SIMDAX 2.5 mg/ml konsantre inf.çöz.5 ml X 1 flakon Kısa Ürün Bilgisi
{ Levosimendan }
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SIMDAX® 2.5 mg/ml IV infiizyon İçin Konsantre çözelti içeren Flakon2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Konsantre çözeltinin her ml’si 2.5 mg levosimendan içerir.
Her 5 mlTik flakon 12.5 mg levosimendan içerir.
Povidon 10 mg/ml, sitrik asit (susuz) 2 mg/ml, etanol (susuz) 785 mg/ml
Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU
İnfiizyon çözeltisi hazırlamak için konsantre çözelti.
Konsantre çözelti, kullanmadan önce seyreltilmesi gereken berrak, san veya turuncu renkte bir çözeltidir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlan
SIMDAX®:
• Kalsiyum duyarlaştırıcı ve potasyum kanal açıcı etkisi ile İnotropik desteğin gerekli görüldüğü durumlarda akut dekompanse kronik kalp yetmezliğinde ve koroner bypass cerrahisi sonrası destek tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
SİMDAX®, sadece klinik kullanıma mahsustur. Uygulama, inotropik ajanlann kullanımı için yeterli izleme imkanlan ve uzmanlığı olan hastanelerde yapılmalıdır.
Pozoloji
Tedavinin dozu ve süresi, her hastanın klinik durumuna ve verdiği cevaba göre ayarlanmalıdır. Tedaviye 10 dakikalık bir süre içinde infüzyonla verilen 6-12 M-g/kg yükleme dozu ile başlanmalı ve bunu 0.1 |ig/kg/dak dozdaki sürekli infüzyon takip etmelidir.
İnfüzyonun başlangıcında hastalara, 6 fig/kg’lık düşük yükleme dozu ile birlikte konkomitan IV vazodilatör veya inotroplar ya da her ikisi ile birlikte uygulanması önerilir.
Bu sınırlar içerisindeki yüksek yükleme dozu daha güçlü bir hemodinamik etki oluşturur, ancak yanısıra daha yüksek bir geçici yan etki insidansını da beraberinde getirebilir.
Hastanın yükleme dozuna veya 30-60 dakika içerisinde doz ayarlamasına verdiği cevap değerlendirilmelidir. Eğer cevap aşın olursa (hipotansiyon, taşikardi) infiizyon hızı 0.05 Hg/kg/dak olarak azaltılabilir veya infüzyon kesilebilir. Eğer başlangıç dozu tolere edilirse ve daha fazla bir hemodinamik etki gerekli görülürse infiizyon hızı 0.2 ng/kg/dak olacak şekilde artınlabilir.
Ciddi kronik kalp yetersizliğinin akut dekompansasyonu durumunda tavsiye edilen infiizyon süresi 24 saattir. SlMDAX® infüzyonunun kesilmesinden sonra herhangi bir tolerans gelişmesi olayı veya rebound fenomeni işareti gözlenmemiştir. Hemodinamik etkiler en az 24 saat devam eder ve 24 saatlik bir infiizyon sonrası 9 güne kadar gözlenebilir (Bkz. 4.4).
Uygulama sıklığı ve süresi:
StMDAX’ın tekrarlanan uygulaması konusunda deneyimler sınırlıdır. Digoksin hariç inotropik ajanlan içeren vazoaktif ajanlarla birlikte kullanımı ile ilgili deneyimler sınırlıdır. REVIVE proramında, tedavi başlangıcındaki vazoaktif ajanlarla birlikte daha düşük yükleme dozu (6 mikrogram/kg) uygulanmıştır.
Uygulama şekli
SİMDAX® uygulanmadan önce seyreltilmelidir (Bkz. 6.6). Seyreltme işlemi %5 glikoz çözeltisi ile yapılır.
İnfiizyon sadece intravenöz kullanım içindir ve periferal veya merkezi yol uygulanabilir. Tedavinin izlenmesi
En son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; tedavi süresince EKG, kan basıncı ve kalp atım hızı izlenmeli ve idrar miktan ölçülmelidir, infüzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veya hastanın klinik olarak stabilize olmasına kadar bu parametrelerin izlenmesi tavsiye edilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda bu izlemenin 5 gün boyunca sürdürülmesi tavsiye olunur.
Özel Popülasyonlara İlişkin Ek Bilgiler
BBbrek/Karaciğer yetmezliği
SIMDAX® hafif ile orta şiddette böbrek bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. SIMDAX® ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 ml/dak) kullanılmamalıdır (Bkz. 4.3,4.4 ve 5.2).
SİMDAX® hafif ile orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır, ancak bu hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Simdax® ciddi karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalıdır (Bkz. 4.3,4.4, ve 5.2).
Pediyatrik Popülasyon
SİMDAX® çocuklara ve 18 yaş altındaki gençlere uygulanmamalıdır (Bkz. 4.4 ve 5.2). Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir.
Aşağıdaki tablo, 0.05 mg/ml’lik SİMDAX infüzyon preparatı için yükleme ve idame infüzyon dozlan için detaylı infüzyon hızlannı vermektedir.
Hasta ağırlığı (kg) | Yflkleme dozu, 10 dakika’lık infüzyon hızı Özerinden aşağıda verilmiştir (ml/saat) | SOrekli infüzyon hızı (ml/saat) | |||
6 lig/kg’lık yükleme dozu | 12 yg/kg’lık yükleme dozu | 0.05 Hg/kg/dak | 0.1 (ig/kg/dak | 0.2 jig/kg/dak | |
40 | 29 | 58 | 2 | 5 | 10 |
50 | 36 | 72 | 3 | 6 | 12 |
60 | 43 | 86 | 4 | 7 | 14 |
70 | 50 | 101 | 4 | 8 | 17 |
80 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
90 | 65 | 130 | 5 | 11 | 22 |
100 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
110 | 79 | 158 | 7 | 13 | 26 |
120 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
Aşağıdaki tablo, 0.025 mg/mPlik Simdax infüzyon preparatı İçin yükleme ve idame infüzyon dozlan için detaylı infiizyon hızlannı vermektedir.
Hasta ağırlığı (kg) | YOkleme dozu, 10 dakika süren infüzyonla (ml/saat) | SOrekli infüzyon hızı (ml/saat) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 Hg/kg’lık yükleme dozu | 12 Hg/kg’lık yflkleme dozu | 0.05 |i g/kg/da k | 0.1 jıg/kg/dak | 0.2 l*g/kg/dak | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
40 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
50 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
60 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
70 | 101 | 202 | 8 | 17 | 34 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
80 | 115 | 230 | 10 | 19 | 38 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
90 | 130 | 259 | 11 | 22 | 43 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 | 144 | 288 | 12 | 24 | 48 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
110 | 158 | 317 | 13 | 26 | 53 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
120 | 173 | 346 | 14 | 29 | 4.3. Kontrendikasyonlar- Etkin madde ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşın duyarlılığı olanlarda, - Ventriküle kan dolumunu veya çıkışını ya da her ikisini de etkileyen belirgin mekanik engellerde, - Ciddi böbrek yetmezliğinde (kreatinin klerensi < 30 ml/dak), - Ciddi karaciğer yetmezliğinde, - Ciddi hipotansiyon ve taşikardide (Bkz. 5.1), - Torsade de pointes geçmişi olanlarda kontrendikedir. SİMDAX®, süregelen koroner iskemisi, veya etiyolojisi ne olursa olsun QTc aralığı uzun olan hastalarda kullanılırken, veya QTc aralığını uzatan ilaçlarla birlikte uygulanıldığında dikkatli bir şekilde ve sıkı EKG gözlemi altında kullanılmalıdır (Bkz. 4.9). Levosimendanın kardiyojenik şokta kullanımı çalışılmamıştır. SIMDAX®’ın şu hastalıklarda kullanımı konusunda herhangi bir bilgi mevcut değildir: Restriktif kardiyomiyopati, hipertrofik kardiyomiyopati, ciddi mitral kapak yetersizliği, miyokard yırtılması, kardiyak tamponat, sağ ventrikül enfarktüsü. Çocuklarda ve 18 yaş altı gençlerde SİMDAX® kullanımı hakkında çok az deneyim olması nedeniyle çocuklarda kullanılmamalıdır. Cerrahi müdahale sonrası kalp yetersizliği olan hastalarda ve kalp transplantasyonu bekleyen hastalardaki ciddi kalp yetersizliğinde, SİMDAX® kullanımı ile sınırlı sayıda deneyim mevcuttur. 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleriEn son tıbbi deneyimlere bağlı olarak; levosimendan kullanımında hipotansiyondaki potansiyel artma riskine bağlı olarak diğer IV vazoaktif tıbbi ürünlerle kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir. Aktif metabolitin eliminasyonu sağlıklı gönüllülerde değerlendirilmiştir. Bu gönüllülerde, levosimendanın aktif metaboliti, konjugasyona veya renal filtrasyona uğramıştır ve öncelikle idrar ile atılmaktadır. Bu metabolitin eliminasyonunu yavaşlatan her hangi bir ekstrinsik veya intrinsik faktör, hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve daha uzamış bir etki ile sonuçlanabilir Digoksin; Beta blokerler; İsosorbid mononitrat 4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye Gebelik Kategorisi: D Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonel/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Gebelik dönemi Levosimendanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Bu sebeple levosimendan, hamilelerde yalnızca anne için yararlan fetus için potansiyel risklerden daha ağır basıyorsa kullanılmalıdır. Laktasyon dönemi Levosimendan’ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak radardaki çalışmalarda anne sütü ile levosimendan atıldığı gösterilmiştir. Bu nedenle levosimendan alanlar emizirmemelidir. Üreme yeteneği (Fertilite) Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilerKlinik kullanıma mahsus bir ilaç olduğu için geçerli değildir. 4.8. İstenmeyen etkilerPlasebo kontrollü klinik çalışmalarda, advers reaksiyon görülen hastalann %53’ünde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, hipotansiyon ve başağnsıdır. Dobutamin kontrollü klinik çalışmalarda, SİMDAX® ile advers reaksiyon görülen hastalann %18’inde, en sık rastlanan yan etkiler ventriküler taşikardi, atriyal fibrilasyon, hipotansiyon, ventriküler ekstrasistoller, taşikardi ve başağnsıdır. Aşağıdaki sınıflandırma tüm klinik çalışmalar esnasında hastalann %1 veya daha fazlasında gözlenen yan etkileri göstermektedir. Levosimendan ile ilgili olması muhtemel olan olaylar; çok yaygm (>1/10), yaygın (>1/100, <1/10) şeklinde sınıflandınlarak organ sistemleri ve sıklık olarak aşağıda belirtilmiştir. Levosimendan’ın başlangıçtaki hemodinamik etkisi, sistolik ve diyastolik kan basıncında azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle; levosimendan ile tedavi öncesinde düşük sistolik veya diyastolik basıncı olan hastalarda ya da hipotansiyon açısından risk taşıyan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Bu tür hastalar için daha tedbirli bir doz rejimi Önerilir. Hekimler, duruma ve hastanın cevabına göre tedavi süresini ve dozu ayarlamalıdır. Ciddi hipovoleminin, levosimendan infüzyonundan önce düzeltilmesi gerekmektedir. Eğer kan basıncı veya kalp hızında aşın değişme gözlenirse, infüzyon hızı azaltılmalı veya kesilmelidir. Kardiyak output ve pulmoner kapiller uç basınç üzerinde olumlu hemodinamik etkiler, 24 saatlik infüzyonun tamamlanmasından en az 24 saat sonrasına kadar sürer. Bütün hemodinamik etkilerin tam olarak devam etme süresi belirlenmemiştir. Bununla birlikte, kan basıncı üzerindeki etkiler genellikle 3-4 gün süreyle ve kalp hızı üzerindeki etkisi ise 7-9 gün süreyle devam eder. Bu durum kısmen, maksimum plazma konsantrasyonuna infüzyonun durdurulmasından yaklaşık 48 saat sonra ulaşan bir aktif metabolitin varlığına bağlıdır. İnfüzyonun bitimini müteakip en az 3 gün süreyle veya hastamn klinik olarak stabilize olmasına kadar non-invaziv izleme tavsiye edilir. Hafif veya orta şiddette böbrek veya karaciğer yetersizliği olan hastalarda bu izlemenin en azından 5 gün sürdürülmesi tavsiye olunur. SIMDAX®, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Böbrek fonksiyonlan bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu hakkında sınırlı sayıda veri mevcuttur. Bozuk renal fonksiyon, aktif metabolit konsantrasyonunun artmasına sebep olabilir, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve daha uzamış bir etki ile sonuçlanabilir (Bkz. 5.2). SİMDAX®, hafif veya orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Karaciğer fonksiyonlan bozuk olan hastalarda aktif metabolitin eliminasyonu araştınlmıştır. Bozuk karaciğer fonksiyonları, aktif metabolitlere maruziyet süresinin uzamasına yol açar ki, bu da hemodinamik parametreler üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etki ile sonuçlanır (Bkz. 5.2). SİMDAX® infüzyon serum potasyum konsantrasyonunda azalmaya neden olabilir. Dolayısıyla, düşük serum potasyum konsantrasyonlan SİMDAX® uygulamasından önce düzeltilmeli ve tedavi boyunca serum potasyumu izlenmelidir. Diğer kalp yetersizliği ilaçlannda da olduğu gibi, SİMDAX® infüzyonu sonrası hemoglobin ve hematokrit seviyelerinde düşme ortaya çıkabilir, bu nedenle İskemik kardiyovasküler hastalığı ve beraberinde anemisi olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. SIMDAX® infüzyonu taşikardi, çabuk ventriküler cevap veren atriyal fibrilasyon sorunu olan veya potansiyel olarak yaşamı tehdit eden aritmisi olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Stmdax’m tekrarlanan uygulamalan ile deneyim sınırlıdır. Diğer inotropik aj anlan (digoksin hariç) içeren vazoaktif ajanlann, levosimendan ile birlikte konkomitan kullanımlan konusunda sınırlı bir deneyim vardır. Yarar ve risk durumu hasta bazmda değerlendirilmelidir. Kardiyak fonksiyonlan ciddi şekilde bozulmuş hastalarda SİMDAX uygulaması sırasında kardiyak output ve dolum basınçlannın sürekli olarak izlenmesi gerekmektedir. Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Yaygm Hipokalemi Psikiyatrik hastabklan: Yaygm Uykusuzluk Sinir sistemi hastabklan: Çok yaygın Baş ağnsı Kardiyak hastalıklan: Çok yaygm Ventriküler taşikardi Yaygın Atriyal fibrilasyon, taşikardi, ventriküler ekstrasistoller, kardiyak yetmezlik, miyokard iskemisi, ekstrasistoller Vasküler hastalıklan: Çok yaygın Hipotansiyon Gastrointestinal hastalıkları: Yaygın Bulantı, kabızlık, diyare, kusma Araştırmalar: Yaygın Azalan hemoglobin Pazarlama sonrası yan etkiler: Pazarlama sonrası deneyimlerde, SİMDAX® uygulanan hastalarda çok seyrek ventriküler fibrilasyon rapor edilmiştir. 4.9. Doz aşımı ve tedavisiSİMDAX’m doz aşımı hipotansiyon ve taşikardi ortaya çıkanr. SİMDAX® İle yürütülen klinik çalışmalarda, hipotansiyon vazopressör ajanlarla (öm. konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dopamin ve kalp ameliyatı geçiren hastalarda adrenalin) başanlı bir şekilde tedavi edilmiştir. Kalp dolum basıncındaki aşırı düşme SIMDAX’a olan cevabı sınırlayabilir ve parenteral sıvılarla tedavi edilebilir. Yüksek dozlar (0.4 mikrogram/kg/dak. veya üzeri) ve 24 saati aşan infüzyonlar kalp atım hızını artınr ve bazı durumlarda QTc aralığının uzamasına yol açar. Bir SİMDAX® doz-aşımı durumunda, sürekli EKG takibi, serum elektrolitlerinin sıklıkla ölçümü ve invaziv hemodinamik takip göz önüne alınmalıdır. SİMDAX® doz-aşımı aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda da artışa yol açar ki bu durum kalp atım hızı üzerinde daha belirgin ve uzamış bir etkiye neden olabilir, bu ise gözlem süresinin uygun bir süre daha uzatılmasını gerekli kılar. 5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER5.1. Farmakodinamik özelliklerFarmakoterapötik grubu: Kardiyak stimulan (kalp glikozitleri hariç) ATC kodu: C01CX08 Levosimendan, kardiyak troponin C’ye kalsiyum-bağımlı bir şekilde bağlanmak suretiyle, kontraktil proteinlerin kalsiyuma olan hassasiyetini artınr. Levosimendan kontraksiyon gücünü artırırken ventriküler gevşemeyi bozmaz. İlaveten, levosimendan vasküler düz kaslardaki ATP-duyarlı potasyum kanallarını açar ve bu da sistemik ve koroner arteriyel rezistans damarlar İle sistemik venöz kapasitans damarlarda vazodilatasyon oluşturur. Levosimendan, in-vitro Sağlıklı gönüllüler ile stabil ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda yapılan hemodinamik çalışmalar, yükleme dozu olarak intravenöz yoldan (3 mikrogram/kg ile 24 mikrogram/kg) ve sürekli infiizyon yoluyla (0.05 - 0.2 mikrogram/kg/dakika) verilen levosimendanın doza bağlı bir etkisi olduğunu göstermiştir. Plasebo ile karşılaştınldığında levosimendan, kardiyak debiyi, atım hacmini, ejeksiyon fraksiyonunu ve kalp hızım arttırmış, sistolik kan basıncını, diyastolik kan basıncını, pulmoner kapiler kama basıncım, sağ atriyal basmcı ve periferal vasküler direnci düşürmüştür. Levosimendan uygulamasından sonra sistemik dolaşımda tespit edilebilen metabolitler OR-1855 ve OR-1896’ dır. Bu metabolitler in-vivo olarak polimorfik bir enzim olan N-asetil transferaz-2 ile asetilasyon ve deasetilasyonu metabolik yolakları sonucu dengeye ulaşırlar. Yavaş asetilleyicilerde OR-1855 metaboliti baskındır, hızlı asetilleyicilerde ise OR-1896 metaboliti baskındır. Bu iki metabolite olan maruziyetin toplamı, hızlı ve yavaş asetilatörler için benzerdir. Bu iki grup arasmda hemodinamik etki olarak fark mevcut değildir. Uzamış hemodinamik etki (24 saatlik SİMDAX infüzyonunun kesilmesinden sonra 7-9 gün süren etki), bu iki metabolite bağlanmaktadır. SIMDAX® infüzyonu, koroner cerrahi sonrası hastalarda koroner kan akımım artınr ve kalp yetmezliği olan hastalarda miyokard perfuzyonunu düzeltir. Bu olumlu etkilerini, miyokardın oksijen tüketiminde belirgin bir artışa yol açmadan gösterir. SİMDAX® infüzyonu ile tedavi gören konjestif kalp yetmezliği hastalannda sirküle eden endotelin-1 düzeyinde belirgin bir düşme olmaktadır, önerilen infüzyon hızlannda Simdax® plazma katekolamin düzeyini yükseltmez. Klinik çalışmalar Simdax , 2800’ün üzerinde kalp yetmezliği hastasının katıldığı klinik deneylerde değerlendirilmiştir. Aşağıdaki randomize, çift körlü, çok uluslu klinik deneylerde SIMDAX’ın ADHF tedavisindeki etkililiği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir: REVİVE Programı Klinik REVİVE programı iki klinik çalışmadan oluşmaktadır: Pivot çalışma olan REVİVE II çalışması ve bu pivot çalışma açısından gerekli hasta sayısını belirlemek için 24 saatlik SIMDAX infiizyonunun etkililiği ve güvenilirliğinin değerlendirilmesini amaçlayan REVİVE I adlı pilot çalışma. REVİVE I 24 saatlik SİMDAX® infüzyonu alan 100 ADHF hastası üzerinde yürütülen çift körlü, plasebo kontrollü bir pilot çalışmada Simdax ile tedavi edilen hastalarda klinik kompozit son nokta ile ölçüldüğü haliyle, plasebo ve beraberindeki standart bakımdan daha olumlu bir cevap gözlenmiştir. Ölçülen klinik kompozit son nokta, hastanede kalınan beş gün boyunca kurtarma tedavisinin kullanımının, detaylı hasta değerlendirmesinin ve ölüm durumunun değerlendirilmesi yoluyla klinik durumdaki düzenli iyileşme veya kötüleşmenin sürekli olduğunu göstermiştir. REVİVE II İntravenöz diüretik tedavisinden sonra dispneik kalan ADFH hastalarının klinik durumunda yarar sağlayan, 10 dakika boyunca 6-12 mikrogram/kg’lık yükleme dozunun ardından protokol ile belirlendiği şekilde 24 saat’e kadar 0,05-0,2 mikrogram/kg/dak’lık kademeli levosimendan titrasyonunun uygulandığı 600 hasta üzerinde gerçekleştirilmiş çift körlü, plasebo kontrollü bir pivot çalışma. Klinik REVİVE programı, ADHF tedavisinde levosimendanla birlikte standart bakım ile plaseboyla birlikte standart bakımı karşılaştırmak üzere tasarlanmıştır. Kabul edilme kriterleri, son 12 ay içinde ADHF ile hastanede tedavi edilen, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu %35’ten düşük veya bu orana eşit olan ve dinlenirken dispnesi olan hastalan içermektedir. İntravenöz milrinon haricindeki tüm başlangıç tedavilerine izin verilmiştir. Hariç tutma kriterleri arasında ventrikül çıkım yolunda büyük orandaki tıkanıklık, kardiyojenik şok, < 90 mmHg düzeydeki sistolik kan basmcı ve > 120 atış/dak (en az beş dakika süreyle sürekli) kalp hızı veya bir mekanik ventilasyon gereksinimi yer almaktadır. Randomizasyondan önce hastalar aşağıdaki özelliklere göre nitelendirilmiştir: ortalama 116 mmHg’lık sistolik kan basıncı, yaklaşık %24’lük ortalama ejeksiyon fraksiyonu, 900 pikogram/ml’den büyük ortalama B tipi natriüretik peptid değerleri ve kalp yetmezliği tıbbi geçmişi. Altı saat, 24 saat ve beş gün olmak üzere üç zaman noktası üzerinden klinik durumda uzun süreli yararlan yansıtan klinik kompozit son nokta ile Ölçüldüğü haliyle birincil son nokta sonuçlan, hastalann büyük bir çoğunluğunun iyileşmiş olarak, az bir kısmının İse kötüleşmiş (p değeri 0,015) olarak kategorize edildiğini göstermiştir. B tipi natriüretik peptid, plaseboyla birlikte standart bakıma nazaran 24 saatte ve beş günde belirgin bir düşüş göstermiştir (p değeri=0,001). SIMDAX® grubunda, 90 günlük kontrol grubu ile karşılaştınldığında biraz daha yüksek ancak istatistiksel olarak belirgin olmayan bir ölüm oranı ortaya çıkmıştır (%12’ye %15). Bu nedenle, bu gözlemle ilişkilendirilebilecek çoklu başlangıç ve randomizasyon faktörlerini değerlendirmek üzere analizler gerçekleştirilmiştir. ADHF hastalannda gerçekleştirilen önceki çalışmalar, başlangıç kan basmcı düşük olan hastalarda ölüm riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir. Posthoc analizlerinde <100 mmHg düzeyindeki sistolik kan basıncı ve < 60 mmHg düzeyindeki diyastolik kan basıncı ölüm riskleri için sımr oluşturmaktadır. SURVIVE Levosimendan ile dobutaminin karşılaştınldığı çift körlü, çift plasebolu, paralel gruplu, çok merkezli bu çalışmada intravenöz diüretiklere veya vazodilatörlere yeterli cevap verilmemesinin ardından ek bir tedaviye ihtiyaç duyan 1327 ADHF hastasında 180 günlük ölüm oranı değerlendirilmiştir. Hasta popülasyonu genel olarak REVİVE II çalışmasındaki hasta popülasyonuna benzerdir. Ancak, önceden kalp yetmezliği geçmişi (öm: akut miyokard enfarktüsü) olmayan hastalar ve mekanik ventilasyon gerektiren hastalar dahil edilmiştir . Hastalann yaklaşık %90’ı dinlenirken görülen dispneye bağlı olarak deneye girmiştir. SURVIVE çalışmasının sonuçları, 180 gündeki (nedeni ne olursa olsun) ölümler itibariyle levosimendan ve dobutamin arasmda istatistiksel olarak belirgin bir fark göstermemiştir (HR = 0,91 (%95 CI [0,74, 1,13] p değeri 0,401)). Ancak levosimendan için 5. günde ölüm oranı itibariyle sayısal bir avantaj bulunmaktadır (%4 levosimendan - %6 dobutamin). Bu avantaj 31. güne kadar devam etmiş olup (% 12 levosimendan - %14 dobutamin) kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda daha da yükselirken başlangıç beta bloker tedavisi gören hastalarda en belirgin düzeye çıkmıştır. Her iki tedavi grubunda da, düşük başlangıç kan basıncına sahip hastalarda yüksek başlangıç kan basıncına sahip olanlara göre daha yüksek ölüm oranı görülmüştür. LIPO Levosimendan’ın doz-bağmılı olarak, kardiyak output ve stroke volümde artışa, ve yine doz-bağımlı olarak pulmoner kapiler uç basınçta, ortalama arteriyel basınçta ve toplam periferik rezistansta azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. Bir çift-kör, çok merkezli çalışmada, ciddi derecede düşük verim gösteren (ejeksiyon fraksiyonu < 0.35, kardiyak indeks < 2.5 1/dak/m2, pulmoner kapiler uç basınç-PCWP>15 mm Hg) ve inotropik desteğe gereksinimi olan 203 kalp yetmezliği hastasına 24 saat süreyle levosimendan (10 dakika içinde 24 mikrogram/kg yükleme dozu ve arkasından 0.1-0.2 mikrogram/kg/dak. sürekli infüzyon) veya dobutamin (5-10 mikrogram/kg/dak.) uygulanmıştır. Hastalann %47’sinde kalp yetmezliğinin etiyolojisi İskemik idi; %45 hastada idiopatik dilatif kardiyomiyopati mevcuttu. Hastalann %76’sı istirahat halinde nefes darlığı çekiyordu. Çalışmaya almama kriterlerinin en önemlileri, 90 mm Hg altındaki sistolik kan basıncı ve dakikada 120 atışın üzerindeki kalp hızı idi. Çalışmadaki temel hedef nokta (endpoint), 24 saatte kardiyak verimde > %30 oranında bir artışa ve aynı zamanda PCWP’de > %25 civannda bir azalmaya ulaşmak olmuştur. Bu sonuca levosimendan tedavisi alan hastalardan %28’inde ve dobutamin verilenlerin %15’inde (p= 0.025) ulaşılmıştır. Levosimendan tedavisinden sonra semptomatik hastalann %68’inde nefes darlığı skorlannda iyileşme gözlenmiştir, bu oran mukayese edildiğinde dobutamin tedavisi gören hastalarda %59 olmuştur. Yorgunluk skorunda, levosimendan ve dobutamin tedavisinden sonra, sırasıyla %63 RUSSLAN Bir diğer çift-kör çok merkezli çalışma ile temel olarak güvenlilik (safety) değerlendirmeleri yapılmış olup bu çalışmada, akut miyokard enfarktüsü sonrası dekompanse kalp yetersizliği olan ve inotropik desteğe gerek gösterdiği kabul edilen 504 hastaya 6 saat süreyle levosimendan veya plasebo uygulanmıştır. Bu çalışmalarda tedavi gruplan arasmda, hipotansiyon ve iskemi insidanslan açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir. LIDO ve RUSSLAN çalışmalannın retrospektif bir analizinde, 6 aya kadar olan bir süreç içinde hayatta kalma (survival) üzerinde herhangi bir ters etki gözlenmemiştir. DaSılım Levosimendan’ın dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 0.2 l/kg’dır. Levosimendan, başta albümin olmak üzere, %97-98 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolitler OR-1855 ve OR-1896 için hastalardaki plazma proteinlerine bağlanma oranı %39 ve %42’ dir. Biyotransformasyon Levosimendan tamamen metabolize olur, göz ardı edilebilir miktardaki değişmemiş ilaç idrar ve feçesle atılır. Levosimendan büyük oranda konjugasyon yoluyla metabolize olarak siklik veya N-asetil sisteinilglisin ve sistein konjugatlan oluşturur. Dozun yaklaşık %5’i barsaklarda indirgenerek aminofenilpiridazinon’a (OR-1855) çevrilir ki bu da reabsorbsiyon sonrası N-asetiltransferaz tarafından aktif metabolit OR-1896’ya metabolize edilir. Asetilasyon düzeyi genetik olarak belirlenir. Hızlı asetilleyicilerde OR-1896 metabolitinin konsantrasyonu, yavaş asetilleyicilere göre, hafif şekilde daha yüksektir. Ancak bunun, Önerilen dozlarda klinik hemodinamik etki açısından bir sonuç doğurması söz konusu değildir. İn-vitro Eliminasyon ve atılım: Klerens, 3.0 ml/dak/kg dolaylannda ve yan-ömür 1 saat civanndadır. Dozun %54’ü idrarla ve %44’Ü feçesle atılır. Dozun %95’ten fazlası bir hafta içinde atılır. Gözardı edilebilecek miktar ise (dozun < %0.05’i) değişmemiş levosimendan olarak idrarla atılır. Dolaşımda olan OR-1855 ve OR-1896 metabolitleri yavaş bir şekilde oluşur, konjugasyon veya renal fıltrasyona uğrar ve çoğunlukla idrar ile atılırlar. Plazma pik konsantrasyonlarına, levosimendan infüzyonunun bitmesinden sonraki 2 gün içinde ulaşılır. Metabolitlerin yan-ömrü 75-80 saat dolaylarındadır. Do&rusallık Levosimendan, 0.05-0.2 mikrogram/kg/dk terapötik doz aralığında lineer bir farmakokinetik göstermektedir. Hastalardaki Karakteristik özellikler Pediyatrik Hastalar: Böbrek yetmezliği: Levosimendan farmakokinetiği, çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan, ama kalp yetmezliği olmayan gönüllülerde değerlendirilmiştir. Levosimendanın etkisi, hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde benzer olmuştur, ancak ağır böbrek yetmezliği olan gönüllülerde etkisi biraz daha az olabilir. Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, levosimendanın bağlanmamış fraksiyonu hafif artmıştır ve metabolitlerin (OR-1855 ve OR-1896) AUC değerleri, ağır böbrek yetmezliği olan gönüllüler ve hemodiyaliz uygulanan gönüllülerde %170’ e kadar daha yüksek bulunmuştur. Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliğinin OR-1855 ve OR-1896’ ın farmakokinetiği üzerindeki etkisinin, ağır böbrek yetmezliğine göre daha az olması beklenmektedir. Levosimendan diyaliz ile uzaklaştınlamaz. OR-1855 ve OR-1896 diyaliz ile uzaklaştınlabilmektedir. Diyaliz klerensi düşüktür (yakl. 8-23 ml/dak.) ve 4 saatlik bir diyaliz seansının bu metabolitler üzerindeki etkisi düşüktür. Karaciğer yetmezliği: Hafif ve orta şidette sirozu olan gönüllülerde levosimendanın farmakokinetiği veya protein bağlanması, sağlıklı gönüllülere göre farklı değildir. Levosimendan, OR-1855 veya OR-1896’ mn farmakokinetiği, orta karaciğer yetmezliği (Child-Pugh, B Sınıfı) olan gönüllülerde OR-1855 ve OR-1876’ mn yarı ömrünün hafif uzaması dışında benzerdir. Popülasyon analizi yaş, ırk ve cinsin levosimendan farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisinin olmadığını göstermiştir. Bu arada aynı analiz, dağılım hacmi ve toplam klerensin vücut ağırlığına bağlı olduğunu ortaya koymuştur. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriGenel toksisite ve genotoksisite konusunda yürütülen konvansiyonel çalışmalar, kısa süreli kullanımda insanlar için özel bir tehlike yaratmadığım ortaya koymuştur. Hayvan çalışmalarında levosimendan teratojenik bulunmamıştır, fakat sıçan ve tavşan fetüslerinde kemikleşme derecesinde genel bir azalma ve tavşanlarda supraoksipital kemiğin gelişmesinde anomaliye sebep olmuştur. Gebelikten önce ve gebeliğin erken döneminde uygulandığında levosimendan dişi sıçanda doğurganlığı azaltmış (corpora lutea sayısını ve implantasyonlan azaltmış) ve toksisitede gelişme göstermiştir (bir batında doğan yavru sayısını azaltmış ve erken rezorbsiyon sayısını ve post-implantasyon kayıplarım artırmıştır). Etkiler klinik uygulama düzeylerinde görülmüştür. Hayvan deneylerinde levosimendan anne sütü ile atılmıştır. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER6.1. Yardımcı maddelerin listesi6.2. GeçimsizliklerBu ilaç ürünü diğer ilaçlarla ve 6.6’da belirtilenler dışındaki seyrelticilerle karıştırılmamalıdır. 6.3. Raf ömrü6.3. Raf ömrü3 yıldır. Seyreltme sonrası Kullanım sırasındaki fiziksel ve kimyasal stabilite 25 °C’de 24 saat için gösterilmiştir. 6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler2°C- 6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği- 8 ml tip I cam flakon - Floropolimer ile kaplanmış klorobutil lastik tıpa ve flip-off alüminyum kapüşon - Karton dış ambalaj ve kullanma talimatı Kutu iceri£i 6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemlerSİMDAX^ 2.5 mg/ml konsantre infüzyon çözeltisi sadece tek kullanım İçin hazırlanmıştır. Kullanmadan önce seyreltilmelidir. Tüm parenteral ilaç ürünleri için yapıldığı gibi, kullanmadan önce seyreltilmiş çözelti partiküler madde ve renk kaybı açısından gözle kontrol edilmelidir. 0.025 mg/ml infiizyon hazırlamak için, 5 ml SİMDAX® 2.5 mg/ml konsantre çözelti 500 ml %5 glikoz çözeltisi ile kanştınlır. 0.05 mg/ml infüzyon hazır Aşağıdaki ilaçlar, bağlantılı intravenöz hatlar vasıtasıyla SIMDAX® ile aym zamanda verilebilir. - Digoksin 0.25 mg/ml - Gliseril trinitrat 0.1 mg/ml
İLAÇ EŞDEĞERLERİ
İLAÇ GENEL BİLGİLERİDaiichi Sankyo İlaç Ticaret Limited Şirketi
|