SOTACAR 245 mg 90 film tablet Klinik Özellikler

Tenofovir Disoproksil }

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.   Terapötik endikasvonlar

SOTACAR, yetişkinlerde kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, aktif viral replikasyonu olan kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’si ve yüksek serum alanin aminotransferazları (ALT) veya histolojik olarak aktif hastalığı bulunan, nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

SOTACAR, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

SOTACAR’ın faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100,000 kopya/ml) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (< 10,000 kopya/ml, çoğu hastada < 5,000 kopya/ml) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) tenofovir disoproksilin eklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, SOTACAR film tablet en az 100 mİ su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Yetişkinler:

Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber veya aç kamına alman bir tablettir.

Kronik hepatit B: HBsAg kaybı veya HBsAg serokonversiyonu varsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi kesilebilir; diğer taraftan optimum tedavi süresi bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği: Tenofovir, böbrek yoluyla atılır ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 50-80 ml/dak.) hastalarda günde bir kez tenofovir disoproksil fumarat uygulanmasını desteklemektedir. Kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olan tüm hastalarda, aşağıda ayrıntılarıyla belirtildiği gibi doz aralığı ayarlaması gerekmektedir.

Aşağıdaki, bu popülasyona yönelik doz aralığını ayarlama kılavuzları, hemodiyaliz gerektiren son satha böbrek hastalığı dahil değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış hastalarda tek doz farmakokinetik verilerinin modellenmesine dayanmaktadır ve optimal olmayabilir. Dolayısıyla, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kreatinin Klerensi (ml/dak)*

Hemodiyaliz

Hastaları

50-80

30-49

10-29

Önerilen Tenofovir Disoproksil 245 mg Doz Aralığı

Her 24

saatte bir tablet

(ayarlama

gerekmez)

Her 48

saatte bir tablet

Her 72 - 96 saatte bir tablet

Hemodiyaliz

seansının

tamamlanmasından sonra her 7 günde bir tablet**

* İdeal vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanmıştır.

** Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi
10
ml/dak.’dan daha az olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için hiçbir doz önerisi oluşturulamamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak ilgili farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

SOTACAR, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B’li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Çocuklarda ve 18 yaşına kadar olan gençlerde: 18 yaşın altındaki hastalarda SOTACAR’ın etkinlik ve güvenilirliği tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).
18
yaşın altındaki hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın etkinlik ve güvenilirliğini gösteren başka veriler elde edilene kadar, SOTACAR, çocuklarda veya 18 yaşma kadar olan gençlerde kullanılmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz. HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyonu).

SOTACAR, tenofovir disoproksil fumarat (Truvada) içeren başka herhangi bir ilaçla birlikte alınmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil (Hepsera) ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek fonksiyonu: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dört haftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dak), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda doz aralığı ayarlaması gerekir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin güvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir ve dolayısıyla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskine karşı değerlendirilmelidir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonksiyonlarında kötüleşme gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi <1.5 mg/dl (0.48 mmol/1) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi < 50 ml/dak. olur ise tenofovir disoproksil fumaratın doz aralığı ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/1) altına düşen hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.

Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskamet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir.

Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATl) tarafından salgılanan ilaçları (örn. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATl), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir. Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubunda kalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganın kemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindeki değişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda daha büyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu grupta anlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemik anormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyor ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Direnç: K65R mutasyonunu barındıran HIV suşlarıyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı: Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüleşmeleriyle ilişkili olabilir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatit C
veya D ile ko-enfeksiyon:
Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının bir sınıf etkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunu düşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısal olarak ilişkili olduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyi huylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık, iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomları (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojik semptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit, karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olarak tedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya hızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviye son verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obez kadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekte olan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir._

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu anda bilinmemektedir. Bu durumun mekanizması hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ile proteaz inhibitörleri ve lipoatrofı ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında bir bağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibi bireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolik bozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fiziksel belirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerinin ölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfekte hastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikte uygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir.

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn utero olarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIV negatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomların görülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarak incelenmelidirler. Bu bulgular, HlV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarım etkilemez.

İmıııiin Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskini artırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60’lık bir artışla sonuçlanır (bkz. bölüm 4.5). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması, muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini artıran intrasellüler bir etkileşimden dolayı, CD4 hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaç kombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojik başarısızlık bildirimleriyle ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Tenofovir disoproksil fıımaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimleri potansiyeli düşüktür.

Tenofovir, hem fıltrasyon hem de anyonik taşıyıcı (hOATl) aracılığıyla aktif sekresyonla böbreklerden atılır. Anyonik taşıyıcıdan aktif olarak salgılanan diğer tıbbi ürünler (örn. sidofovir) ile tenofovir disoproksil fumaratın birlikte uygulanması, tenofovirin veya birlikte uygulanan tıbbi ürünün konsantrasyonlarının artmasına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Antiviral ürünler ile birlikte kullanım

Emtrisitabin, lamivudin, entekavir, indinavir ve efavirenzin tenofovir disoproksil fiımaratla birlikte uygulanmaları herhangi bir etkileşmeye yol açmamıştır.

Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, lopinavir ve ritonavirin farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil fumarat, lopinavir/ritonavir ile birlikte uygulandığında, tenofovir EAA’ı yaklaşık %30 artmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir.

Didanozinin mide ortamına dayanıklı kapsülleri, tenofovir disoproksil fümarattan 2 saat önce veya birlikte uygulandığında, didanozin EAA’ı sırasıyla ortalama %48 ve %60 artmıştır. Tamponlanmış tabletler tenofovirden 1 saat önce uygulandığında didanozinin EAA’ındaki ortalama artış %44’tür. Her iki durumda da, hafif bir yemekle birlikte verilen tenofovir için farmakokinetik parametreler değişmemiştir.
Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir
(bkz. Bölüm 4.4).

Tenofovir disoproksil fumarat atazanavirle birlikte uygulandığında, atazanavir konsantrasyonlarında düşüş gözlenmiştir (atazanavir 400 mg’ye kıyasla, EAA ve Cmjn’de sırasıyla %25 ve %40 oranında düşüş). Atazanavire ritonavir eklendiğinde, tenofovirin atazanavir Cmj„ üzerindeki olumsuz etkisi anlamlı oranda düşmüşken, EAA’ındaki düşüş aynı büyüklükte olmuştur (atazanavir/ritonavir 300/100 mg’ye kıyasla EAA ve Cmjn’de sırasıyla %25 ve %26 oranında düşüş). Atazanavir/ritonavirin tenofovir ile birlikte uygulanması tenofovir maruziyetinde artışla sonuçlanmıştır. Daha yüksek tenofovir konsantrasyonları, böbrek hastalıkları dahil tenofovirle ilişkili advers olayları güçlendirebilmiştir. Atazanavirin tenofovirle kombinasyon halinde ritonavirle birlikte uygulanması klinik bir çalışmada gerçekleştirilmiştir.

Diğer etkileşimler

Tenofovir disoproksil fumarat, metadon, ribavirin, rifampisin (bkz. Bölüm 4.4) veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil östradiolün birlikte uygulanması herhangi bir farmakokinetik etkileşime yol açmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)

Tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan gebelerle ilgili hiçbir klinik veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın gebelik, fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gelişen insan fetüslerine yönelik olası risklerin bilinmediği göz önünde bulundurulduğunda, tenofovir disoproksil fumarat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili kontrasepsiyon ile beraber kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Tenofovir disoproksil fumarat, gebelik sırasında yalnızca gerekli olduğu durumlarda ve olası faydası fetüse yönelik olası riske üstün olduğunda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir. Tenofovirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen annelerin bebeklerini emzirmemeleri önerilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV ve hepatit B virüsü bulaşmasını engellemek için, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte kadınlar bebeklerini hiçbir koşulda emzirmemelidir. Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalarının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya "bilinmiyor" raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

• HIV-1:

4.8. İstenmeyen etkiler

in değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon şeklinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 443) veya plasebo (n = 210) ile tedavi edilen, 653 tedavi deneyimine sahip hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil fumarat (n = 299) veya stavudin (n = 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında istenmeyen etkiler yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır.

Tedaviyle ilişkisi şüpheli (en azından olası) istenmeyen etkiler vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın: baş dönmesi

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın: ishal, bulantı, kusma Yaygın: gaz

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.

Kombine antiretroviral tedavi, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormallikler ile ilişkilendirilmektedir (bkz. 4.4).

Kombine antiretroviral tedavi, HIV hastalarında periferal ve fasyal subkütan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağda artış, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ birikimi (buffalo kamburu) dahil vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmektedir.

Lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, tenofovir disoproksil alan hastalar, stavudin alan hastalara kıyasla daha düşük lipodistrofi insidansı göstermiştir. Tenofovir disoproksil fumarat kolu da, karşılaştırma koluna kıyasla, trigliserid ve toplam kolesterolde anlamlı oranda daha küçük ortalama artışlar göstermiştir.

Kombine antiretroviral tedavi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. 4.4).

Özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

• Hepatit B:

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n = 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n = 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır.

Tedaviyle şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir.

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: bulantı

• Pazarlama sonrası deneyim:

Klinik çalışmalara ait advers reaksiyon raporlarına ek olarak, tenofovir disoproksil fumaratın onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki olası advers reaksiyonlar da tanımlanmıştır. Bu olaylar, bilinmeyen büyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleri yapılamayabilir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Çok seyrek: alerjik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın: hipofosfatemi Seyrek: laktik asidoz

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları:

Çok seyrek: dispne

Gastrointestinal hastalıkları:

Yaygın: amilaz düzeyinde artış Seyrek: pankreatit Çok seyrek: karın ağrısı

Hepato-bilier hastalıkları:

Seyrek: Karaciğer enzimlerinde artış (en çok AST, ALT, GGT)

Çok seyrek: hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Seyrek: döküntü

Müsküloskeletal ve bağ dokusu hastalıkları:

Bilinmiyor: miyopati, osteomalazi (her ikisi de proksimal renal tübülopatiyle ilişkilidir)

Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

Seyrek: böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil), kreatinin düzeyinde artış, proteinüri, böbrek yetersizliği Çok seyrek: akut tübüler nekroz, poliüri

Bilinmiyor: nefrit (akut interstisyel nefrit dahil), nefrojenik diabetes insipidus.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 ml/dak’tır. Tenofovirin peritonal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

İnme İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar. Travma Sonrası Bunalımı Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.