sonuçlar dahil) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testlerinin (ALT, AST ve bilirubin) yaptırılması ve bu değerlerin tedavinin ilk 2 ayı boyunca yakından takip edilmesi (en az iki haftada bir) önerilmektedir. Bu dönemin ardından ise, periyodik takibe en az ayda bir ve klinik olarak gerekli olduğunda devam edilmelidir.

Regorafenib bir üridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A1 inhibitörüdür (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Gilbert sendromu olan hastalarda hafif, indirekt (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görülebilir.

Karaciğer fonksiyon testlerinde, STIVARGA tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen kötüleşmenin gözlendiği hastalar için (post-hepatik kolestaz veya hastalık progresyonu gibi alternatif bir nedenin olmadığı durumlarda) Tablo 2’de verilen doz modifıkasyonlan ve takip önerileri izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda genel güvenliliğin yakından takip edilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Karaciğer yetmezliği ve Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). STIVARGA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hasta popülasyonunda araştırılmadığından ve bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabileceğinden STIVARGA’nın bu hastalarda kullanılması önerilmemektedir.

Hemoraji:

STIVARGA, bazıları    ölümcül olan hemorajik olayların insidansında artış ile

ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Kanamaya yatkınlık yaratan durumların görüldüğü, antikoagülanlar (öm. varfarin ve fenprokumon) veya kanama riskini artıran diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavi edilen hastaların kan sayımları ve koagülasyon parametreleri takip edilmelidir. Acil tıbbi girişim gerektiren şiddetli kanama durumunda, STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir.

Kardiyak iskemi ve infarktüs:

STIVARGA, miyokard iskemisi ve infarktüsü insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan hastalar miyokard iskemisinin klinik bulgu ve semptomları açısından takip edilmelidir. Kardiyak iskemi ve/veya infarktüsü gelişen hastalarda iyileşme görülene kadar STIVARGA tedavisine ara verilmelidir. STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama karan alınırken, her bir hasta için potansiyel yarar ve risklere ilişkin dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Hastada düzelme görülmezse STIVARGA tamamen kesilmelidir.

STIVARGA ve plasebo arasında, klinik olarak anlamlı kardiyak aritmi veya kalp yetmezliği insidansı açısından fark gözlenmemiştir.

Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS):

STIVARGA tedavisi ile ilişkili olarak GPLS bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

GPLS’nin bulgu ve semptomları arasında nöbet, baş ağnsı, mental durumda değişiklikler, konfüzyon, hipertansiyon ile ilişkili olan ya da olmayan görme bozuklukları veya kortikal körlük yer almaktadır. GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişen hastalarda, hipertansiyon kontrolü ve diğer semptomlar için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Daha önce GPLS yaşayan hastalarda STIVARGA tedavisine başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Gastrointestinal perforasyon ve fıstül:

STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal perforasyon (fatal olabilen) ve fıstül oluşumu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bu olaylann aynı zamanda intra-abdominal maligniteleri olan hastalarda hastalıkla ilişkili yaygın komplikasyonlar oldukları bilinmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül oluşan hastalarda STIVARGA’nın kesilmesi önerilmektedir. Gastrointestinal perforasyon veya fıstül sonrasında STIVARGA tedavisine yeniden başlamanın güvenli olup olmadığı bilinmemektedir.

Arteriyel hipertansiyon:

STIVARGA arteriyel hipertansiyon insidansında artışla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk siklusunda ortaya çıkmıştır. Kan basıncı STIVARGA ile tedaviye başlamadan önce kontrol edilmelidir. Kan basıncı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamalar doğrultusunda hipertansiyon tedavi edilmelidir. Yeterli tıbbi tedaviye karşın şiddetli veya dirençli hipertansiyon vakalarında, tedaviden sorumlu hekimin kararma bağlı olarak STIVARGA tedavisine geçici olarak ara verilmeli ve/veya doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan). Hipertansif kriz durumunda STIVARGA kullanımı sonlandınlmalıdır. Kan basıncının yeterli kontrolü sağlanmadan STIVARGA’ya başlanmamalıdır. Tedavinin ilk 6 haftası boyunca kan basıncını haftalık olarak takip ediniz, sonrasında her kürde ya da klinik olarak endike ise daha sık izleyiniz. Şiddetli ya da kontrol edilemeyen yüksek kan basıncı durumunda geçici ya da kalıcı olarak STIVARGA kullanımını durdurunuz.

Yara iyileşmesi komplikasyonlan:

STIVARGA’nın yara iyileşmesi üzerindeki etkisine ilişkin herhangi bir resmi çalışma yürütülmemiştir. Bununla birlikte, antianjiyogenik özelliklere sahip übbi ürünler yara iyileşmesini baskılayabileceğinden veya engelleyebileceğinden, majör cerrahi girişim geçirecek hastalarda önlem olarak STIVARGA tedavisinin cerrahi girişimden en az 2 hafta önce geçici olarak durdurulması önerilmektedir. Majör cerrahi girişim sonrasında tedaviye yeniden başlama zamanı konusundaki klinik deneyim kısıtlıdır. Bu nedenle, majör cerrahi girişim sonrasında STIVARGA ile tedaviye yeniden başlama kararı yara iyileşmesinin yeterliliğine yönelik klinik yargıya dayandırılmalıdır.

Dermatolojik toksisite:

El-ayak deri reaksiyonu (EADR/palmar-plantar eritrodizestezi sendromu) ve döküntü STIVARGA ile gözlenen en yaygın dermatolojik advers ilaç reaksiyonlarını temsil etmektedir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). EADR’yi önlemek için alınacak önlemler arasında nasır kontrolü ve ayak tabanlanndaki ve avuç içlerindeki basıncı azaltmak üzere ayakkabı yastıklarının ve eldivenlerin kullanılması yer almaktadır. EADR tedavisi, semptomlann giderilmesi için keratolitik kremlerin (örn., sadece etkilenmiş alanlara az miktarda uygulanan üre-, salisilik asit- veya alfa hidroksil asit bazlı kremler) ve nemlendirici kremlerin (istenildiği kadar uygulanan) kullanılmasını içerebilir. STIVARGA dozunun azaltılması ve/veya tedaviye geçici olarak ara verilmesi ya da şiddetli veya dirençli durumlarda STIVARGA’nın tamamen kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifıkasyonlan).

Biyokimyasal ve metabolik laboratuvar testi anomalileri:

STIVARGA, elektrolit anomalilerinin (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi) ve metabolit anomalilerinin (tiroid stimülan hormon, lipaz ve amilazda artışlar dahil) insidansında artışla ilişkilendirilmiştir. Anomaliler genellikle hafif ila orta şiddette olup, klinik seyir göstermez ve genellikle dozun kesilmesini veya azaltılmasını gerektirmez. STIVARGA tedavisi sırasında biyokimyasal ve metabolik parametrelerin takip edilmesi ve gerekirse standart klinik uygulamaya göre uygun replasman tedavisinin başlatılması önerilmektedir. Dirençli veya nükseden anlamlı anomaliler durumunda dozun kesilmesi veya azaltılması ya da STIVARGA’nın tamamen bırakılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli - Doz modifikasyonları).

Sodyum:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg) 2.427 mmol (55.8 mg’a eşdeğer) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalı dır.

Lesitin:

STIVARGA’nın önerilen günlük dozu (160 mg), 1.68 mg lesitin (soyadan elde edilir) ihtiva eder.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri:

İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve tiridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir.

Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33’lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5’e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5’e ortalama maruziyette 3- ila 4- kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2’ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John’s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4’ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan:

İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2’nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGTlA9’un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGTlAl’i inhibe etmektedir.

İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38’e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44’lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekana ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %28’lik artış gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratlan ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulgulann klinik anlamı bilinmemektedir.

Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (öm. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratlan:

İn vitro veriler regorafenibin BCRP (IC50 değerleri yaklaşık 40 ila 70 nanomolar) ve P-glikoprotein (IC50 değeri yaklaşık 2 mikromolar) inhibitörü olduğunu göstermektedir. Regorafenibin birlikte uygulanması, eşzamanlı verilen metotreksat gibi BCRP substratlannın veya digoksin gibi P-glikoprotein substratlannın plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

CYP izoform-selektif substratlar:

İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1    mikromolar    doruk plazma    konsantrasyonu) sitokrom    CYP2C8    (K;    değeri

0.6    mikromolar), CYP2C9 (K;    değeri 4.7 mikromolar),    CYP2B6    (K;    değeri

5.2 mikromolar)’nm yanşmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (K; değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16.4 mikromolar K; değeri)’a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir.

160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlannın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır.

Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratlan ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Antibiyotikler:

Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal sistemin florasını etkileyen antibiyotiklerin eşzamanlı uygulanması, regorafenibin enterohepatik dolaşımını etkileyebilir ve regorafenib maruziyetinde azalma ile sonuçlanabilir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik anlamı bilinmemektedir; ancak regorafenibin etkisinde azalma ile sonuçlanabilirler.

Safra asidi bağlayıcı ajanlar

Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

4.6.    Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar regorafenibin, fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve ayrıca erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben 8 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar.

Gebelik dönemi

Regorafenibin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin bilgi mevcut değildir. Regorafenibin etki mekanizmasına dayalı olarak, gebelik döneminde uygulandığında fetüs üzerinde zararlı etkilere neden olması beklenmektedir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar regorafenibin üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA, kesinlikle gerekli olmadıkça ve anne için sağlayacağı yararlan ile fetüs üzerindeki riskleri dikkatle değerlendirilmeden gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Regorafenib veya metabolitlerinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir.

Bununla birlikte sıçanlarda, regorafenib veya metabolitleri süte geçmektedir.

Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilemez. Regorafenib bebeğin büyümesine ve gelişimine zarar verebilir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

STIVARGA ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

STIVARGA’nın insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular, regorafenibin erkek ve dişi fertilitesini azaltabileceğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

4.7.    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

STIVARGA’nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Hastalann, STIVARGA tedavisi esnasında konsantrasyon ya da reaksiyon yeteneklerini etkileyen belirtiler yaşaması durumunda, bu etkiler geçene kadar araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

STIVARGA’nın genel güvenlilik profili, mKRK’li 500 hastadan ve GİST’li 132 hastadan sağlanan plasebo kontrollü faz III veriler de dahil olmak üzere klinik çalışmalarda tedavi edilen 1200’ün üzerinde hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en yaygın advers ilaç reaksiyonlan (>%30) asteni/yorgunluk, el-ayak deri reaksiyonu, diyare, iştah kaybı ve besin aliminin azalması, hipertansiyon, disfoni ve enfeksiyondur.

STIVARGA kullanan hastalarda gözlenen en ciddi advers ilaç reaksiyonlan; şiddetli karaciğer haşan, hemoraji ve gastrointestinal perforasyondur.

Advers reaksivonlann listesi

STIVARGA ile tedavi edilen hastalar ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers ilaç reaksiyonlan aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonlan, aşağıda sistem-organ sınıfı (MedDRA versiyon 14.1) ve sıklık derecesine göre listelenmektedir. Belirli bir reaksiyonu, onun eşanlamlısını ve ilişkili durumları tanımlamak için en uygun MedDRA terimi kullanılmıştır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Enfeksiyon

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak üzere)

Seyrek: Keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Trombositopeni, anemi Yaygın: Lökopeni

İmmun sistem hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipersensitivite reaksiyonu

Endokrin hastalıkları

Yaygın: Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: İştah kaybı ve besin aliminin azalması

Yaygın: Hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezemi, hiperürisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Titreme

Seyrek: Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (GPLS)

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hemoraji*, hipertansiyon Yaygın olmayan: Hipertansif kriz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Disfoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare, stomatit, kusma, bulantı

Yaygın: Tat alma bozuklukları, ağız kuruluğu, gastroözofageal reflü, gastroenterit Yaygın olmayan: Gastrointestinal perforasyonlar*, gastrointestinal fıstül

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbibrubinemi Yaygın: Transaminazlarda artış Yaygın olmayan: Şiddetli karaciğer hasan*#

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: El-ayak deri reaksiyonu**, döküntü, al öpesi Yaygın: Deri kuruluğu, eksfobyatif döküntü Yaygın olmayan: Tırnaklarda bozukluk, eritema multiforma Seyrek: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Müsküloskeletal katılık

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın: Proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni/yorgunluk, ağn, ateş, mukozal inflamasyon

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı

Yaygın: Amilaz artışı, lipaz artışı, anormal uluslararası normalizasyon oranı (anormal INR)

*    ölümcül vakalar bildirilmiştir.

** MedDRA terminolojisinde palmar-plantar eritrodizestezi sendromu.

#    uluslararası DİLİ uzman grubunun DİLİ (ilaçla indüklenen karaciğer hasarı) kriterlerine göre.

Secili advers reaksivonlann tanımı Hemoraji

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda hemoraji/kanama olayının genel insidansı %19.3’tür. STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen kanama olayı vakalannın çoğu hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %16.9), en belirgin olanı epistaksistir (%7.6). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda ölümcül olaylar yaygın olmayıp (%0.6), solunum, gastrointestinal ve genito-üriner sistemleri içermektedir.

Enfeksiyon

Plasebo kontrollü iki faz III çalışmada, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda plasebo kullanan hastalar ile karşılaştırıldığında enfeksiyonlar daha yaygın gözlenmiştir (tüm dereceler: %14.4’e karşı %31.0). STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen enfeksiyonlar hafif ila orta şiddette olup (Derece 1 ve 2: %22.9), mukokutanöz ve sistemik mantar enfeksiyonlannın (%2.4) yanı sıra idrar yolu enfeksiyonlan (%6.8) da görülmüştür. Tedavi grupları arasında enfeksiyonla ilişkili ölümcül sonuçlar açısından bir fark gözlenmemiştir (%0.6, plasebo koluna karşı %0.6, STIVARGA kolu).

El-ayak deri reaksiyonu

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.1’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %45.2’dir. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, el-ayak deri reaksiyonu için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %15.2’lik orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %66.7’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen el-ayak deri reaksiyonu vakalarının çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %28.6, mKRK ve %44.7, GİST). Derece 3 el-ayak deri reaksiyonu insidansı %16.6 (mKRK) ve %22.0’dir (GİST).

Hipertansiyon

Plasebo kontrollü mKRK faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %7.9’luk orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %30.4’tür. Plasebo kontrollü GİST faz III çalışmasında, hipertansiyon için genel insidans plasebo kullanan hastalarda %27.3’lük orana karşı STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda %59.1’dir. Her iki çalışmada da, STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda görülen hipertansiyon vakalannın çoğu tedavinin ilk kürü sırasında ortaya çıkmış olup, hafif ila orta şiddettedir (Derece 1 ve 2: %22.8, mKRK ve %31.1, GİST). Derece 3 hipertansiyon insidansı %7.6 (mKRK) ve %27.3’tür (GİST). GİST çalışmasında bir kez Derece 4 hipertansiyon vakası bildirilmiştir.

Şiddetli karaciğer hasarı

Klinik çalışmalarda fatal sonuçlu şiddetli karaciğer hasarı vakalan bildirilmiştir. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk 2 ayı içinde başlamış ve > 20x ULN (Normalin Üst Sınırı) düzeyinde transaminaz artışını bilirubindeki artışın takip ettiği hepatoselüler hasar patemiyle karakterize olmuştur.

Laboratuvar testi anomalileri

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda gözlenen ve tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar anomalileri Tablo 3’te ve Tablo 4’te yer almaktadır (aynca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Tablo 3: mKRK’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (CORRECT) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri_

Laboratuvar parametresi, (araştırılan

STIVA

RGA + EİDT N=500)

Plasebo + EİDT

(N=253)

örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Hemoglobinde azalma

78.5

4.7

0.6

66.3

2.8

Trombosit sayısında

40.5

2.4

0.4

16.8

0.4

azalma

Nötrofıl sayısında azalma

2.8

0.6

Lenfosit sayısında azalma

54.1

9.3

34.4

3.2

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Kalsiyumda azalma

59.3

1.0

0.2

18.3

1.2

Potasyumda azalma

25.7

4.3

8.3

0.4

Fosfatta azalma

57.4

30.5

0.6

11.1

3.6

Hepato-bilier hastalıklar

Bilirubinde artış

44.6

9.6

2.6

17.1

5.2

3.2

AST’de artış

65.0

5.3

0.6

45.6

4.4

0.8

ALT’de artış

45.2

4.9

0.6

29.8

2.8

0.4

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüri

59.7

0.4

34.1

0.4

Araştırmalar

INR’de artış**

23.7

4.2

16.6

1.6

Lipaz artışı

46.0

9.4

2.0

18.7

2.8

1.6

Amilaz artışı

25.5

2.2

0.4

16.7

2.0

0.4

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 3.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir.

Tablo 4: GİST hastalarında yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri

Laboratuvar

parametreleri,

STIVA

RGA + EİDT N=132)

Plase

bo + EİDT

N=66)

(araştırılan örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Hemoglobinde azalma

75.0

3.0

72.7

1.5

Trombosit sayısında

12.9

0.8

1.5

1.5

azalma

Nötrofıl sayısında azalma

15.9

2.3

12.1

3.0

Lenfosit sayısında azalma

29.5

7.6

24.2

3.0

Tablo 4: GİST’li hastalarda yürütülen plasebo kontrollü faz III çalışmada (çift kör faz) (GRID) bildirilen tedaviyle ortaya çıkan laboratuvar testi anomalileri - Devamı

Laboratuvar

parametreleri,

STIVA

RGA + EİDT N=132)

Plase

bo + EİDT

N=66)

(araştırılan örnek %’si cinsinden)

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Tüm

Dereceler*

Derece

3*

Derece

4*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Kalsiyumda azalma

16.7

1.5

4.5

Potasyumda azalma

20.5

3.0

3.0

Fosfatta azalma

54.5

19.7

1.5

3.1

1.5

Hepato-bilier hastalıklar

Bilirubinde artış

33.3

3.0

0.8

12.1

1.5

AST’de artış

58.3

3.0

0.8

47.0

3.0

ALT’de artış

39.4

3.8

0.8

39.4

1.5

Böbrek ve idrar hastalıkları

Proteinüri

38.5

1.5

39.0

1.7

Araştırmalar

INR’de artış**

9.3

1.6

12.5

4.7

Lipaz artışı

14.4

0.8

4.6

EİDT: En İyi Destek Tedavi

* Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0 ** Uluslararası normalizasyon oram

- Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriteri (CTCAE), Versiyon 4.0’da Derece 4 olay belirtilmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlannın raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik olarak çalışılan en yüksek STIVARGA dozu günde 220 mg idi. Bu dozda en sık gözlenen advers ilaç reaksiyonları dermatolojik olaylar, disfoni, diyare, mukozal inflamasyon, ağız kuruluğu, iştah kaybı, hipertansiyon ve yorgunluk olmuştur.

STIVARGA ile doz aşımı durumunda spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımından şüphe edildiğinde, STIVARGA derhal kesilmeli, tıbbi bir uzman tarafından en iyi destek tedavi başlatılmalı ve hasta klinik stabilizasyona kadar gözlem altında tutulmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Regorafenib tümör anjiyogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenez (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) ve tümör mikro-ortamında (PDGFR, FGFR) yer alan kinazlar dahil olmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyon ilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etken olan mutasyona uğramış KIT’i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunu bloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal ve gastrointestinal stromal tümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde antianjiyogenik ve antiproliferatif etkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivo modellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Metastatik kolorektal kanser (mKRK)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (CORRECT) değerlendirilmiştir.

Bu çalışmanın birincil etkililik sonlamın noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlamın noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontrol oranıdır.

Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT ya da denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interim analiz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililik sınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırdığında STIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtı gösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır.

Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61’i erkek, %78’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG (Eastem Cooperative Oncology Group) performans skoru (PS) 0 veya l’dir. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu <1 olan hastalar, pivot çalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya her ikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57’sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir.

Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-VEGF tedavisi, hasta KRAS doğal tip ise, anti-EGFR tedavisini içermiştir.

EİDT’ye STIVARGA ilave edilmesi, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.774 (p=0.005178 sınıflandınlmış log sıra testi) ve medyan OS 5.0 aya karşın 6.4 aydır [%95 GA 0.636, 0.942] (bkz., Tablo 4 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlı olarak daha uzundur (tehlike oranı: 0.494, p<0.000001, bkz., Tablo 4 ve Şekil 2).

Etkililik

parametresi

Tehlike Oranı*

(%95 GA)

P-değeri (tek taraflı)

Medyan (%95 GA)

STIVARGA + EİDT (N=505)

Plasebo + EİDT (N=255)

Medyan Genel Sağkalım

0.774

(0.636, 0.942)

0.005178

6.4 ay (5.9, 7.3)

5.0 ay (4.4, 58)

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım**

0.494

(0.419, 0.582)

<0.000001

1.9 ay (1.9, 2.1)

1.7 ay (1.7, L7)

GA: Güven aralığı

*    Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

*    * Araştırmacının tümör yanıtım değerlendirmesine dayamr.

Şekil 1: Genel Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Retjoraferıib 1SD m<j    452    352    1E7    93    33    7

PlacebD    221    15D    75    32    3    3

Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalını için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta    Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenıb ifiO mg    23â    ââ    42    

Placeöo    51    9    2    2    D

OS ve PFS’nin avantajı, yaş, KRAS mutasyonu durumu ve önceki tedavi basamağı sayısından bağımsız olarak tutarlı olmasıdır. Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla %1 ve %0.4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41.0 karşısında %14.9, p<0.000001).

Gastrointestinal stromal tümörler (GİST)

STIVARGA’nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST’li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çapraz geçişli bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir.

Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlamın noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre (TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlamın noktalan da değerlendirilmiştir (interim analiz).

Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT (n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 140 mg’dır.

Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketli regorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan ve hastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavinin klinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanı verilmiştir.

Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64’ü erkek, %68’i beyaz ırktandır ve hastalann tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya l’dir. En yakın progresyon veya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir.

EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT’ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0.268 [%95 GA 0.185, 0.388] ve medyan PFS 0.9 aya karşın 4.8 aydır (p<0.000001). Hastalık progresyonu veya ölüm için bağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştınldığında yaklaşık %73.2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 5, Şekil 3). PFS’deki artış yaş, cinsiyet, coğrafık bölge, önceki tedavi basamaklan ve ECOG performans skorundan bağımsız olarak tutarlı olmuştur.

TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0.248 [%95 GA 0.170, 0.364] ve medyan TTP 0.9 aya karşın 5.4 aydır (p<0.000001) (bkz., Tablo 5).

Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastalann %85’inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönünde eğilim göstermiştir (tehlike oranı=0.772 [%95 GA, 0.423, 1.408]; p=0.199; iki kolda da medyan OS’ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 5, Şekil 4).

Etkililik

parametresi

Tehlike Oranı*

(%95 GA)

P-değeri (tek taraflı)

Medyan (%95 GA)

STIVARGA + EİDT (N=133)

Plasebo + EİDT (N=66)

Medyan

Progresyonsuz

Sağkalım

0.268

(0.185, 0.388)

<0.000001

4.8 ay (4.0, 5.7)

0.9 ay (0.9, Ll)

Progresyona Kadar Geçen Medyan Süre

0.248

(0.170, 0.364)

<0.000001

5.4 ay (4.1,57)

0.9 ay (0.9, Ll)

Medyan Genel Sağkalım

0.772

(0.423, 1.408)

0.199

Ulaşılamamıştır

Ulaşılamamıştır

GA: Güven aralığı

* Tehlike oram <1 STIVARGA lehine.

Şekil 3: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta    Randomizasyondan sonraki aylar

Regarafenib 160 mg 92    72    27    9

Placebtn    12    S    ?    O

Şekil 4: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri

Risk Taşıyan Hasta

Randomizasyondan sonraki aylar

Regorafenib 160 nrıg    126

Placeko

1 1 9

57

34 i i

3 9

i e

Ek olarak, EİDT ile plasebo uygulanan 56 hasta, hastalık progresyonunu takiben çapraz geçişten sonra açık etiketli regorafenib kullanmıştır ve EİDT ile regorafenib uygulanan toplam 41 hasta, hastalık progresyonunu takiben regorafenib tedavisine devam etmiştir. Medyan ikincil PFS (araştırmacı değerlendirmelerine göre ölçüldüğünde) sırasıyla 5.0 ve 4.5 aydır.

5.2. Farmakokinetik özellikler Genel Özellikler

Emdim:

Her biri 40 mg içeren 4 tablet olarak verilen 160 mg’lık tek bir oral regorafenib dozundan yaklaşık 3 ila 4 saat sonra, regorafenib yaklaşık 2.5 mg/L’hk ortalama doruk plazma düzeyine ulaşır. Tabletlerin ortalama bağıl biyoyararlanımı oral çözeltiye kıyasla %69-83’tür. Regorafenib ve farmakolojik olarak aktif majör metabolitlerinin M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil) konsantrasyonları, ilacın az yağlı (hafif) bir kahvaltının ardından verilmesi durumunda yağdan zengin bir kahvaltı sonrasında ya da açlık koşullannda verilmesine kıyasla en yüksektir. Regorafenibe maruziyet açlık koşullanna kıyasla, ilacın yağdan zengin bir kahvaltı ile verilmesi durumunda %48, az yağlı bir kahvaltı ile verilmesi durumunda ise %36 artmıştır. M-2 ve M-5 metabolitlerine maruziyet, regorafenibin az yağlı bir kahvaltı ile verilmesi durumunda açlık durumuna kıyasla daha yüksek, yağdan zengin bir yemek ile verilmesi durumunda ise açlık koşullarında verilmesine kıyasla daha düşük olmuştur.

Dağılım:

Regorafenibin yanı sıra dolaşımdaki majör metabolitl er için plazma konsantrasyon-zaman profilleri, 24 saatlik doz uygulama aralığında enterohepatik dolaşıma bağlı olarak çok sayıda pik göstermiştir. Regorafenibin insan plazma proteinlerine in vitro protein bağlanması yüksektir (%99.5).

Bivotransformasvon:

Regorafenib esas olarak karaciğerde metabolize olur, CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizmaya girerken, aynı zamanda UGT1A9 aracılığıyla glukuronidasyona da uğrar. Plazmada iki majör ve altı minör regorafenib metaboliti tanımlanmıştır. Regorafenibin plazmada dolaşan esas metabolitl eri, farmakolojik olarak aktif olan ve kararlı durumda regorafenib ile benzer konsantrasyonlara sahip M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetil)’tir.

M-2 ve M-5’in in vitro proteine bağlanmaları regorafenibe göre daha yüksektir (sırasıyla %99.8 ve %99.95).

Metabolitleri, gastrointestinal sistemde mikrobiyal flora tarafından indirgenebilir veya hidrolize olabilir ve bu da konjuge olmayan ilaç ve metabolitlerin geri emilmelerini sağlayabilir (enterohepatik dolaşım).

Eliminasvon:

Oral uygulamayı takiben, plazmadaki regorafenib ve metabolit M-2 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü farklı çalışmalarda 20 ila 30 saat arasında değişmektedir. Metabolit M-5 için ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 60 saattir (40 ila 100 saat arasında).

Radyoaktif dozun yaklaşık %90’ı uygulamayı takiben 12 gün içinde geri kazanılmış ve dozun yaklaşık %71’i feçes ile (%47 ana bileşen, %24 metabolit olarak) ve dozun yaklaşık %19’u idrarda glukuronize metabolitler şeklinde atılmıştır. Kararlı durum koşullarında glukuronidlerin üriner itrahı %10’un altına düşmüştür. Feçesteki ana bileşen emilmemiş ilaç, glukuronidlerin intestinal bozunması veya M-2 metabolitinin indirgenmesinden kaynaklanabilmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda regorafenibin sistemik maruziyeti 60 mg’a kadar dozla orantılı olarak ve 60 mg’dan daha yüksek dozlarda dozla orantılı değerden daha düşük bir değerde artış göstermektedir. Kararlı durumda regorafenib birikimi plazma konsantrasyonlannda yaklaşık 2 katlık bir artışla sonuçlanır ve bu, eliminasyon yanlanma ömrü ve doz uygulama sıklığı ile tutarlıdır. Kararlı durumda, 160 mg regorafenibin oral uygulamasından sonra regorafenib yaklaşık 3.9 mg/L’lik (8.1 mikromolar) ortalama doruk plazma düzeylerine erişir ve ortalama plazma konsantrasyonlannın tepe:vadi oranı 2’den düşüktür.

Her iki metabolit de (M-2 ve M-5) doğrusal olmayan birikim göstermektedir. Tek doz regorafenibin verilmesinden sonra M-2 ve M-5’in plazma konsantrasyonlan, ana bileşene oranla çok daha düşük olmakla birlikte, kararlı durumda plazma konsantrasyonları regorafenib ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Mevcut klinik verilere ve fizyolojik esaslı farmakokinetik modellemeye göre, regorafenibin ve metabolitleri M-2 ve M-5’in kararlı durum maruziyeti hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar ve böbrek fonksiyonlan normal olan hastalarda benzerdir. Regorafenibin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı olan hastalarda araştınlmamıştır. Bununla birlikte, fizyoloji bazlı farmakokinetik modelleme, bu hastalarda maruziyette görülebilecek herhangi bir anlamlı değişikliği öngörmemektedir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Regorafenibin ve metabolitleri olan M-2 ve M-5’in maruziyeti, hafif derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh A) hastalarda ve karaciğer fonksiyonları normal olan hastalarda benzerdir. 100 mg tek doz regorafenib uygulanmasından sonra orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalardaki maruziyetinin, karaciğer fonksiyonlan normal olan hastalardaki farmakokinetiği ile benzer olduğuna ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır. Child-Pugh C (şiddetli) karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Regorafenib başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır ve bu hasta popülasyonunda maruziyet artabilmektedir.

Gerivatrik hastalar:

Regorafenibin farmakokinetiği, çalışılan yaş aralığında (29 - 85 yaş), yaştan etkilenmemiştir. Cinsiyet:

Regorafenibin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmemektedir.

Etnik farklılıklar:

Farklı Asya popülasyonlanndaki (Çinli, Japon, Koreli) regorafenib maruziyeti beyaz ırkta görülen ile aynı aralıktadır.

Kardivak Elektrofızvoloii/OT uzaması:

Erkek ve kadın kanser hastalarında yapılan özel bir QT çalışmasında, kararlı durumda 160 mg regorafenib uygulamasını takiben QTc’de uzama gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite

Farelere, sıçanlara ve köpeklere tekrarlanan doz uygulanmasından sonra esas olarak böbreklerde, karaciğerde, sindirim sisteminde, kalpte, tiroid bezinde, kan ve lenf sisteminde, endokrin sistemde, üreme sisteminde ve deride olmak üzere bir dizi organda advers etkiler gözlenmiştir. Bu etkiler, öngörülen insan maruziyeti aralığında veya altındaki sistemik maruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak).

Genç ve büyüme dönemindeki sıçanların dişlerinde ve kemiklerinde değişiklikler gözlenmiş olup, bu durum çocuklar ve ergenler için potansiyel bir riske işaret etmektedir.

Genotoksisite ve karsinoienisite

Regorafenibin karsinojenik potansiyeline ilişkin çalışma yürütülmemiştir.

Fareler üzerinde yürütülen in vitro ve in vivo standart analizlerde, regorafenibin genotoksik potansiyeline ilişkin bulgu gözlenmemiştir.

Üreme ve gelişim toksisitesi

Fertiliteye özgü çalışmalar yürütülmemiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerde öngörülen insan maruziyeti altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) tekrarlanan doz uygulamasını takiben testislerde, överlerde ve uterusta gözlenen morfolojik değişikliklere dayalı olarak regorafenibin erkek ve dişi üreme sistemini advers olarak etkileme potansiyelinin olduğu dikkate alınmalıdır. Gözlenen değişiklikler sadece kısmen geri dönüşümlüdür.

Tavşanlarda, öngörülen insan maruziyetinin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırmasına dayalı olarak) regorafenibin intrauterin gelişim üzerindeki etkisi gösterilmiştir. Başlıca bulgular üriner sistem, kalp ve majör damarlar ve iskelette malformasyonlan içermiştir.

Çevresel Risk Değerlendirme (CRD)

Çevresel risk değerlendirme çalışmalan, regorafenibin çevreye karşı kalıcı, biyoakümülatif ve toksik olma potansiyeline sahip olduğunu; yerüstü suyu ve çökelti kısımlanna risk oluşturabildiğini göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.    Yardımcı maddelerin listesi

Mikrokristalin selüloz Kroskarmelloz sodyum Magnezyum stearat Povidon

Silika, kolloidal susuz Kırmızı demir oksit - El 72 San demir oksit - El72 Lesitin (soyadan elde edilir)

Makrogol

Polivinil alkol, kısmen hidrolize Talk

Titanyum dioksit - E171

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

36 ay

Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Şişe bir kez açıldıktan sonra tıbbi ürünün nem tutucu yokluğunda dahi 7 hafta (49 gün) stabil olduğu gösterilmiştir. Ardından tıbbi ürün imha edilmelidir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Nemden korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Nem tutucu kapsülü şişeden çıkarmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

STIVARGA karton kutulara yerleştirilen ve her birinde 28 tablet ve 1 adet nem tutucu kapsül içeren çocuk emniyetli, sızdırmaz polipropilen kapaklı, beyaz opak 3 adet HDPE şişede ambalajlanmaktadır (bir kutuda toplam 28 tablet x 3 şişe = 84 tablet).

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Üzerindeki talimatlara uygun şekilde kapağı bastırarak sola doğru çeviriniz. Şişe ilk açıldıktan sonra sıkıca kapatılmalıdır. Nem tutucu kapsül yutulmamalıdır.

Bu tıbbi ürün, çevreye karşı risk oluşturabilmektedir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Regorafenibin kullanımı, yerüstü suyu ve çökelti kısımlannda risk ile sonuçlanabilmektedir.

Bu nedenle STIVARGA, atık sular (kanalizasyon) veya ev atıkları ile birlikte atılmamalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Deri Kanseri Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör. Ağız Kanseri Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

İLAÇ GENEL BİLGİLERİİlaç Bilgileri

Bayer Türk Kimya San. Tic. Ltd. Şti.
Geri Ödeme KoduA15618
Satış Fiyatı 48094.04 TL [ 26 Mar 2024 ]
Önceki Satış Fiyatı 48094.04 TL [ 11 Mar 2024 ]
Original / JenerikOriginal İlaç
Reçete DurumuNormal Reçeteli bir ilaçdır.
Barkodu8699546090303
Etkin Madde Regorafenib
ATC Kodu L01EX05
Birim Miktar 40
Birim Cinsi MG
Ambalaj Miktarı 84
Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar
İthal ( ref. ülke : Fransa ) ve Beşeri bir ilaçdır. 
STIVARGA 40 mg 84 film kaplı tablet Barkodu