SPRYCEL 20 mg 60 film kaplı tablet Klinik Özellikler

Dasatinib }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. | 1 February  2013

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sprycel,

- İmatinib tedavisi altında 3.ayda objektif hematolojik kriterlerle hastalığı ilerleme gösteren kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında 6.ayda tam hematolojik yanıt alınamayan ya da hiçbir sitogenetik yanıt alınamayan kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında 12.ayda kısmi sitogenetik yanıt alınamayan (Ph+ > % 35) kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında ciddi (Grade 3/4 hepatik, cilt veya hematolojik) toksisite gösteren kronik, akselere veya blastik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında akselere faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında blastik faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında ek sitogenetik anomaliler geliştiren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,

- İmatinib tedavisi altında tam hematolojik ya da tam sitogenetik yanıtın kaybı veya mutasyon (T315I hariç) gelişimi olan KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.
Pozoloji:

Sprycel’in kronik faz KML’de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg’dır. Önerilen dozaja ulaşmak için Sprycel 20 mg, 50 mg ve 70 mg’lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Sprycel’in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL’de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan günde iki defa 70 mg’dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg’dır.

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.
Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Tam sitogenetik yanıt (CCyR) alındıktan sonra tedaviyi kesmenin etkisi araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

Tabletler ezilmemeli, kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg’a artırımına izin verilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

de dozun ayarlanması:

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücre transfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörü kullanılmıştır.

Doz ayarlama rehberi Tablo 1’de özetlenmiştir.

Tablo 1 Nötropenide ve Trombositopenide Doz Ayarları

Kronik Faz KML (başlangıç dozu: günde bir kere 100 mg

MNS < 0.5 x 109/l ve/veya

Trombositler < 50 x 109/l

1 MNS > 1.0 x 109/l ve trombositler > 50 x 109/l olana kadar tedavi kesilir

2 Orijinal başlangıç dozu ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir.

3 Eğer 7 günden daha uzun bir süre trombositler < 25 x 109/l olur ve/veya < 0.5 x 109/l MNS reküransı görülürse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde bir kere 80 mg olarak düşük bir dozla yeniden başlatılır (ikinci episod) ya da tedavi kesilir (üçüncü episod)

Akselere ve Blastik Faz KML ve Ph+ ALL (başlangıç dozu: günde iki kere 70 mg BID)

MNS < 0.5 x 109/l ve/veya

Trombositler < 10 x 109/l

1 Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (ilik aspirasyonu veya biyopsi).

2 Sitopeni lösemiye bağlı değilse, tedavi MNS > 1.0 x 109/l ve trombositler > 20 x 109/l olana dek kesilip orijinal başlangıç dozu ile tekrar başlatılır.

3 Sitopeni nüksederse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde iki kere 50 mg (ikinci episod) ya da günde iki kere 40 mg (üçüncü episod) olan azaltılmış doz ile tekrar başlatılır.

MNS: mutlak nötrofil sayımı

Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:

Eğer Sprycel ile ciddi bir non-hematolojik advers reaksiyon gelişirse, olay çözülene kadar tedavi kesilmelidir. Daha sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine göre, tedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozda yeniden başlanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Sprycel ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Sprycel ile karaciğer fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (ALT ve/veya AST’ları normal aralığın üst sınırının >2.5 katı olan ve/veya total bilirubini normal aralığın üst sınırının >2 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinib

çoğunlukla karaciğerden metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa dasatinib alımının artması beklenir. Sprycel orta derece ilâ ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, Sprycel’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik önemi olan etkileşmeler:

Dasatinib CYP3A4’ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, Sprycel alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (bkz bölüm 4.5).

Dasatinibin CYP3A4’ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Wort diye de bilinen Hypericum perforatum) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, Sprycel alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı uygulaması seçici olarak yapılmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel’in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroregotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (bkz bölüm 4.5).

Dasatinib ile bir H2 blokerin (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da aluminyum hidroksitin/magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokerleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.5).

Özel gruplar:

Sprycel ile yapılan klinik çalışmalarda halen orta derece ile ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dair herhangi bir veri elde edilmemiştir. Orta derece ile ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara Sprycel uygularken dikkat edilmesi önerilir (bkz bölüm 4.2).

Önemli advers ilaç reaksiyonları:

Myelosupresyon: Sprycel tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve Sprycel geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4.8 Laboratuar Test Anormallikleri, Hematoloji). Ciddi (grad 3 veya 4) anemi ve trombositopeni vakaları transfüzyon ile tedavi edilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında, günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük sıklıkta grad 3 ya da 4 myelosupresyon bildirilmiştir; sıvı retansiyonu da günde iki kere tedavi uygulanan hastalarda günde bir kere tedavi uygulananlara göre daha sık bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).

Bu nedenle kronik faz KML’li hastalar için önerilen başlangıç dozu günde bir kere 100 mg’dır.

Kanama: Bütün klinik çalışmalarda hastaların < %1’inde ciddi santral sinir sistemi (SSS) kanaması görülmüştür. Sekiz vaka fatal olmuş ve bunlardan 5’i CTC (Common Toxicity Criteria) grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların % 4’ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. Hastaların %2’sinde başka ciddi kanamalar ortaya çıkmıştır. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilidir (bkz bölüm 4.8).

Trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler veya antikoagülanlar alan hastalar Sprycel klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bazı çalışmalarda, eğer hastanın trombosit sayısı > 50.000 mm3 ise antikoagülanların, asetilsalisilik asit ve non steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.

Sıvı retansiyonu: Sprycel sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Bütün klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %6’sında ve %1’inde bildirilen ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların % 9’unda şiddetli seyreden sıvı retansiyonu ile bağlantılı bulunmuştur. Hastaların < %1’inde karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem rapor edilmiştir. Hastaların < %1’inde ciddi non-kardiyojenik pulmoner ödem bildirilmiştir. Örneğin dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Ciddi plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Faz III doz optimizasyon çalışmalarında günde bir kere doz uygulamasında (kronik faz KML’de günde bir kere 100 mg ve ileri faz KML ya da Ph+ ALL’de günde bir kere 140 mg) günde iki kere 70 mg doz uygulamasına oranla daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). SPRYCEL’in yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.

QT Uzaması: in vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz bölüm 5.3). Sprycel ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 - 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz kısım 4.8). Faz II/III klinik çalışmalarda Sprycel alan 2182 hastadan onsekizinde advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Onyedi hasta (< %1) > 500 milisaniye QTcF geliştirmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda Sprycel dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnesemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir. SPRYCEL uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnesemi düzeltilmelidir.

Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:

In vitro çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünlerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.

In vitro deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbi ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için hiç bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.

Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:

Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA’ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, Fenobarbital veya St. John’s Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum) metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile Sprycel’in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan alternatif ajanlar kullanılmalıdır.

Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:

Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhbitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklı vakalarda yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz Sprycel’den 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. Sprycel tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkz bölüm 4.4). Antasitler:

Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH’a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı vakalarda aluminyum/magnezyum hidroksidin Sprycel ile eşzamanlı kullanımı sonucu tek doz Sprycel’in EAA’ı %55 ve Cmax’ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz Sprycel’den 2 saat önce uygulandığı zaman Sprycel’in konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler Sprycel’den en geç 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Dasatinibin monohidratın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Sprycel, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi:

Sprycel kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Eğer Sprycel gebelikte kullanılırsa fetusun karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.

Laktasyon dönemi:

Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dasatinib monohidratın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.

Sprycel ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:

Dasatinib monohidratın sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik özelliklere, bildirilen advers etkilerin ve/veya ilgili hedef popülasyon üzerinde gerçekleşen ve araç ya da makine kullanımı ile ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda tanımlanan veriler klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2,182 hastayı yansıtmaktadır (başlangıç dozajı günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg). Tedavi edilen 2,182 hastanın %25’i 65 yaş ve daha büyük, %5’i 75 yaş ve daha büyüktü. Medyan tedavi süresi 11 aydı (aralık 0.03-31 ay)

Sprycel ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiş, fakat istenmeyen etkiler nedeni ile kronik faz KML hastalarının %11’inde, akselere faz KML hastalarının %12’sinde, myeloid blastik faz KML hastalarının %15’inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalarının %8’inde tedavi kesilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedavi kesme oranı günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalarda %11 iken günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda %3 olmak üzere daha düşüktür.

İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalarının çoğu dasatinib tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik evre KML’de faz II tek kol çalışmasında imatinib’i tolere edemeyen 99 hastanın 3’ü daha önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı evre 3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 3 hasta da doz azaltılarak SPRYCEL’e devam etmiştir.

En sık rapor edilen istenmeyen etkiler sıvı tutulması (plevral efüzyon dahil), diyare, deri döküntüleri, baş ağrısı, kanama, yorgunluk, bulantı, dispne, kas - iskelet ağrısı, enfeksiyon, kusma, öksürük, karın ağrısı ve pireksi olmuştur (Tablo 3). Hastaların %5’inde ilaca bağlı febril nötropeni bildirilmiştir.

Örneğin plevral efüzyon, karında sıvı toplanması (asit), pulmoner ödem ve yüzeysel ödem ile birlikte ya da tek başına seyreden perikardiyal efüzyon gibi karışık istenmeyen etkiler genel olarak "sıvı retansiyonu" diye tanımlanabilir. Dasatinib kullanımı hastaların %9’unda ciddi olabilen sıvı retansiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların sırasıyla %-6 ve %1’inde ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon bildirilmiştir. Karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem %1’in altında rapor edilmiştir. Hastaların yüzde biri kardiyojenik olmayan pulmoner ödem geliştirmiştir. Sıvı tutulması olayları tipik olarak diüretik veya kısa steroid kürleri dahil destekleyici önlemler ile tedavi edilmiştir. Yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir(bkz bölüm 4.4).

Sprycel alan hastalarda peteşi ve burun kanamasından ciddi gastrointestinal kanama ve SSS kanamasına kadar giden ilaca bağlı kanama olayları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.4). Hastaların < %1’inde ciddi CNS kanaması görülmüştür; 8 vaka fatal olmuş ve bunlardan 5’i CTC grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların %4’ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle tedavininin kesilmesini ve transfüzyon yapılmasını gerektirmiştir. Hastaların %2’ sinde başka kanamalar görülmüştür. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bunların görülme sıklıkları ileri evre KML ya da Ph+ ALL hastalarında kronik evre KML’ye göre yüksektir (bkz bölüm 4.4).

Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi yaklaşık 8 ay) plevral efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük bulunmuştur (Tablo 2a). Myelosupresyon da günde bir kere 100 mg ile daha düşük sıklıkta rapor edilmiştir (bkz Laboratuar test anormallikleri).

Tablo 2a: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş

Advers İlaç Reaksiyonları: Kronik Faz KML

Günde bir kere 100 mg n= 166

Günde bir kere 140 mg n = 163

Günde iki kere 50 mg n = 166

Günde iki kere 70 mg n = 167

Tüm Grad Gradlar 3/4

Tüm Gradlar

Grad 3/4

Tüm Grad Gradlar 3/4

Tüm Grad Gradlar 3/4

Tercih Edilen Terim

Hastaların Yüzdesi (%)

Diyare

24

1

23

2

24

2

22

4

Sıvı

Retansiyonu

21

1

26

4

22

2

28

4

Yüzeysel ödem

14

0

12

1

13

0

14

0

Plevral efüzyon

7

1

15

3

11

2

16

1

Genel ödem

2

0

2

0

1

0

1

0

Konjestif kalp

yetmezliği/

Kardiyak

fonksiyon

bozukluğu

0

0

1

1

1

1

3

2

Perikardiyal efüzyon

1

0

3

1

1

1

1

1

Pulmoner ödem

0

0

1

0

1

0

1

1

Pulmoner hipertansiyon

0

0

0

0

0

0

1

1

Hemoraji

Gastrointestinal kanama

1

1

1

0

4

2

4

2

İleri faz KML ve Ph+ ALL hastalarındaki Faz III doz optimizasyon çalışmasında günde bir kere 140 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilenlerden daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu (plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyon) bildirilmiştir (Tablo 2b).

Tablo 2b: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş

Advers İlaç Reaksiyonları: İleri Faz KML ve Ph+ ALL

Günde bir kere 140 mg n = 304

Günde iki kere 70 mg n = 305

Tüm Gradlar

Grad 3/4

Tüm Gradlar

Grad 3/4

Tercih Edilen Terim

Hastaların Yüzdesi (%)

Diyare

27

3

27

3

Sıvı retansiyonu

26

5

34

9

Yüzeysel ödem

12

<1

16

1

Plevral efüzyon

16

4

23

6

Genel ödem

1

0

2

1

Konjestif Kalp

Yetmezliği/

Kardiyak

fonksiyon

bozukluğu

1

0

2

1

Perikardiyal efüzyon

1

0

4

1

Pulmoner ödem

1

1

3

1

Karında su toplanması (asit)

0

0

1

0

Pulmoner hipertansiyon

0

0

1

<1

Hemoraji

Gastrointestinal kanama

7

6

12

6

Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisine başlamadan en az 7 gün önce imatinib tedavisinin kesilmesi önerilmiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda aşağıdaki istenmeyen etkiler rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve sıklığa göre bildirilmiştir. Sıklıklar şöyle tanımlanır:
çok yaygın (> 1/10); yaygın (>1/100 ilâ < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000 ilâ < 1/100); seyrek (>1/10,000 ilâ < 1/1,000).
Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan şiddete göre gösterilmiştir.

Laboratuvar anormallikleri hariç, Sprycel klinik çalışmalarında hastaların > %5’inde rapor edilen istenmeyen ilaç etkileri Tablo 3’de gösterilmiştir:

Tablo 3 Klinik çalışmalarda > %5 olarak rapor edilen İstenmeyen İlaç Etkileri (ADR)

Tüm Hastalar (n=2,182) Hastaların Yüzdesi (%)

Tüm Gradlar

Grad 3/4

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: febril nötropeni

5

5

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın: başağrısı

25

1

Yaygın: nöropati (periferik nöropati dahil)

6

<1

Solunum, toraks ve mediasten bozuklukları

Çok yaygın: plevral efüzyon,

dispne

25

6

öksürük

21

4

10

<1

Gastrointestinal bozukluklar

Çok yaygın: diyare,

32

4

bulantı,

22

1

kusma

13

1

karın ağrısı

10

1

Yaygın: gastrointestinal kanama,

8

4

mukoza enflamasyonu (mukozit/stomatit dahil),

7

<1

dispepsi,

5

0

karında gerginlik

5

0

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Çok yaygın: deri döküntüsüa

22

1

Yaygın: prurit

7

<1

Kas - iskelet ve bağ doku bozuklukları

Çok yaygın: kas ve iskelet ağrısı

14

1

Yaygın: artralji

8

1

Miyalji

8

<1

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: anoreksi

9

<1

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: enfeksiyon (bakteriyel, viral, fungal,

10

3

spesifik olmayan)

Vasküler bozukluklar

Çok yaygın : hemorajib

15

2

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin

bozukluklar

Çok yaygın:yüzeysel ödemc

21

<1

yorgunluk

21

2

pireksi

13

1

Sık: ağrı,

7

<1

asteni

9

1

göğüs ağrısı

5

1

a İlaç erüpsiyonu, eritem, eritema multiforme, eritrozis, eksfolyatif döküntü, fungal döküntü, yaygın eritem, genital döküntü, sıcak döküntü, milia, döküntü, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, genel döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, deride eksfolyasyon, deride irritasyon-ve vezikülöz ürtiker dahil.

b Gastrointestinal kanama ve MS S kanaması hariçtir; bu istenmeyen yan etkiler sırasıyla gastrointestinal bozukluklar ve sinir sistemi bozuklukları sistem organ sınıfı altında bildirilmiştir.

c Kulak şişmesi, konjunktival ödem, göz ödemi, gözde şişme, göz kapağı ödemi, yüz ödemi, gravitasyonel ödem, dudak ödemi, lokalize ödem, maküler ödem, genital ödem, ağız ödemi, periferal ödem, orbital ödem, penis ödemi, periorbital ödem, çukurlaşan ödem, skrotal ödem ve yüzde şişkinlik ve dilde ödem dahil.

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları Sprycel klinik çalışmalarında hastalarda < %5 sıklıkla bildirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: sepsis (fatal sonuç dahil), pnömoni (bakteriyel, viral ve fungal dahil), üst solunum yolu enfeksiyonu/enflamasyonu, herpes viral enfeksiyonu, enterokolit enfeksiyonu

İyi huylu, kötü huylu ve spesifik olmayan neoplazmlar (kistler ve polipler dahil)

Yaygın olmayan: tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Yaygın: pansitopeni

Seyrek: saf kırmızı hücre aplazisi

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: hipersensitivite (eritema nodosum dahil)

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: iştah rahatsızlıkları Yaygın olmayan: hiperürisemi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: depresyon, insomnia

Yaygın olmayan: anksiyete, konfüzyon, labil duygulanım, libido azalması

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: sersemlik, tat alma bozukluğu, somnolans Yaygın olmayan: MSS kanaması, senkop, tremor, amnezi Seyrek: serebrovasküler kaza, geçici iskemik atak, konvülsiyon

Göz bozuklukları

Yaygın: görme bozukluğu (bulanık görme ve görüş keskinliğinde azalma dahil), kuru göz Yaygın olmayan: konjunktivit,

Kulak ve iç kulak bozuklukları

Yaygın: tinitus Yaygın olmayan: vertigo

Kardiyak bozuklukları

Yaygın: konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu, perikardiyal efüzyon, aritmi (taşikardi dahil), palpitasyonlar

Yaygın olmayan: miyokard enfarktüsü, perikardit, ventriküler aritmi (ventriküler taşikardi

dahil), anjina pektoris, kardiyomegali

Seyrek: kor pulmanale, miyokardit, akut koroner sendrom

Vasküler bozukluklar

Yaygın: hipertansiyon, ateş basması Yaygın olmayan: hipotansiyon, tromboflebit Seyrek: livedo retikülaris

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediasten hastalıkları

Yaygın: pulmoner ödem, akciğer infiltrasyonu, pnömoni Yaygın olmayan: bronkospazm, pulmoner hipertansiyon, astım Seyrek: akut sıkıntılı solunum sendromu

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın: kolit (nötropenik kolit dahil), gastrit, konstipasyon, karında gerginlik, oral yumuşak doku bozukluğu

Yaygın olmayan: pankreatit, üst gastrointestinal ülser, özofajit, karında sıvı toplanması (asit), anal fissür, disfaji

Hepato-biliyer bozukluklar

Yaygın olmayan: hepatit, kolestaz Seyrek: kolesistit

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın: alopesi, dermatit (egzema dahil), akne, deride kuruluk, ürtiker, hiperhidrozis Yaygın olmayan: akut febril nötrofilik dermatoz, fotosensitivite, pigmentasyon bozukluğu, pannikülit, deri ülseri, büllöz durumlar, tırnak bozukluğu, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu

Kas-iskelet ve bağ doku bozuklukları

Yaygın: kas enflamasyonu, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: rabdomiyoliz, kas ve iskelet katılığı,

Seyrek: tendonit

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın olmayan: böbrek yetmezliği, sık idrara çıkma, proteinüri

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: jinekomasti, düzensiz menstrüasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: genel ödem, titremeler Yaygın olmayan: malez Seyrek: sıcağa dayanıksızlık

Araştırmalar

Yaygın: ağırlık azalması, ağırlık artışı Yaygın olmayan: kan kreatin fosfokinazda artış

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: ezik/çürük

Laboratuvar test anormallikleri: Hematoloji:

KML’de sitopeniler (trombositopeni, nötropeni ve anemi) tutarlı bulgular olmuştur. Ancak,

sitopeniler kesinlikle hastalığın evresine de bağlı olmuştur.

Grad 3 veya 4 hematolojik anormalliklerin sıklığı Tablo 4’te gösterilmiştir.

Tablo 4 : Klinik Çalışmalarda CTC Evreleri 3/4 Hematolojik Laboratuvar Anormallikleri

Lenfoid Blast Evresi Myeloid Blast ve

Kronik Evrea Hızlandırılmış Evre Evre Ph+ ALL (n=1150)
_
(n= 502)
_
(n= 280)
_
(n= 250)

Hastaların %’si

Hematoloji parametreleri

Nötropeni

46

68

80

78

Trombositopeni

41

71

81

78

Anemi

19

55

75

45

a Kronik Evre verileri herhangi bir dozda SPRYCEL ile tedavi edilen hastalan içerir.

CTC evreleri: Nötropeni ( Evre 3 > 0.5-1.0 x 109/l, Evre 4 < 0.5 x 109/l); Trombositopeni ( Evre 3 > 10-50 x 109/l, Evre 4 < 10 x 109/l); Anemi (hemoglobin Evre 3 > 65-80 g/l, Evre 4 < 65 g/l).

Lenfoid blastik faz KML ve Ph+ ALL’de grad 3 ve 4 nötropeni ve trombositopeni akselere ve myeloid blastik faz KML’dekine benzer bir sıklıkta rapor edilmiştir (%78 nötropeni ve %77 trombositopeni). Grad 3 veya 4 anemi akselere ve myeloid blastik faz KML’de olduğundan daha az bildirilmiştir (%45).

Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında nötropeni, trombositopeni ve anemi sıklığı günde bir kere 100 mg SPRYCEL grubunda günde iki defa 70 mg SPRYCEL grubunda olduğundan daha düşüktür.

Ciddi miyelosupresyon geliştiren hastalar genellikle doza kısa bir süreliğine ara verildikten ve/veya azaltıldıktan sonra iyileşmiş olup hastaların %1’inde tedavi kalıcı olarak bırakılmıştır. Hastaların çoğu daha fazla miyelosupresyon belirtisi görülmeden tedavilerine devam etmişlerdir.

Biyokimya:

Kronik veya akselere faz KML hastalarının < %5’inde grad 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları rapor edilmiştir. Fakat myeloid ya da lenfoid blastik KML ve Ph+ ALL hastalarında %4 ilâ 7 sıklığında artışlar bildirilmiştir. Genelde doz azaltılarak veya kesilerek tedavi edilmiştir.

Faz III doz optimizasyon çalışmalarında, kronik faz KML hastalarının <%1’inde, dört tedavi grubunda da benzer şekilde düşük insidanslı grad 3 veya 4 transaminaz ya da bilirubin artışları bildirilmiştir. Artışlar, ileri faz KML ve Ph+ ALL hastalarının %1 ilâ %4’ünde rapor edilmiştir.

Dasatinib ile tedavi edilen ve başlangıç düzeyleri normal olan vakaların yaklaşık %5’i çalışma süresince herhangi bir zamanda geçici hipokalsemi geliştirmiştir. Genellikle azalmış kalsiyum ile klinik semptomlar arasında bir bağlantı yoktu. Grad 3 veya 4 hipokalsemi geliştiren hastalar sıklıkla tamamlayıcı oral tedavi ile iyileşmiştir. KML’nin bütün fazlarındaki hastalarda grad 3 ve 4 hipokalsemi ve hipofosfatemi bildirilmiş, fakat myeloid ya da lenfoid blastik faz KML ve PH+ ALL hastalarında artan sıklıkta rapor edilmiştir.

Elektrokardiyogram:

Lösemi hastaları ile yapılan 5 Faz II klinik çalışmasında günde iki kere 70 mg Sprycel alan 865 hastanın başlangıçtaki ve tedavi sırasındaki tekrarlanan EKG’leri önceden belirlenmiş olan zamanlarda çekilmiş ve merkezi olarak okunmuştur. QT aralığı Fridericia’s metodu ile

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

SPRYCEL doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Alındığı rapor edilen en yüksek dozaj ilişkili hiç bir klinik semptom olmadan bir hafta boyunca günde 280 mg’dır. SPRYCEL ciddi myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (bkz bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını alan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Tiroid Kanseri Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur. İnme İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.