Sanofi İlaç İlaçları SIFLOKS 500 mg 10 tablet KUBFarmakolojik Özellikler

SIFLOKS 500 mg 10 tablet Farmakolojik Özellikler

Siprofloksasin }

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller, Florokinolonlar

ATC kodu: J01MA02

Etki mekanizması

Bir florokinolon antibakteriyel ilaç olarak siprofloksasinin bakterisid özelliği, bakteriyel DNA replikasyonu, transkripsiyonu, onarımı ve rekombinasyonu için gerekli enzimler olan tip II topoizomeraz (DNA giraz) ve topoizomeraz IV inhibisyonunu içermektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki

Etkililik, çoğunlukla bakteriyel bir patojen için siprofloksasinin maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ile minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) arasındaki ilişkiye ve eğri altında kalan alan (EAA) ile MIC arasındaki ilişkiye dayanır.

Direnç mekanizması

İn vitro siprofloksasin direnci yaygınlıkla çoklu adımlı mutasyonlar aracılığıyla topoizomeraz IV ve DNA girazdaki hedef alan mutasyonlarına bağlıdır. Siprofloksasin ve diğer florokinolonlar arasında çarpraz-direnç sonuçları değişkendir. Tekli mutasyonlar klinik dirençten çok duyarlılıkta azalmaya neden olabilir, ancak çoklu mutasyonlar genellikle klinik siprofloksasin direnci ve kinolon sınıfı arasında çapraz dirençle sonuçlanabilir.

Aynı sınıfta yer alan çeşitli etkin maddelerin fizikokimyasal özellikleri ve her etkin maddenin taşınma sistemlerinin afinitesine bağlı olarak, geçirgenlik ve/veya etkin madde taşma pompası direnç mekanizmalarının florokinolonların duyarlılığı üzerine değişken etkileri olabilir. Tüm in-vitro direnç mekanizmaları klinik izolatlar üzerinde yaygın olarak gözlemlenmektedir. Geçirgenlik bariyerleri (Pseudomonas aeruginosa’ da yaygındır) gibi diğer antibiyotikleri inaktive eden direnç mekanizmaları ve taşma mekanizmaları siprofloksasine duyarlılığı etkileyebilir.

Qnr geni tarafından kodlanmış plazmid-aracılı direnç bildirilmiştir.

Antibakteriyel aktivite spektrumu

Bakterilerin duyarlı veya dirençli olduğunu gösteren minimum konsantrasyon seviyeleri (breakpoints), duyarlı suşları orta seviyede duyarlı olan suşlardan ve orta seviyede duyarlı olanları ise dirençli suşlardan ayırır:

EUCAST tavsiyeleri

Mikroorganizmalar

Duyarlı

Dirençli

Enterobacteriaceae

Duyarlı ≤ 0,5 mg/L

Dirençli >1 mg/L

Pseudomonas türleri

Duyarlı ≤ 0,5 mg/L

Dirençli >1 mg/L

Acinetobacter türleri

Duyarlı ≤ 1 mg/L

Dirençli >1 mg/L

Staphylococcus türleri1

Duyarlı ≤ 1 mg/L

Dirençli >1 mg/L

Haemophilus influenzae ve

Moraxella catarrhalis

Duyarlı ≤ 0,5 mg/L

Dirençli >0,5 mg/L

Neisseria gonorrhoeae

Duyarlı ≤ 0,03 mg/L

Dirençli >0,06 mg/L

Neisseria meningitidis

Duyarlı ≤ 0,03 mg/L

Dirençli >0,06 mg/L

Türle ilgili olmayan kırılma noktaları*

Duyarlı ≤ 0,5 mg/L

Dirençli >1 mg/L

1Staphylococcus türleri - yüksek dozda tedavi ile ilgili siprofloksasin için kırılma noktaları.

* Genelde FK/FD verilerine dayanarak türle ilgili olmayan kırılma noktaları tespit edilmiştir ve bunlar spesifik türlerin MIC dağılımlarından bağımsızdır.

Kazanılan direncin prevalansı, coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir, özellikle ciddi enfeksiyonların tedavisinde, belirli türler için dirence ait lokal bilgiler istenir. Gerektiği takdirde, ajanın en azından bazı enfeksiyon türleri için kullanımının sorgulandığı, direncin yerel prevalansının arttığı durumlarda, uzmanlardan görüş istenebilir.

Aşağıda sıralanan bakteri cins ve türlerinin in vitro koşullarda siprofloksasine yaygın biçimde duyarlı olduğu gösterilmiştir:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacillus anthracis(1)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Aeromonas spp.

Brucella spp.

Citrobacter koseri

Francisella tularensis

Haemophilus ducrevi

Haemophilius influenzae*

Legionella spp.

Moraxella catarrhalis*

Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Salmonella spp.*

Shigella spp.*

Vibrio spp.

Yersinia pestis

Anaerobik mikroorganizmalar

Mobiluncus

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia trachomatis ($)

Chlamydia pneumoniae ($)

Mycoplasma hominis ($)

Mycoplasma pneumoniae ($)

Edinilmiş direncin sorun olabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Enterococcus faecalis($)

Staphylococcus spp.* (2)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter baumanni+

Burkholderia cepacia+*

Camplybacter spp. +*

Citrobacter freundii*

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*

Klebsiella pneumoniae*

Morganella morganii*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris*

Providencia spp.

Pseudomonas aeruginosa*

Klebsiella oxytoca

Serratia marcescens*

Pseudomonas fluorescens

Anaerobik mikroorganizmalar

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium acnes

Aşağıda belirtilen mikroorganizmalar doğaları gereği siprofloksasine dirençli kabul edilir:

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Actinomyces

Enterococcus faecium

Listeria monocytogenes

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobik mikroorganizmalar

Yukarıda listelenenler dışında

Diğer mikroorganizmalar

Mycoplasma genitalium

Ureaplasma urealitycum

*:  Duyarlı izolatlar için onaylı klinik koşullarda klinik etkililik kanıtlanmıştır

+:  Bir veya daha fazla AB ülkesinde direnç oranı ≥ %50

($): Edinilmiş direnç mekanizması yokluğunda doğal ara duyarlılık

  • (1) : Bacillus anthracis sporlarının inhalasyonuna bağlı deneysel hayvan enfeksiyonlarında

çalışmalar gerçekleştirilmiştir; bu çalışmalarda maruziyetten kısa süre sonra başlanan antibiyotiklerin, tedavi infektif doz altında organizmadaki sporların sayısını düşürmek amacıyla yapılmışsa hastalığın meydana gelmesini önlediği ortaya çıkmıştır. İnsan gönüllülerde önerilen kullanım esas olarak in vitro duyarlılığa ve sınırlı insan verileri ile birlikte deneysel hayvan verilerine dayanmaktadır. Yetişkinlerde 500 mg dozda günde iki oral siprofloksasin ile iki aylık tedavi süresi insanlarda şarbon enfeksiyonunun önlenmesi için etkili doz olarak kabul edilmiştir. Tedaviyi uygulayan doktor şarbon tedavisi bakımından ulusal ve/veya uluslararası konsensüs belgelerine başvurmalıdır.

  • (2) : Metisiline dirençli S. aureus çok yaygın olarak florokinolonlara eş direnç gösterir.

Metisiline direnç oranı tüm stafilokok türler arasında %20 - %50 civarındadır ve genellikle nozokomiyal izolatlarda daha yüksektir.

  • 5.2. Farmakokinetik özellikler

    Emilim

    250 mg, 500 mg ve 750 mg siprofloksasin tabletlerin tek dozlarının oral uygulamasının ardından siprofloksasin, çoğunlukla ince bağırsaktan olmak üzere hızlı ve geniş ölçüde emilir ve maksimum serum konsantrasyonlarına 1-2 saat sonra ulaşır.

    100-750 mg’lık tek dozlar, 0,56 ve 3,7 mg/L arasında doza bağlı bir maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) sağlar. Serum konsantrasyonu, 1000 mg’a kadarki dozlarda orantılı olarak artar. Mutlak biyoyararlanım, yaklaşık %70-80’dir.

    12 saatte bir verilen 500 mg’lık oral dozun, 12 saatte bir 60 dakika boyunca verilen 400 mg siprofloksasinin intravenöz infüzyonu ile sağlanana eşdeğer bir serum konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan (EAA) düzeyi sağladığı gösterilmiştir.

    Dağılım

    Siprofloksasinin protein bağlama düzeyi düşüktür (%20-30). Siprofloksasin, plazmada genelde iyonize olmamış formda bulunur ve 2-3 L/kg vücut ağırlığı şeklinde büyük bir kararlı durum dağılım hacmine sahiptir. Siprofloksasin akciğer (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyopsi dokusu), sinüs, iltihaplı lezyonlar (kantarid kaynaklı kabarcık sıvısı) ve ürogenital sistem (ürin, prostat, endometrium) gibi çeşitli dokularda yüksek konsantrasyona ulaşır; burada toplam konsantrasyon plazma konsantrasyonunu aşmaktadır.

    Biyotransformasyon

    Desetilensiprofiloksasin (M 1), sülfosiprofloksasin (M 2), oksosiprofloksasin (M 3) ve formilsiprofloksasin (M 4) olarak tanımlanan dört metabolit düşük konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu metabolitler, ana bileşikten daha düşük derecede olmakla birlikte in vitro antimikrobiyal aktivite gösterir.

    Siprofloksasinin, CYP 450  1A2 izoenzimlerinin orta dereceli bir inhibitörü olduğu

    bilinmektedir.

    Eliminasyon

    Siprofloksasin, büyük oranda böbreklerden ve daha az oranda da feçes ile atılır. Böbrek fonksiyonları normal gönüllülerde serum eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 4-7 saattir.

    Siprofloksasinin atılımı (dozun %’si)

    Oral uygulama

    İdrar

    Feçes

    Siprofloksasin

    44,7

    Metabolitler (M1 – M4)

    11,3

    7,5

    Renal klirens, 180-300 mL/kg/saat arasında ve toplam vücut klirensi de 480-600 mL/kg/saat arasındadır. Siprofloksasin, hem glomerüler filtrasyona hem de tübüler sekresyona uğrar. Böbrek fonksiyonlarındaki şiddetli bozulma, siprofloksasinin yarılanma ömrününün 12 saate kadar çıkmasına yol açar.

    Siprofloksasinin renal olmayan klirensi genelde aktif trans-bağırsak ve metabolizma yoluyla gerçekleşir. Dozun %1’i biliyer yolla atılır. Siprofloksasin safrada yüksek konsantrasyonlarda bulunur.

    Pediyatrik hastalar

    Pediatrik hastalarda farmakokinetik veriler sınırlıdır.

    Çocuklarda yapılan bir çalışmada Cmaks ve EAA değerinin yaşa bağlı olmadığı görülmüştür (bir yaş üzerinde). Birden fazla dozlamanın (günde üç kez 10 mg/kg) ardından Cmaks ve EAA değerinde belirgin bir artış gözlenmemiştir.

    Şiddetli sepsis görülen 10 çocukta, 1 yaşından küçüklerde 10 mg/kg’ın 1 saat intravenöz infüzyonundan sonra Cmaks değeri 6,1 mg/mL (aralık 4,6-8,3 mg/L) olurken 1-5 yaş arası çocuklarda bu değer 7,2 mg/L (aralık 4,7-11,8 mg/L) olmuştur. EAA değerleri ise, ilgili yaş gruplarında 17,4 mg*saat/L (aralık 11,8-32 mg*saat/L) ve 16,5 mg*saat/L (aralık 11- 23,8 mg*saat/L) olmuştur.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Klinik dışı veriler tek doz toksisitesi, tekrarlanan doz toksisitesi, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için herhangi belirli bir tehlike olmadığını göstermektedir. Diğer bazı kinolonlar gibi siprofloksasin de klinik açıdan anlamlı     maruziyet     düzeylerinde     hayvanlarda     fototoksik     bulunmuştur.

    Fotomutajenisite/fotokarsinojenisite ile ilgili veriler, in vitro deneylerde ve hayvan deneylerinde siprofloksasin için zayıf bir fotomutajenik veya fototümorojenik bir etki göstermiştir. Bu etki, diğer giraz inhibitörlerininkine benzer bulunmuştur.

    Artiküler tolerans çalışmaları

    Diğer giraz inhibitörleri gibi gelişmemiş hayvanların ağırlık taşıyan eklemleri üzerinde hasara neden olur.

    Kıkırdak hasarının derecesi yaş, tür ve doza göre değişir. Hasar eklemlere fazla yüklenilmemek suretiyle azaltılabilir. Gelişmiş hayvanlar (sıçan, köpek) ile yapılan çalışmalarda kartilaj hasarına dair delil bulunmamıştır. Genç beagle köpeklerinde terapötik dozlarda siprofiloksasin kullanımı ile 2 hafta sonunda ciddi eklem değişiklikleri saptanmıştır, bu değişiklikler 5 ay sonra da gözlenmeye devam etmiştir.

    Diyabet Hastalığı Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır. Lösemi Kan Kanseri Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.