İlaçları › SPRYCEL 20 mg 60 film kaplı tablet › KUB › Farmakolojik Özellikler

SPRYCEL 20 mg 60 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

Dasatinib }

Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar
Yeni Firma [ Bilgileri Güncelleniyor ] | 1 February  2013

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE06

Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFp reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesini inhibe eder. Dasatinib potensini 0.6-0.8 nM’de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABL kinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.

İmatinib duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi hatlarında dasatinib in vitro olarak aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL ekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazlarını (LYN, HCK) tutan alternatif sinyal yolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırı ekspresyonundan kaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir. Bundan başka, dasatinib SRC ailesi kinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.

In vivo, fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML’nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerde büyüyen hastalardan türetilmiş KML hücresi hatlarını taşıyan farelerde sağkalımı uzatmıştır.

Klinik çalışmalar:

Faz I çalışmasında KML’nin bütün fazlarında ve Ph+ ALL’de tedavi edilip 27 aya kadar izlenen ilk 84 hastada hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. KML’nin ve Ph+ ALL’nin bütün fazlarında yanıtlar kalıcı olmuştur.

Klinik çalışmalarda toplam 2,182 hasta değerlendirildi ve bunların %25’i > 65 yaşında, % 5’i > 75 yaşındaydı. Sprycel’in güvenliliği ve ve etkililiği pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

KML’de Faz II klinik çalışmalar:

İmatinibe direnci veya intoleransı olan kronik, akselere, veya myeloid blastik faz KML hastalarında Sprycel’in güvenilirliğini ve etkinliğini belirlemek için dört tek kollu, kontrolsüz, açık etiketli Faz II klinik çalışma yürütülmüştür. 400 veya 600 mg imatinib ile başlangıç tedavisi başarısız olan kronik faz hastalarında bir randomize, karşılaştırmasız çalışma yürütülmüştür. Sprycel’in başlangıç dozu günde iki kere 70 mg’dı. Aktiviteyi iyileştirmek veya toksisiteyi tedavi etmek için doz modifikasyonlarına izin verilmiştir (bkz kısım 4.2).

Sprycel’in etkililiği hematolojik ve sitojenik yanıt oranlarına dayanmaktadır. Yanıtın sürekliliği ve tahmini sağ kalım oranları Sprycel’in klinik yararına ek bulgu sağlamaktadır.

Kronik Faz KML:

İmatinibe direnci ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):

1- 400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalara randomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400 mg) verilmiştir. Hastaların hastalığın ilerlediğine dair kanıt veya doz ayarlaması ile tedavi edilemeyen intolerans göstermeleri halinde alternatif tedavi koluna çapraz geçişe izin verilmiştir. Primer sonlandırma kriteri 12 haftada MCyR olmuştur. 150 hastanın sonuçları alınmıştır: 101’i Sprycel’e ve 49’u imatinibine randomize edilmiştir (hepsi imatinibe dirençli). Teşhisten randomizasyona kadar geçen ortalama süre dasatinib grubunda 64 ay, imatinib grubunda ise 52 aydır. Bütün vakalara yaygın olarak ön tedavi uygulanmıştır. Genel hasta popülasyonunun %91’i önceden imatinibe tam hematolojik yanıt (CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28’inde ve %29’unda önceden imatinibe MCyR görülmüştür.

Medyan tedavi süresi dasatinibde 23 ay (hastaların %44’ü bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinibde 3 aydır (bugüne kadar hastaların %10’u >24 ay tedavi edilmiştir). Dasatinib kolunda hastaların %93’ü çapraz geçişten önce CHR göstermiştir, imatinib kolunda hastaların %82’si çapraz geçişten önce CHR elde etmiştir.

3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22’sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) rapor edilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun süreli tedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların %53’ü (%44’ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33’ünde (%18’inde CCyR) McyR’ye ulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasında SPRYCEL kolunda hastaların %61’inde, imatinib kolunda hastaların %50’sinde MCyR’ye ulaşılmıştır.

Kaplan-Meier’in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %97, % 95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib (CCyR %100) için %74 olmuştur (95% GA: [%49-%100]). MCyR’yi 18 ay boyunca devam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74’tü (%95 GA: [%49-%100]).

Kaplan-Meier’in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastaların oranı SPRYCEL için %91 (%95 GA: [%85-%97]) ve imatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS’ye sahip hastaların oranı SPRYCEL için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur.

Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43’ünün ve imatinib kolundakilerin %82’sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani, ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçiş yapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)

Çaprazlama öncesi majör moleküler yanıt hızı (periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL/kontrol transkriptleri < %0.1 olarak tanımlanmaktadır) SPRYCEL için %29 ve imatinib için %12’ydi.

2- İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.

Toplam 387 hasta (288’i direnç, 99’u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Hastaların çoğu (% 53) 3 yıldan daha fazla imatinib tedavisi almıştı. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72) >600 mg imatinib almıştı. Imatinibe ilaveten, hastaların %35’i daha önce sitotoksik kemoterapi görmüştü, % 65’i daha önce interferon almıştı ve % 10’una önceden kök hücre transplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların yüzde otuz sekizinin imatinib direncini oluşturan mutasyonları vardı. Sprycel tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş, hastaların %51’i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR) imatinibe dirençli hastaların %55’inde, imatinib intolerans hastaların %82’sinde gelişmiştir. Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21’inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.

Kaplan-Meier’in tahminlerine dayanarak, hastaların %95’i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR’yi 1 yıl boyunca ve %88’i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR’yi 1 yıl boyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların %90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR’ye sahip olmayan imatinib dirençli hastaların (n= 288) %55’i dasatinib ile MCyR’ye ulaşmıştır. Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38’inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu mevcuttur. T315I dışında imatinib direnci ile ilişkili BCR-ABL mutasyonlarının bir türünü barındıran hastalarda tam hematolojik yanıt ya da MCyR’ye ulaşılmıştır. 2.yılda MCyR oranları herhangi bir baz çizgisi BCR-ABL mutasyonu, P-kulbu mutasyonu olan ya da hiç mutasyonu olmayan hastalar arasında benzerlik (sırasıyla %63, %61 ve %62) olmuştur.

İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75’ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95 GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99]) olmuştur.

24 ayda majör moleküler yanıt oranı %45 (imatinibe dirençli hastalar için %35 ve imatinib intolerans hastalar için %74) olmuştur.

Akselere Faz KML:

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ay olmuştur. Sprycel tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31’i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5’te verilmiştir.

Myeloid Blastik Faz KML:

İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3.5 ay olmuş, hastaların %12’ü bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkinlik sonuçları Tablo 5’te verilmiştir.

Lenfoid Blastik Faz KML ve Ph+ ALL’de klinik çalışmalar:

Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 48 lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oranı %2 olmuştur. Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 18 ay geçmiştir. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedavi edilen hasta oranı %7 olmuştur. Etkililik sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk gelmiş olması dikkate değer (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasından itibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).

Tablo 5 Tek kollu Faz II SPRYCEL klinik çalışmalarında etkililik1

Kronik (n = 387)

Akselere (n = 174)

Myeloid Blastik (n = 109)a

Lenfoid Blastik (n = 48)a

Ph+ ALL (n = 46)a

Hematolojik Yanıt Oranıb (%)

MaHR (%95 GA) CHR (%95 GA) NEL (%95 GA)

geçerli değil
% 91 (88-94)

geçerli değil

% 64 (57-72)

% 50 (42-58) % 14 (10-21)

% 33 (24-43)

% 26 (18-35) % 7(3-14)

% 35 (22-51)

% 29 (17-44) % 6(1-17)

% 41 (27-57)

% 35 (21-50) % 7(1-18)

MaHR süresince (%; Kaplan-Meier’in tahminleri)

1 Yıl

geçerli değil

%79 (71-87)

%71 (55-87)

%29 (3-56)

%32 (8-56)

2 Yıl

geçerli değil

% 60 (50-70)

%41 (21-60)

%10 (0-28)

%24 (2-47)

Sitogenetik Yanıtc

(%)

MCyR (%95 GA) CCyR (%95 GA)

% 62 (57 - 67)

% 54 (48 - 59)

% 40 (33 - 48) % 33 (26 - 41)

% 34 (25 - 44) % 27 (19 - 36)

% 52 (37 - 67) % 46 (31 - 61)

%57 (41 - 71) %54 (39 - 69)

Sağ kalım (%; Kaplan-Meier’in tahminleri)

İlerlemeyen

1 Yıl

% 91 (88-94)

% 64 (57 - 72)

%35 (25 - 45)

% 14 (3 - 25)

% 21 (9 - 34)

2 Yıl

% 80 (75-84)

% 46 (38 - 54)

% 20 (11 - 29)

% 5 ( 0 -13)

% 12 (2 - 23)

Toplam

1 Yıl

2 Yıl

%97 (95 - 99)

% 83 (77 - 89)

% 48 (38 - 59)

% 30 (14 - 47)

% 35 (20 - 51)

%94 (91 - 97)

% 72 (64 - 79)

% 38 (27 - 50)

% 26 (10 - 42)

%31 (16 - 47)

a Kalın yazılmış rakamlar primer sonlandırma kriterlerinin sonuçlarıdır.
b Hematolojik yanıt kriterleri
(bütün yanıtlar 4 hafta sonra konfirme edilir)

Genel hematolojik yanıt: komple hematolojik yanıt (CHR), lösemi kanıtı yok (NEL), ve minör hematolojik yanıt (MiHR).

Majör hematolojik yanıt: (MaHR) = CHR + NEL

CHR (kronik KML): beyaz kan hücreleri (WBC) < institusyonel NÜS, trombositler < 450,000/mm3, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda < %5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda < %20 bazofil < institusyonel ULN, ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.

CHR (ileri KML/Ph+ ALL): WBC < institusyonel NÜS, ANC > 1000/mm3, trombositler > 100,000/mm3, periferal

kanda blast ya da promyelosit yok, kemik iliği blastları <%5, periferal kanda <%5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda < %20 bazofil < kurum üst sınırı ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.

NEL: CHR ile aynı kriterler, fakat ANC > 500/mm3 ve < 1000/mm3, ve/veya trombositler > 20,000/mm3 ve < 100,000/mm3.

c Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (> %0-%35). Majör sitogenetik yanıt (MCyR) (%0-%35) hem komple hem de parsiyel yanıtların bir kombinasyonudur.

GA: güven aralığı NÜS: Normal Aralığın Üst Sınırı_

Sprycel’den sonra kemik iliği transplantı yapılan hastaların sonuçları tam olarak değerlendirilmemiştir.

Faz III Klinik Çalışmalar

Günde bir kere uygulanan SPRYCEL ile günde iki kere uygulanan SPRYCEL’in etkinliğini değerlendirmek üzere randomize, açık-etiketli iki çalışma yürütülmüştür:

1- Kronik faz KML çalışmasında, primer sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda MCyR’tır. Başlıca sekonder sonlandırma kriteri imatinibe dirençli hastalarda toplam günlük dozda MCyR’tır. Diğer sekonder sonlandırma kriterleri MCyR süresi, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımdır. 498’i imatinibe dirençli olan toplam 670 hasta günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomize edilmiştir. Medyan tedavi süresi yaklaşık 8 ay olmuştur (aralık <1-15 ay).

Yanıt oranları Tablo 6’da sunulmuştur. Tüm Sprycel tedavi gruplarında etkinlik elde edilmiştir ve primer sonlanım noktasında günde tek doz uygulaması günde iki kere uygulamaya göre (MCyR farkı %2.8; %95 güven aralığı [-%6 - %11.6]) kıyaslanabilir bir etkinlik (daha az olmayan) göstermiştir. Çalışmanın başlıca sekonder sonlandırma kriteri de 100 mg toplam günlük doz ve 140 mg toplam günlük doz arasında karşılaştırılabilir (daha az olmayan) etkinlik göstermiştir (MCyR farkı -%0.8; %95 güven aralığı [-%9.6 - %8.0]). MCyR süreleri, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım dört tedavi grubunda benzer olmuştur. Dört tedavi grubunun hiç birinde medyan genel sağkalıma ulaşılmamı ştır.

Tablo 6: Faz III Doz Optimizasyon Çalışmasında SPRYCEL’in Etkinliği:

Kronik Faz KML

Günde bir kere

Günde iki

Günde

Günde iki

100 mg

kere 50 mg

bir kere

kere 70

N = 167

N = 168

140 mg

N = 167

mg N = 168

Hastaların Yüzdesi (%)

Hematolojik Yanıt Oranıa (%)

CHR

90

92

86

87

Sitogenetik Yanıtb (%)

MCyR

Bütün hastalar (%95 GA)

59 (51-66)

54 (46-61)

56 (48-63)

55 (48-63)

imatinibe dirençli hastalar (n/N)

53 (66/124)

47 (58/124)

50 (62/123)

51

(65/127)

CCyR

Bütün hastalar

41

42

44

45

imatinibe dirençli hastalar (n/N)

34 (42/124)

35 (43/124)

36 (44/123)

39 (50/127)

aHematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar 4 hafta sonra konfirme edilir):

CHR (kronik KML): WBC < kurum üst sınırı, trombositler <450,000/mm3, periferal kanda blast ya da promyelosit yok, periferal kanda <%5 myelosit artı metamyelosit, periferal kanda bazofil <%20 ve hiç bir ekstramedüler tutulum yok.

bSitogenetik yanıt kriterleri: komple (%0 Ph+ metafaz) ya da parsiyel (>%0-%35). MCyR (%0-%35) komple ve parsiyel yanıtları kombine eder.

2- İleri faz KML ve Ph+ ALL çalışmasının primer sonlandırma kriteri MaHR’tı. Toplam 611 hasta ya günde bir kere 140 mg ya da günde iki kere 70 mg SPRYCEL grubuna randomize edilmişti. Medyan tedavi süresi yaklaşık 6 aydı (aralık <1-16 ay).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.

Genel özellikler

Sprycel (dasatinib) çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Dasatinib beyazdan kirli beyaz renkli tozdur. Suda çözünmez, etanol ve metanolde az çözünür.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0.5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama alımdaki artış (EAAT) günde iki kere 25 mg ilâ 120 mg BID aralığındaki dozlarda doz artışına yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genel ortalama terminal yarı ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.

Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg’lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı vakalardan alınan veriler dasatinibin ortalama EAA’ında %14 artış göstermiştir. Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA’ında %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklere yol açmamıştır.

Dağılım:

Hastalarda dasatinibin belirgin dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığını gösterir. In vitro deneyimlere göre, dasatinib klinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Dasatinib insanlarda metabolitlerin yaratılmasında görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [14C] etiketli dasatinib uygulanan sağlıklı vakalarda plazmada dolaşan radyoaktivitenin %29’u değişmemiş dasatinib olmuştur. Plazma konsantrasyonu ve ölçülen in vitro aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenen farmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir. CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu bir majör enzimdir.

Eliminasyon:

Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [14C] etiketli dasatinibi takiben, dozun yaklaşık %89’u 10 gün içinde atılmış, radyoaktivitenin %4’ü ve %85’i sırasıyla idrarda ve feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçesteki değişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0.1’i ve %19’u olmuş, dozun kalanı ise metabolit olmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum: Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda: Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Cinsiyet: Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik hastalar: Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır.

Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, Sprycel’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).

Böbrek yetmezliği: Sprycel ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrek klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır. Dasatinib çoğunlukla karaciğerden metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa dasatinib alımının artması beklenir. Sprycel orta derece ila ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Organ fonksiyonunda zayıflama:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi in vitro ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan in vivo çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinal toksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ilâ hafif düşüşlere kemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük bir insidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timusta lenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir. Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.

9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikler gözlenmiştir.Maymunlarda > 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı bir oral çalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlarda tekrarlanan dozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombosit agregasyonunu in vitro olarak inhibe etmiş ve tırnak eti kanamasını in vivo olarak uzatmıştır. Ancak spontan kanama görülmemiştir.

hERG ve Purkinje lif tayinleri in vitro dasatinib aktivitesinin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olabileceğini göstermiştir. Ancak bilinci açık maymunlarda ölçümlenen bir in vivo tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgası formunda bir değişiklik görülmemiştir.

Dasatinib in vitro bakteri hücresi tayinlerinde (Ames testi) mutajen olmamış ve bir in vivo sıçan mikronükleus çalışmasında genotoksik olmamıştır. Bölünen Çin hamsteri over hücrelerinde 60 p,g/ml konsantrasyonlara kadar metabolik aktivasyon ile veya tek başına in vitro klastojen olmuştur.

Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinib embriyoletaliteyi sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetusun iskeletindeki farklılıklar ile indüklemiştir. Gerek sıçanlarda ve gerekse tavşanlardaki bu etkiler maternel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır. Dasatinibin erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarında yürütülen bir in vitro nötral kırmızı uptake fototoksisite tayininde fototoksik potansiyel göstermiştir.

Dasatinib ile hiç bir karsinogenez çalışması yapılmamıştır.

Astım Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır. Asperger Sendromu Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.