SOLIRIS 300 mg/30 ml konsantre infüzyon çözeltisi (1 flakon) Kısa Ürün Bilgisi

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, selektif

immünosupresanlar

ATC kodu: L04AA25

SOLIRIS, insan C5 kompleman proteinine bağlanan ve terminal komplemanın aktivasyonunu inhibe eden bir rekombinant hümanize monoklonal IgG2/4K antikorudur.

SOLIRIS; insan sabit bölgelerini ve insan hafif ve ağır zincir değişebilir bölgelerine bağlanmış mürin komplementerlik-belirleyici bölgelerini içeren bir antikordur. SOLIRIS iki tane 448 aminoasitlik ağır zincirden ve iki tane 214 amino asitlik hafif zincirden oluşur ve m ol ektiler ağırlığı yaklaşık olarak 148 kDa’dur.

SOLIRIS bir mürin miyelom (NSO hücre hattı) ekspresyon sisteminde üretilir, afınite ve iyon değiş-tokuş kromatografısi ile saflaştırılır. Yığın halindeki ilaç etkin maddesinin üretim işlemi ayrıca spesifik viral inaktivasyon ve uzaklaştırma adımlarını da kapsar.

Etki mekanizması:

SOLIRIS’in etkin maddesi olan eculizumab, spesifik olarak kompleman proteini C5’e yüksek afıniteyle bağlanan bir terminal kompleman inhibitörüdür. Bu şekilde, C5’in C5a ve C5b’ye parçalanmasını inhibe eder ve terminal kompleman kompleksi C5b-9’un oluşmasını engeller. Eculizumab, mikroorganizmaların opsonizasyonu ve immün komplekslerin klerensi için esas olan kompleman aktivasyonunun erken bileşenlerini korur.

PNH hastalarında kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan kompleman-aracılı intravasküler hemoliz SOLIRIS tedavisi ile bloke olur.

Çoğu PNH hastasında eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 35 mikrogram/ml olması, terminal kompleman-aracılı intravasküler hemolizin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

PNH’de SOLIRIS^,in kronik uygulanması kompleman-aracılı hemolitik aktivitede hızlı ve sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

aHÜS hastalarında, kontrollü olmayan terminal kompleman aktivasyonu ve ortaya çıkan kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopati SOLIRIS tedavisi ile bloke olur.

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS ile tedavi edilen tüm hastalar, terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. Tüm aHÜS hastalarında, eculizumabın serumdaki konsantrasyonunun yaklaşık olarak 50-100 mikrogram/ml olması, terminal kompleman aktivitesinin tam inhibisyonu için temelde yeterlidir.

aHÜS’te SOLIRIS^,in kronik uygulanması kompleman-aracılı trombotik mikroanjiyopatide hızlı ve sürekli bir azalmaya yol açmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Hemolizi olan PNH hastalarında SOLIRIS’in etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü 26 haftalık bir çalışmada (C04-001) değerlendirilmiştir. PNH hastaları aynı zamanda tek kollu 52 haftalık bir çalışmada (C04-002) ve bir uzun vadeli uzatma çalışmasında da (E05-001) SOLIRIS ile tedavi edilmiştir. Hastalara SOLIRIS almadan önce meningokok aşısı yapılmıştır. Tüm çalışmalarda uygulanan eculizumab dozları şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir kez 600 mg; ardından 7 ± 2 gün sonra 900 mg ve daha sonra çalışma süresi boyunca her 14 ± 2 günde bir kez 900 mg. SOLIRIS 25-45 dakikalık bir intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Tedavi edilmeyen hastalarda PNH’nin doğal seyrini ve SOLIRIS tedavisi sırasındaki klinik sonuçlan karakterize etmek üzere PNH hastalarında gözlemsel, girişimsel olmayan bir kayıt sistemi (M07-001) başlatılmıştır.

Çalışma C04-001’de (TRIUMPH), önceki 12 ayda en az 4 transfüzyon yapılmış, en az %10 PNH hücresinin olduğu akış sitometrisi ile doğrulanmış ve trombosit sayımları en az 100,000/mikrolitre olan PNH hastalan, SOLIRIS (n = 43) ya da plasebo (n = 44) alacak şekilde randomize edilmiştir. Randomizasyondan önce tüm hastalar, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimin doğrulanması ve her hastanın hemoglobin stabilizasyonu ve transfüzyon sonuçlannı tanımlayacak olan hemoglobin konsantrasyonunun (“ayar noktası”) belirlenmesi için başlangıçta bir gözlem döneminden geçmişlerdir. Hemoglobin ayar noktası, semptomları olan hastalar için 9 g/dl ya da daha düşük ve semptomların olmadığı hastalar için 7 g/dl ya da daha düşük olarak belirlenmiştir. Primer etkililik sonlamın noktalan; hemoglobin stabilizasyonu (26 haftalık dönemin tamamında hemoglobin ayar noktası üzerinde bir hemoglobin konsantrasyonunu sürdürmüş ve eritrosit transfüzyonundan kaçınmış hastalar) ve kan transfüzyonu gereksinimidir. Yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi, uygun ikincil sonlamın noktalan olarak belirlenmiştir. Hemoliz, esas olarak serum LDH düzeylerinin ölçülmesi ile ve PNH eritrositlerin oranı, akış sitometrisi ile izlenmiştir. Başlangıçta antikoagülan ve sistemik kortikosteroidler alan hastalar bu ilaçlara devam etmiştir. Majör başlangıç özellikleri dengelenmiştir (bkz. Tablo 1).

Kontrollü olmayan çalışma C04-002’de (SHEPHERD) önceki 24 ayda en az bir transfüzyon yapılmış ve trombosit değeri en az 30,000/mikrolitre olan PNH hastalanna 52 haftalık dönem boyunca SOLIRIS uygulanmıştır. Eşzamanlı ilaçlar olarak hastaların %63’ünde anti-trombotik ajanlar ve hastalann %40’mda sistemik kortikosteroidler kullanılmıştır. Başlangıç özellikleri Tablo l’de gösterilmektedir.

Tablo 1: C04-001 ve C04-002’de Hasta Demografikleri ve Özellikleri

TRIUMPH’da SOLIRIS ile tedavi edilmiş çalışma hastalarında plasebo ile tedavi edilmiş hastalarla karşılaştırıldığında, hemoliz anlamlı oranda (p<0.001) azalmış ve hemoglobin stabilizasyonundaki artış ve eritrosit transfüzyonlarına olan gereksinimdeki azalmadan da görüleceği gibi anemide iyileşmeler meydana gelmiştir (bkz. Tablo 2). Bu etkiler, üç çalışma öncesi eritrosit transfüzyonu sınıfında yer alan hastalar arasında da gözlenmiştir (4-14 ünite; 15-25 ünite; >25 ünite). 3 haftalık SOLIRIS tedavisini takiben, daha az yorgunluk ve sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde iyileşme bildirilmiştir. Çalışmanın örnek büyüklüğü ve süresi nedeniyle, SOLIRIS’ trombotik olaylar üzerindeki etkileri belirlenememiştir. SHEPHERD çalışmasında, kaydolmuş 97 hastanın 96’sı çalışmayı tamamlamıştır (bir hasta bir trombotik olayı takiben hayatını kaybetmiştir). Serum LDH düzeylerinin ölçülmesiyle belirlenen intravasküler hemolizdeki azalma tedavi dönemi boyunca sürdürülmüş ve transfüzyondan daha fazla kaçınılmasına, eritrosit transfüzyonuna olan gereksinimde azalmaya ve daha az yorgunluğa yol açmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: C04-001 ve C04-002’de Etkililik Sonuçlan

*Çalışma C04-002’den elde edilen sonuçlar tedavi öncesi ile sonrası arasında yapılan karşılaştırmaları ifade etmektedir.

C04-001, C04-002 ve diğer başlangıç çalışmalarındaki 195 hastadan, SOLIRIS ile tedavi edilen PNH hastaları uzun vadeli uzatma çalışmasına (E05-001) kaydedilmiştir. Tüm hastalarda 10 ila 54 ay süren toplam SOLIRIS maruziyeti sırasında intravasküler hemolizde bir azalma meydana gelmiştir. SOLIRIS tedavisinden önceki tedavisiz dönemle karşılaştırıldığında, aynı süre zarfında SOLIRIS tedavisi sırasında görülen trombotik olay sıklığı tedavisiz döneme göre daha az bulunmuştur. Bununla birlikte, bu bulgu kontrollü olmayan klinik çalışmalarda gösterilmiştir.

PNH Kaydı (M07-001) RBC transfüzyonu öyküsü olmayan PNH hastalarında SOLIRIS^,in etkililiğini değerlendirmek üzere kullanılmıştır. Bu hastalar, hemolizde artış (LDH >1.5 x ULN) ve yorgunluk, hemoglobinüri, abdominal ağrı, nefes darlığı (dispne), anemi (hemoglobin <100 g/L), majör advers vasküler olay (tromboz dahil), disfaji veya erektil fonsiyon bozukluğunu içeren ilişkili klinik semptomların varlığı ile tanımlanan yüksek hastalık aktivitesine sahiptir.

PNH Kaydında, SOLIRIS ile tedavi edilen hastalarda hemoliz ve ilişkili semptomlarda azalma olduğu gözlenmiştir. 6. ayda, eritrosit transfüzyonu öyküsü olmayan SOLIRIS ile tedavi edilen hastalarda LDH düzeyleri anlamlı olarak (p<0.001) azalmıştır (medyan LDH 305 U/L; Tablo 3). Ayrıca, SOLIRIS ile tedavi edilen ve transfüzyon öyküsü olmayan hastaların %74’ü FACIT-Yorgunluk skorunda (yani 4 puan veya daha fazla artış) ve %84’ü EORTC yorgunluk skorunda (yani 10 puan veya daha fazla azalma) klinik olarak anlamlı iyileşmeler yaşamıştır.

Tablo 3: M07-001’de Transfüzyon Öyküsü Olmayan PNH Hastalarında Etkililik Sonuçları (LDH düzeyi ve FACIT-Yorgunluk)

FACIT-Yorgunluk 0-52’lik bir ölçekte ölçülür ve daha yüksek değerler daha az yorgunluğa işaret eder.

Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

aHÜS tedavisinde SOLIRIS^,in etkililiğini değerlendirmek için 3’ü erişkin ve ergen hastalarla (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), l’i ise pediatrik ve ergen hastalarla (C10-003) gerçekleştirilen prospektif kontrollü 4 çalışmadaki 100 hastadan ve bir retrospektif çalışmadaki (C09-001r) 30 hastadan elde edilen veriler kullanılmıştır.

Çalışma C08-002A/B, aHÜS’ün erken fazında, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtileri olan, PD/Pİ’ye rağmen trombosit sayımı <150 x 10⁹/1, ve LDH ve serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırlarının üzerinde olan hastaların dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli çalışmadır. Çalışma C08-003A/B, klinik trombotik mikroanjiyopati belirtilerinin belirgin kanıtı olmayan ve kronik PD/Pİ alan (iki haftada bir >1 PD/Pİ tedavisi ve ilk dozdan önce en az 8 hafta süreyle haftada en fazla 3 PD/Pİ tedavisi), uzun vadeli aHÜS hastalarının dahil edildiği prospektif, kontrollü, açık etiketli bir çalışmadır. Her iki prospektif çalışmadaki hastalar 26 hafta süreyle SOLIRIS ile tedavi edilmiştir ve hastaların çoğu uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına kaydedilmiştir. Her iki prospektif çalışmaya kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5’in üzerinde olmuştur.

Hastalara, SOLIRIS almadan önce meningokok aşısı uygulanmış ya da aşılamadan sonraki 2. haftaya kadar uygun antibiyotiklerle profılaktik tedavi verilmiştir. Tüm çalışmalarda, erişkin ve ergen aHÜS hastalarına uygulanan SOLIRIS dozu şu şekildedir: 4 hafta boyunca her 7 ± 2 günde bir 900 mg, ardından 7 ± 2 gün sonra 1200 mg ve daha sonra, çalışma süresi boyunca, 14 ± 2 günde bir 1200 mg. SOLIRIS 35 dakika süreyle intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmıştır. Pediatrik hastalarda ve 40 kg’dan daha düşük kilolu ergenlerde doz uygulaması rejimi, önerilen dozu ve planı vücut ağırlığını esas alarak tanımlayan farmakokinetik (FK) simülasyonuna dayalı olarak belirlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Birincil sonlanma noktalan arasında, çalışma C08-002A/B’de başlangıca göre trombosit sayımı değişikliği ve çalışma C08-003A/B’de TMA olayının olmaması durumu yer almıştır. Ek sonlanma noktaları arasında TMA müdahale oranı, hematolojik normalizasyon, tam TMA yanıtı, LDH, böbrek fonksiyonu ve yaşam kalitesindeki değişiklikler yer almıştır. TMA olayının olmama durumu, en az 12 hafta boyunca aşağıdakilerin olmaması olarak tanımlanmıştır: trombosit sayımında başlangıca göre >%25 azalma, PD/Pİ ve yeni diyaliz. TMA müdahaleleri, PD/Pİ ya da yeni diyaliz şeklinde tanımlanmıştır. Hematolojik normalizasyon, trombosit sayımlarının normalizasyonu ve >4 hafta boyunca LDH düzeylerinin >2 ardışık ölçümde sürdürülmesi olarak tanımlanmıştır. Tam TMA yanıtı, hematolojik normalizasyon ve serum kreatinin düzeyinde >4 hafta boyunca >2 ardışık ölçümde devam eden >%25 düşüş olarak tanımlanmıştır. Tedavi başlangıcındaki özellikler Tablo 4’te gösterilmektedir.

Tablo 4: C08-002A/B ve C08-003A/B’de Hasta Demografik Verileri ve Özellikleri

aHÜS Çalışması C08-002 A/B’deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS almaya devam etmiştir. aHÜS çalışması C08-002A/B’de SOLIRIS tedavisinin medyan süresi yaklaşık 100 haftadır (aralık: 2 hafta ila 145 hafta).

SOLIRIS tedavisine başlandıktan sonra başlangıca göre terminal kompleman aktivitesindeki azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. Terminal kompleman aktivitesindeki azalma, SOLIRIS tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Tablo 5’te aHÜS Çalışması C08-002A/B’nin etkililik sonuçları özetlenmektedir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde iki hasta daha LDH’nin normalizasyonu (1 hasta) ve serum kreatinin düzeyindeki azalmaya (2 hasta) bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Tahmini glomerüler fıltrasyon hızı (eGFR) ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS tedavisi sırasında iyileşmiş ve korunmuştur. Çalışma başlangıcında diyalizin gerekli olduğu beş hastanın dördü, SOLIRIS tedavisi süresi boyunca diyalizi bırakabilmiş ve bir hastada yeni

diyaliz gereksinimi olmuştur. Hastalar, sağlıkla ilişkili yaşam kalitelerinde (QoL) düzelme olduğunu bildirmiştir.

aHÜS Çalışması C08-002A/B’de SOLIRIS yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur.

aHÜS Çalışması C08-003A/B’deki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu, bir uzatma çalışmasına kaydedilerek SOLIRIS almaya devam etmiştir. aHÜS Çalışması C08-003A/B’de SOLIRIS tedavisinin medyan süresi yaklaşık 114 haftadır (aralık: 26 ila 129 hafta). Tablo 5’te aHÜS Çalışması C08-003A/B’nin etkililik sonuçlan özetlenmektedir.

aHÜS Çalışması C08-003A/B’de SOLIRIS yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonlan olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur. Terminal kompleman aktivasyonundaki azalma, SOLIRIS tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda gözlenmiştir. Etkililik sonlanma noktalarındaki tüm oranlar iyileşmiş ya da 2 yıllık tedavi boyunca korunmuştur. Tam TMA yanıtı, yanıt veren tüm hastalarda sürdürülmüştür. Tedavi 26 haftadan daha uzun süre devam ettiğinde, altı hasta daha serum kreatinin düzeyinde azalmaya bağlı olarak tam TMA yanıtına ulaşmış ve bu yanıtı sürdürmüştür. Herhangi bir hasta SOLIRIS ile yeni diyalize gereksinim duymamıştır. eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonu, SOLIRIS tedavisi sırasında artmıştır.

Tablo 5: Prospektif aHÜS Çalışmaları C08-002A/B ve C08-003A/B’de Etkililik Sonuçlan

¹    Veri kesme tarihinde (20 Nisan 2012)

²    Çalışma C08-002: 3 hasta ESA (Eritropoesis stimulant agent) eritropoez uyarıcı ilaç almış olup, eculizumab başlandıktan sonra ESA kesilmiştir.

³    Çalışma C08-003: 8 hasta ESA almış olup, eculizumab tedavi sırasında bu hastaların 3’ünde ESA kesilmiştir.

aHÜS Çalışması C10-004’e trombotik mikroanjiyopati (TMA) belirtileri gösteren 41 hasta kaydedilmiştir. Çalışmaya kaydedilebilmeleri için hastaların trombosit sayımının normal aralığın alt sınırından düşük olması (LLN), serum LDH yükselmesi gibi hemoliz kanıtının bulunması ve kronik diyaliz gerektirmeksizin serum kreatinin düzeyinin normalin üst sınırlarının üzerinde olması gerekmiştir. Medyan hasta yaşı 35 yıldır (aralık: 18 ila 80 yaş). aHÜS Çalışması C10-004’e kaydedilen tüm hastalarda ADAMTS-13 düzeyi %5’in üzerindedir. Hastaların %51’inde tanımlanmış kompleman düzenleyici faktör mutasyonu veya otoantikor bulunmaktadır. Toplam 35 hasta, eculizumab öncesinde PD/Pİ almıştır. Tablo 6’da aHÜS C10-004’e kaydedilen hastaların başlıca başlangıç klinik ve hastalıkla ilişkili özellikleri özetlenmektedir.

Tablo 6: aHÜS Çalışması C10-004’e Kaydedilen Hastaların Tedavi Başlangıcındaki Özellikleri

aHÜS Çalışması C10-004’teki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemi tamamlandıktan sonra hastaların çoğu kronik doz uygulamalarına devam etmeyi seçmiştir.

SOLIRIS tedavisine başlandıktan sonra başlangıca kıyasla terminal kompleman aktivitesinde azalma ve trombosit sayımında artış gözlenmiştir. SOLIRIS, başlangıçtan 26. haftaya kadar ortalama trombosit sayımlarında artış ile gösterildiği üzere, kompleman-aracılı TMA aktivitesinin belirtilerini azaltmıştır. aHÜS C10-004’te ortalama (± SS) trombosit sayımı bir hafta itibariyle başlangıçtaki 119 ± 66 xl0⁹/Tden 200 ± 84 xl0⁹/Tye yükselmiştir; bu etki 26 hafta boyunca devam etmiştir (26. haftada ortalama trombosit sayımı (± SS): 252 ± 70 xl0⁹/l). SOLIRIS tedavisi sırasında medyan eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonunda iyileşme olmuştur. Başlangıçta diyalize gereksinim duyan 24 hastanın 20’si SOLIRIS tedavisi süresince diyalizi bırakabilmiştir. Tablo 7’de aHÜS Çalışması C10-004’ün etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 7: Prospektif aHUS Çalışması C10-004’ün Etkililik Sonuçlan

’Veri kesme boyunca (4 Eylül 2012), 50 haftalık medyan SOLIRIS tedavisi süresi ile (aralık: 13 hafta ila 86 hafta).

SOLIRIS ile daha uzun süreli tedavi (15 ila 126 hafta aralığında medyan 52 hafta) yetişkin aHÜS hastalarında artmış oranda klinik olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. SOLIRIS tedavisi 26 haftadan uzun süre devam ettiğinde, 3 ilave hastada (toplamda hastaların %63’ü) tam TMA yanıtı elde edilirken, 4 ilave hastada (toplamda hastaların %98’i) hematolojik normalizasyon elde etmiştir. Son değerlendirmede, 41 hastadan 25’i (%61) eGFR’de başlangıca göre >15 ml/dakika/1.73 m² iyileşme göstermiştir.

Pediatrik popülasyon:

Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri

Çalışma M07-005’te, medyan ağırlığı 57.2 kg (48.6 ila 69.8 kg aralığı) ve yaşlan 11 ila 17 arasında olan (medyan yaş: 15.6) toplam 7 pediatrik PNH hastasına SOLIRIS uygulanmıştır.

Pediatrik popülasyon için önerilen doz uygulama rejiminde eculizumab tedavisi, serum LDH düzeyi ile ölçüldüğü üzere intravasküler hemolizin azalması ile ilişkilendirilmiştir. Bu aynı zamanda kan transfüzyonlarında belirgin bir azalma ya da eliminasyonla sonuçlanmış ve genel fonksiyonda tam bir iyileşme eğilimi gözlenmiştir. Pediatrik PNH hastalannda eculizumab tedavisinin etkililiği, PNH pivotal çalışmalanna (C04-001 ve C04-002) kaydedilen erişkin PNH hastalannda gözlenenle tutarlı görünmektedir (Tablo 2 ve Tablo 8).

Tablo 8: Pediatrik PNH Çalışması M07-005’te Etkililik Sonuçlan

A tipik Hemolitik Üremik Sendrom

aHÜS Çalışması C09-001r’de toplam 15 pediatrik hasta (2 ay ila 12 yaş) SOLIRIS almıştır. Hastaların %47’sinde tanımlanmış kompleman düzenleyici faktör mutasyonu veya otoantikor bulunmaktadır. aHÜS tanısından ilk SOLIRIS dozuna kadar geçen medyan süre 14 aydır (aralık <1, 110 ay). Mevcut trombotik mikroanjiyopati belirtisinden ilk SOLIRIS dozuna kadar geçen medyan süre 1 aydır (aralık <1 ila 16 ay). SOLIRIS tedavisinin medyan süresi, 2 yaşın altındaki çocuklar (n=5) için 16 hafta (aralık 4 ila 70 hafta), 2 ila 12 yaşın altındaki çocuklar (n=10) için 31 haftadır (aralık 19 ila 63 hafta).

Genel olarak, bu pediatrik hastaların etkililik sonuçlarının, aHÜS pivotal çalışmaları C08-002 ve C08-003’e katılan hastalarda gözlenenler ile tutarlı olduğu görülmüştür (Tablo 5). Herhangi bir pediatrik hasta SOLIRIS ile yeni diyalize gereksinim duymamıştır.

Tablo 9: aHÜS C09-001r’ye Kaydedilen Pediatrik Hastalarda Etkililik Sonuçları

Eculizumab öncesinde mevcut ciddi klinik trombotik mikroanjiyopati (TMA) belirtisi daha kısa süreli olan pediatrik hastalarda eculizumab tedavisi ile TMA kontrolü ve böbrek fonksiyonunda iyileşme olmuştur (Tablo 9).

Eculizumab öncesinde mevcut ciddi klinik TMA belirtisi daha uzun süreli olan pediatrik hastalarda, eculizumab tedavisi ile TMA kontrolü sağlanmıştır. Bununla birlikte, önceden ortaya çıkan geri dönüşümsüz böbrek hasarı nedeniyle böbrek fonksiyonunda değişiklik olmamıştır (Tablo 10).

Tablo 10: Çalışma C09-001r’de Ciddi Klinik Trombotik Mikroanjiyopati (TMA) Belirtisinin Süresine göre Pediatrik Hastalarda Etkililik Sonuçları

* Bir hastada böbrek nakli sonrasında eGFR’de iyileşme olmuştur.

aHÜS Çalışması C10-003’te toplam 22 pediatrik ve ergen hasta (5 ay ila 17 yaş) SOLIRIS almıştır.

Çalışma C10-003’te, çalışmaya kaydedilen hastalarda trombosit sayımının normal aralığın alt sınırından düşük olması (LLN), normalin üst sınırından yüksek serum LDH yükselmesi gibi hemoliz kanıtının bulunması ve kronik diyaliz gerektirmeksizin serum kreatinin düzeyinin yaşa göre >%97’nin üzerinde olması gerekmiştir. Medyan hasta yaşı 6.5 yıldır (aralık: 5 ay ila 17 yaş). aHÜS C10-003’e kaydedilen hastaların ADAMTS-13 düzeyi %5’in üzerindedir. Hastaların %50’sinde tanımlanmış kompleman düzenleyici faktör mutasyonu veya otoantikor bulunmaktadır. Toplam 10 hasta eculizumab öncesinde PD/Pİ almıştır. Tablo ll’de aHÜS çalışması C10-003’e kaydedilen hastaların başlıca başlangıç klinik ve hastalıkla ilişkili özellikleri özetlenmektedir.

Tablo 11: aHÜS Çalışması C10-003’e Kaydedilen Pediatrik ve Ergen Hastaların Başlangıç Özellikleri

aHÜS Çalışması C10-003’teki hastalar en az 26 hafta süreyle SOLIRIS almıştır. İlk 26 haftalık tedavi dönemini tamamlandıktan sonra hastaların çoğu kronik doz uygulamalarına devam etmeyi seçmiştir. SOLIRIS tedavisine başlandıktan sonra tüm hastalarda terminal kompleman aktivitesinde azalma gözlenmiştir. Ortalama trombosit sayımlarında başlangıç ile 26. hafta arasındaki artış ile gösterildiği üzere, SOLIRIS kompleman-aracılı TMA aktivitesinin belirtilerini azaltmıştır. Ortalama (± SS) trombosit sayımı bir hafta itibariyle başlangıçtaki 88 ± 42 xl0⁹/l’den 281 ± 123 xl0⁹/l’ye yükselmiştir; bu etki 26 hafta boyunca devam etmiştir (26. haftada ortalama trombosit sayımı (± SS): 293 ± 106 xl0⁹/l). eGFR ile ölçülen böbrek fonksiyonunda SOLIRIS tedavisi sırasında iyileşme olmuştur. Başlangıçta diyalize gereksinim duyan 11 hastanın 9’u eculizumab tedavisinin 15. çalışma gününden sonra diyalize ihtiyaç duymamıştır. 5 aydan 17 yaşa kadar tüm yaşlarda yanıtlar benzer olmuştur. aHÜS C10-003’te SOLIRIS’e yanıtlar, kompleman düzenleyici faktör proteinlerini kodlayan genlerde tanımlanmış mutasyonları ya da faktör H’ye otoantikorları olan ve olmayan hastalar arasında benzer olmuştur.

Tablo 12’de aHÜS C10-003’ün etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Tablo 12: Prospektif aHÜS Çalışması C10-003’ün Etkililik Sonuçlan

(aralık: 1 doz ila 88 hafta).

SOLIRIS ile daha uzun süreli tedavi (1 gün ila 107 hafta aralığında medyan 55 hafta) pediatrik ve ergen aHÜS hastalarında artmış oranda klinik olarak anlamlı iyileşmeler ile ilişkilendirilmiştir. SOLIRIS tedavisi 26 haftadan uzun süre devam ettiğinde, bir ilave hasta (toplamda hastaların %68’i) tam TMA yanıtı elde ederken, iki ilave hasta (toplamda hastaların %91’i) hematolojik normalizasyon elde etmiştir. Son değerlendirmede, 22 hastadan 19’u (%86) eGFR’de başlangıca göre >15 ml/dak/1.73 m² iyileşme göstermiştir. Hiçbir hastada SOLIRIS ile yeni diyaliz ihtiyacı ortaya çıkmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Biyotransformasvon:

İnsan antikorları retiküloendotelyal sistem hücrelerinde endositotik sindirime uğrarlar. Eculizumab yalnızca doğal aminoasitleri içermektedir ve bilinen aktif metaboliti yoktur. İnsan antikorları büyük oranda lizozomal enzimler tarafından küçük peptitlere ve aminoasitlere katabolize edilir.

Eliminasvon:

SOLrRIS’in karaciğer, böbrek, akciğer ya da gastrointestinal yollarla eliminasyonunun değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Normal böbreklerde, antikorlar sekrete edilmez ve büyüklüklerinden dolayı fıltrasyona uğramazlar.

Farmakokinetik Parametreler:

PNH’si olan 40 hastada, çoklu dozlardan sonra farmakokinetik parametrelerin tahmin edilmesi    için 1-kompartmanlı    bir    model kullanılmıştır. Ortalama klerens;

0.31 ± 0.12 ml/saat/kg; ortalama dağılım hacmi 110.3 ± 17.9 ml/kg ve ortalama eliminasyon yanlanma ömrü 11.3 ± 3.4 gündür. Bu verilere dayalı olarak kararlı durumun yaklaşık 49-56 gün sonra ortaya çıkacağı öngörülmüştür.

PNH hastalannda, farmakodinamik aktivite ile eculizumab serum konsantrasyonlan arasında doğrudan bir korelasyon vardır ve >35 mikrogram/ml’nin üzerindeki minimum konsantrasyonun idamesi, PNH hastalannın büyük kısmında esasen hemolitik aktivitenin tamamen blokajına yol açar.

C08-002A/B ve C08-003A/B çalışmalannda önerilen SOLIRIS rejimi almış 37 aHÜS hastasından alınan çoklu doz FK verileri üzerinde, standart 1 kompartman modelli ikinci bir popülasyon FK analizi gerçekleştirilmiştir. Bu modelde, 70 kg vücut ağırlığına sahip tipik bir aHÜS hastasında SOLIRIS klerensi 0.0139 1/saat ve dağılım hacmi 5.6 l’dir. Eliminasyon yanlanma ömrü 297 saattir (yaklaşık 12.4 gün).

İkinci popülasyon FK modeli, aHÜS C10-003’te önerilen SOLIRIS rejimini almış olan 22 pediatrik aHÜS hastasından elde edilen çoklu doz FK verilerine uygulanmıştır. SOLIRIS^,in klerensi ve dağılım hacmi pediatrik hastalarda ağırlık kategorisine dayalı doz rejiminin temelini oluşturan ağırlığa bağımlıdır (bkz. Bölüm 4.2). Pediatrik aHÜS hastalannda SOLIRIS^,in klerens değerleri 70, 30 ve 10 kg vücut ağırlıklan için sırasıyla 10.4, 5.3 ve 2.2 ml/saat ve karşılık gelen dağılım hacmi değerleri sırasıyla 5.23, 2.76 ve 1.21 l’dir. Karşılık gelen eliminasyon yarılanma ömrü, 349 ila 378 saat (yaklaşık 14.5 ila 15.8 gün) aralığında neredeyse hiç değişmemiştir.

Eculizumabın klerens ve yarılanma ömrü de plazma değiş-tokuş girişimleri sırasında değerlendirilmiştir. Plazma değiş-tokuş, 1 saatlik girişimi takiben eculizumab konsantrasyonlannda yaklaşık olarak %50 azalma ile sonuçlanmıştır ve eculizumab eliminasyon yanlanma ömrü 1.3 saate düşmüştür. Plazma infüzyonu veya değiş-tokuş alan aHÜS hastalarına SOLIRIS uygulandığında ek doz uygulamalan önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Önerildiği gibi uygulanan SOLIRIS ile tedavi edilen tüm aHÜS hastalan terminal kompleman aktivasyonunda hızlı ve sürekli bir azalma göstermiştir. aHÜS hastalarında, farmakodinamik aktivite doğrudan eculizumab serum konsantrasyonlan ile korelasyon halindedir ve en alt değerlerin yaklaşık 50-100 mikrogram/ml düzeyinde korunması tüm aHÜS hastalannda terminal kompleman aktivasyonunda esas olarak tam bir blokaj sağlamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

PNH:

Cinsiyet, ırk, yaş (geriyatrik), vücut ağırlığı veya böbrek ya da karaciğer yetmezliğinin varlığına göre belirlenen özel PNH hasta popülasyonlarında SOLIRIS farmakokinetiğinin değerlendirilmesi amacıyla spesifik çalışmalar yürütülmemiştir.

Pediatrik popülasvon:

7 pediatrik PNH hastasını içeren (11 ila 18 yaş) Çalışma M07-005’te eculizumabın farmakokinetiği değerlendirilmiştir.

Kilo, ergen hastalarda daha düşük bir eculizumab klerensine, 0.0105 1/saat, yol açan anlamlı bir eşdeğişkendir. <40 kg olan pediatrik hastalar için doz uygulaması, aHÜS’lü pediatrik hastaları temel almaktadır.

aHÜS:

SOLIRIS’in farmakokinetiği aHÜS hastalarında farklı böbrek yetmezliği düzeyleri ve farklı yaşlarda incelenmiştir. Bu aHÜS hasta alt gruplarında farmakokinetik parametrelerde herhangi bir farklılık gözlemlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsan serumunda eculizumabın C5 için özgüllüğü iki in vitro çalışmada değerlendirilmiştir.

Eculizumabın doku çapraz-reaktivitesi 38 insan dokusundan oluşan bir panele bağlanma değerlendirilerek incelenmiştir. Bu çalışmada incelenmiş insan doku panelindeki C5 ekspresyonu, yayınlanmış C5 ekspresyonu ile ilgili raporlarla tutarlıdır; düz kas, çizgili kas ve böbrek proksimal tübüler epitelinde C5 ekspresyonu bildirilmiştir. Beklenmedik doku çapraz-reaktivitesi gözlenmemiştir.

İnsanların dışındaki türlerde farmakolojik aktivite olmadığından eculizumab ile hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Mürin C5’ini hedefleyen bir vekil surrogate antikor ile farelerde gerçekleştirilen 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, tedavi incelenmiş herhangi bir toksisite parametresini etkilememiştir. Çalışma sırasında hem dişi hem de erkek farelerde hemolitik aktivite etkili bir şekilde bloke edilmiştir.

C5 blokajının üreme açısından güvenliliğini değerlendirmek amacıyla kullanılan, bir surrogate terminal kompleman inhibitör antikorla fareler üzerinde yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında tedaviyle ilişkili belirgin etkiler ya da advers etkiler gözlenmemiştir. Bu çalışmalar fertilite ve erken embriyonik gelişim, gelişimsel toksisite ve pre- ve postnatal gelişim değerlendirmesini içermiştir.

Organogenez sırasında antikora matemal maruziyet meydana geldiğinde, yüksek antikor dozuna maruz kalmış (vücut ağırlığı karşılaştırmasına dayalı olarak insanda önerilen maksimum SOLIRIS dozunun yaklaşık 4 katı) annelerin doğurduğu 230 yavrunun içinde iki retinal displazi vakası ve bir umbilikal hemi vakası gözlenmiştir. Bununla birlikte, maruziyet fetal kaybı ya da neonatal ölümü artırmamıştır.

Hayvanlar üzerinde, eculizumabın genotoksik ve karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışmalar yürütülmemi ştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum fosfat, monobazik Sodyum fosfat, dibazik Sodyum klorür Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Bu tibbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Seyreltildikten sonra, tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte kimyasal ve fiziksel olarak 2°C - 8°C’de 24 saat stabil kaldığı gösterilmiştir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C - 8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Orijinal ambalajındaki flakonlar yalnızca bir kez en fazla 3 günlük bir süre için buzdolabından çıkarılabilir. Bu sürenin sonunda ürün tekrar buzdolabına konulabilir. Tıbbi ürünün seyreltilmesinden sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.3’e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir tıpa (bütil, silikonize) ve bir contası (alüminyum) olan, flip-off kapaklı (polipropilen) bir flakon içinde (Tip I cam) 30 ml konsantre çözelti olarak temin edilmektedir.

Bir flakonluk ambalaj büyüklüğü.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

SOLIRIS çözeltisi uygulanmadan önce partiküler madde ve renk değişimi açısından gözle kontrol edilmelidir.

Hazırlanması ile ilgili talimatlar:

Sulandırarak hazırlama ve seyreltme, özellikle asepsiye dikkat edilerek, iyi uygulama kurallarına uygun olarak gerçekleştirilmelidir.

•    Toplam SOLIRIS miktarını steril bir enjektör kullanarak flakon(lar)dan çekiniz.

•    Önerilen dozu bir infüzyon torbasına transfer ediniz.

•    Seyreltici olarak Sodyum klorür 9 mg/ml (%0.9) enjeksiyonluk çözeltisi, sodyum klorür 4.5 mg/ml (%0.45) enjeksiyonluk çözeltisi ya da su içinde %5 dekstroz kullanıp infüzyon torbasına ekleyerek SOLIRIS^,in nihai konsantrasyonu 5 mg/ml olacak şekilde seyreltiniz.

•    5 mg/ml seyreltilmiş çözeltinin nihai hacmi, 300 mg dozlar için 60 ml, 600 mg dozlar için 120 ml, 900 mg dozlar için 180 ml ve 1200 mg dozlar için 240 ml’dir. Çözelti berrak ve renksiz olmalıdır.

•    Ürün ve seyrelticinin tam olarak karışması için seyreltilmiş çözeltiyi içeren infüzyon torbasını hafifçe karıştırınız.

•    Uygulamadan önce seyreltilmiş çözeltinin, ortamdaki havaya maruz bırakılarak oda sıcaklığına gelmesi sağlanmalıdır.

•    Ürün herhangi bir koruyucu içermediğinden, flakonda kullanılmadan kalmış ürün atılmalıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.