RIVELIME 7.5 mg sert kapsül (21 kapsül) Klinik Özellikler

Lenalidomid }

4.1. Terapötik endikasyonlar

 Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre ayarlanır (bkz. Bölüm 4.4).

 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni ya da lenalidomid ile ilişkili olduğu kanaatine varılan diğer 3. veya 4. derece toksisitenin kontrol altına alınması için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlandığında doz ayarlamaları tavsiye edilir.

 Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörleri dikkate alınmalıdır.

 Bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten az süre geçmesi halinde, hasta dozu alabilir. Normal saatinde alınması gereken bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten fazla süre geçmişse, hasta dozu almamalı, ertesi gün normal saatindeki dozu almalıdır.

Multipl miyelom

Yeni tanı almış Multipl Miyelom (YTMM)

Nakil için uygun olmayan hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar deksametazon ilebirlikte lenalidomid uygulanması

MNS < 1x 109/L ise ve/veya trombosit sayımları < 50 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla 25 mg lenalidomiddir.

Tavsiye edilen deksametazon dozu ise tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez oral yoldan 40 mg’dır. Hastalar lenalidomid ve deksametazon tedavisine hastalığın ilerlemesine ya da intoleransa kadar devam edebilir.

 Doz azaltma basamakları

Lenalidomida

Deksametazona

Başlangıç dozu

25 mg

40 mg

Doz seviyesi -1

20 mg

20 mg

Doz seviyesi -2

15 mg

12 mg

Doz seviyesi -3

10 mg

8 mg

Doz seviyesi -4

5 mg

4 mg

Doz seviyesi -5

2,5 mg

Geçerli değil

a Her iki ürün için doz azaltımı bağımsız olarak yapılabilir.

 Trombositopeni

Trombosit sayımı

Tavsiye edilen süreç

Döngünün kalanında lenalidomid doz

< 25 x 109/L’e düştüğünde

uygulaması durdurulura

Sonraki döngüde doz uygulamasına devam

≥50 x 109/L’ye döndüğünde

edildiğinde bir doz seviyesi kadar düşürülür

a Bir döngünün 15. gününden sonra doz sınırlayıcı toksisite (DST) olması durumunda, lenalidomid doz uygulamasına en azından mevcut 28 günlük döngünün kalanı boyunca ara verilecektir.

 Nötropeni

Nötrofil sayımı

Tavsiye edilen süreç

İlk kez < 0,5 x 109/L’e düştüğünde

Lenalidomid tedavisine ara verilir

≥ 1 x 109/L’ye döndüğünde, tek gözlenen

Lenalidomide başlangıç dozunda günde bir

toksisite nötropeni ise

kez devam edilir

≥ 0,5 x 109/L’ye döndüğünde, nötropeni

Lenalidomide günde bir kez doz seviyesi -

dışında doza bağlı hematolojik toksisiteler

1’de devam edilir

gözlendiğinde

Daha sonra <0,5 x 109/L’nin altına her

Lenalidomid tedavisine ara verilir

düştüğünde

Lenalidomide bir sonraki düşük doz

≥0,5 x 109/L’ye döndüğünde

seviyesinde günde bir kez devam edilir

Hematolojik toksisite ile ilgili olarak, kemik iliği fonksiyonunda iyileşme görüldükten sonra lenalidomide bir sonraki yüksek doz seviyesinde (başlangıç dozuna kadar) devam edilebilir (en az 2 ardışık döngü süresince hematolojik toksisite yok: yeni bir döngünün başlangıcında MNS >1,5 x 109/L, trombosit sayımı ≥ 100 x 109/L).

Önceden en az 1 kez multipl miyelom tedavisi almış hastalar

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg’dır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

Klinik ve laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir (bakınız bölüm 4.4). İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

Eğer mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1 x 109/L, ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları

Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, lenalidomid’e bağlı 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4. derece trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için önerilir.

 Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu

25 mg

Doz Düzeyi 1

15 mg

Doz Düzeyi 2

10 mg

Doz Düzeyi 3

5 mg

Trombositopeni

Trombositler

Önerilen tedavi şekli

<30 x 109/L’ye ilk düştüğünde

≥30 x 109/L’ye döner ise

Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir.

Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

Takip eden <30 x 109/L altına düşüşte

   ≥ 30 x 109/L’ye döner ise

her

bir

Lenalidomid tedavisine ara verilir.

 Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3).

Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.

Nötropeni

Nötrofiller

Önerilen tedavi şekli

<0,5 x 109/L’ye ilk düştüğünde

Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir.

≥0,5 x 109/L’ye döner ise

Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

Takip eden < 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

Lenalidomid tedavisine ara verilir.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise

Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz

düzeyi -2 veya -3).

Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.

Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

Miyelodisplastik Sendrom

Mutlak nötrofil sayısı < 0,5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 25 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

Lenalidomidin önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg’dır.

 Doz azaltma basamakları:

Başlangıç Dozu

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg

Doz düzeyi -1

Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Doz düzeyi -2

Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg

Doz düzeyi -3

Her 28 günlük siklusun 1-28. günlerinde: gün aşırı 2,5 mg

 Trombositopeni

Trombositler

Önerilen tedavi şekli

< 25 x 109/L’ye düşer ise

Lenalidomid tedavisine ara verilir.

≥ 7 gün boyunca en az 2 ölçümde

≥ 25 x 109/L - < 50 x 109/L’ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 109/L’ye yükselir ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1. -2 veya -3).

 Nötropeni

Nötrofiller

Önerilen tedavi şekli

< 0,5 x 109/L’ye düşer ise

Lenalidomid tedavisine ara verilir.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -1. -2 veya -3).

RİVELİME’in bırakılması

Tedaviye başladıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50’lik bir azalma ile gösterilen en az minör eritroid yanıt ya da transfüzyon uygulanmıyorsa, hemoglobinde 1 g/dL artış olmayan hastalarda RİVELİME tedavisi bırakılmalıdır.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

Önerilen doz

Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

 Doz azaltma basamakları

Başlangıç dozu

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 25 mg

Doz Seviyesi-1

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 20 mg

Doz Seviyesi-2

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 15 mg

Doz Seviyesi-3

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 10 mg

Doz Seviyesi-4

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 5 mg

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya

Doz Seviyesi-5

Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı bir defa 5 mg

Trombositopeni

Trombositler                               Önerilen Tedavi Şekli

< 50 x 109/L’ye düştüğünde                   Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az

her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır.

≥ 60 x 109/L’ye döndüğünde                 Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük

dozdan başlanır ( doz seviyesi -1)

50 x 109/L’nin altına her bir ardışık düşüşte    Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az

her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

≥ 60 x 109/L’ye döndüğünde                 Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülmez.

 Nötropeni

Nötrofiller                                   Önerilen Tedavi Şekli

En az 7 gün boyunca ˂1x109/L’ye Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az düştüğünde                                  her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

VEYA

≥38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak

<1x109/L’ye düştüğünde

VEYA

<0,5x109/L’ye düştüğünde

≥1x109/L’ye döndüğünde                    Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük

dozdan başlanır (Doz seviyesi -1)

En az 7 gün boyunca 1x109/L’nin altına her Lenalidomid tedavisine ara verilir. bir ardışık düşüşte

VEYA ≥38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak

<1x109/L’ye düştüğünde

VEYA

<0,5x109/L’ye düştüğünde

≥1x109/L’ye döndüğünde                    Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid

tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5).

Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülemez.

Tümör alevlenmesi reaksiyonu

1 veya 2. derece tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) görülen hastalarda hekimin takdirine göre lenalidomide, hiç ara vermeksizin ya da değişiklik yapılmaksızın devam edilebilir. 3 ya da 4. derece TAR görülen hastalarda ise, TAR 1. dereceye ya da altına düşene kadar lenalidomid tedavisine ara verilir ve semptomların kontrol altına alınması için hastalar 1. ve 2. derece TAR tedavisi kılavuzu uyarınca tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.4.).

Tüm endikasyonlar

RİVELİME’e bağlı olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

2. veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RİVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) veya eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptom (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

RİVELİME kapsüller, her günün yaklaşık aynı saatinde ağızdan alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Kapsülün bozulma veya kırılma riskini azaltmak için kapsülün sadece bir ucundan bastırarak blisterden çıkarılması önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid esas olarak böbrek tarafından atılır; yüksek derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi toleransı zayıflayabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu tip hastalarda doz seçiminde dikkatli olunması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir.

Hafif derecede böbrek yetmezliği ile birlikte multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya mantle hücreli lenfoması olan hastalar için doz ayarlamaları gerekli değildir.

Aşağıdaki doz ayarlamaları tedavinin başlangıcında, orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için tedavi başlangıcında ve tedavi boyunca önerilir.

Son dönem böbrek yetmezliği (KlKR<30 mL/dk, diyaliz gerektiren) ile ilgili faz 3 çalışma deneyimi bulunmamaktadır.

Multipl Miyelom

Böbrek fonksiyonu ((Kreatinin Klerensi (KlKR))

Doz ayarlaması (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde)

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30≤ KlKR < 50 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda

(KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)

Günde bir defa 7,5 mg veya

Gün aşırı 15 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

1Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg’a yükseltilebilir.

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KlKR)

Doz ayarlaması

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 50 mL/dakika)

Başlangıç dozu

Günde bir defa 5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)

Doz düzeyi -1*

Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Doz düzeyi -2*

Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Ağır derecede böbrek bozukluğunda (KlKR   <   30 mL/dakika, diyaliz

gerektirmeyen)

Başlangıç dozu

Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)

Doz düzeyi -1*

Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Doz düzeyi -2*

Haftada iki defa 2,5 mg

(tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Son Dönem Böbrek Hastalığı

(KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

Başlangıç dozu

Günde bir defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde)

Doz düzeyi -1*

Gün aşırı 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

Doz düzeyi -2*

Haftada iki defa 2,5 mg (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-28. günlerinde)

*3. ya da 4. derece nötropeni ya da trombositopeni veya yukarıda açıklandığı şekliyle lenalidomid ile ilişkili olduğu kanaatine varılan diğer 3. veya 4. derece toksisitenin kontrol altına alınması için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlandığında tavsiye edilen doz azaltma adımları

Mantle Hücreli Lenfoma

Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)

Doz ayarlaması

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 50 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda

KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)

Günde bir defa 7,5 mg veya

Gün aşırı 15 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtma kısıtlamaları

Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programında belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda maksimum 4 hafta süresince ve diğer tüm hastalarda maksimum 12 hafta süresince reçetelenebilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Kardiyovasküler bozukluklar

Miyokard infarktüsü

Lenalidomid alan hastalarda, özellikle bilinen risk faktörü olanlarda ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanırken ilk 12 ay içerisinde, miyokard infarktüsü bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek -yakından izlenmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan venöz tromboemboli riski ile ilişkili olup (çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli), bu riskin lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür.

Multipl miyelom, miyelodisplastik sendromlar ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, kombine terapide lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomalı hastalara kıyasla daha düşük venöz tromboemboli riski (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan arteriyel tromboemboli (ATE) riski ile ilişkili olup (çoğunlukla miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay), bu riskin, lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür. ATE riski, kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarına kıyasla lenalidomid monoterapisi uygulanan multipl miyelom hastalarında daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni

Lenalidomidin en önemli doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Sitopenileri izlemek amacıyla ayırıcı sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit değerleri başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk 8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir ölçülmelidir. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, izleme planı 3. ve 4. döngülerde 2 haftada bir ve daha sonra her bir döngünün başlangıcında olmalıdır. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Hekim, nötropeni tespit edildiği durumlarda, tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastaların ve hekimlerin, özellikle kanamayı tetikleme olasılığı bulunan tıbbi ürünleri eşzamanlı alan hastalarda peteşi ve epistaksis dahil kanama belirtileri ve semptomlarına karşı dikkatli olmaları tavsiye edilir (bkz.Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte lenalidomid dikkatle uygulanmalıdır.

 Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

4. derece nötropeni, düşük doz deksametazon ile kombinasyon halindeki lenalidomid gruplarında karşılaştırma grubuna kıyasla daha az gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid grubundaki %15’e kıyasla Rd’de [sürekli tedavi] ve Rd18’de [18 haftalık döngüler halinde tedavi] %8,5, bkz. bölüm 4.8). 4. derece febril nötropeni epizodlarının karşılaştırma grubuyla tutarlı olduğu gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid kolundaki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon uygulanan hastalarda %0,6, bkz. bölüm 4.8).

3. veya 4. derece trombositopeninin karşılaştırma grubuına kıyasla Rd ve Rd18 gruplarında daha az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla %8,1’e kıyasla %11,1).

En az bir tedavi almış multipl miyelom

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

 Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

 Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid tedavisi kontrol grubundaki hastalara kıyasla daha yüksek 3. ve 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati

Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir. Yeni tanı konmuş multipl miyelom tedavisinde uzun süreli lenalidomid kullanımı ile gözlemlenen periferik nöropati sayısında artış olmamıştır.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve Tümör lizis sendromu

Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. TLS ve tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR), kronik lenfositik lösemi (KLL) olan hastalarda yaygın olarak gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilmiş lenfoma görülen hastalarda yaygın değildir. Lenalidomid ile birlikte tedavi sırasında ölümcül TLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalara lenalidomid uygulanırken dikkatli olunması gerekir. Bu hastalar, özellikle ilk döngü veya doz artırımı sırasında yakından izlenmelidir ve uygun önlemler alınmalıdır. TLS, lenalidomid ile tedavi edilen MM hastalarında nadiren bildirilmiştir ve lenalidomid ile tedavi edilen MDS hastalarında hiç bildirilmemiştir.

Tümör yükü

 Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri varsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisinde lenalidomid tavsiye edilmez.

Erken ölüm

MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta yüksek tümör yüküne sahip hastalar daha fazla erken ölüm riski altındadır, lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%40) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. Bölüm 5.1)

Advers olaylar

MCL-002 çalışmasında, 1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid kolunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

Bu nedenle, yüksek tümör yüküne sahip hastalar tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) belirtileri dahil advers reaksiyonlar bakımından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR ile ilgili doz ayarlamaları için bölüm 4.2’ye bakınız. Yüksek tümör yükü, ≥5 cm çapında en az bir lezyon ya da ≥3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Tümör alevlenme reaksiyonu (TAR)

 Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Tanı sırasında mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. Tümör alevlenmesi reaksiyonu, hastalığın progresyonunu (PD) taklit edebilir. Seviye 1 ve 2 TAR yaşayan hastalarda MCL-002 ve MCL-001 çalışmalarındaki TAR semptomlarının tedavisi için kortikosteroidler, steroid olmayan anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve / veya narkotik analjezikler kullanılmıştır. TAR için terapötik önlemler alma kararı, bireysel hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Alerjik reaksiyonlar

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Lenalidomid kullanımı ile birlikte Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS dahil şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalara bu reaksiyonların belirti ve semptomları doktor tarafından bildirilmeli ve eğer bu semptomların ortaya çıkması durumunda derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN veya DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında (100 hasta/yılı başına 3,98) kontrol grubu (100 hasta/yılı başına 1,38) ile karşılaştırıldığında ikinci primer malignitelerde (SPM) artış gözlenmiştir. Non-invaziv ikinci primer maligniteler, bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör maligniteleridir.

Nakil için uygun olmayan, yeni teşhis multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,36-yılda) kıyasla progresyona kadar melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid verilen hastalarda (her bir 100 kişiden 1,75-yılda) hematolojik SPM (AML, MDS vakaları) insidans oranında 4,9 kat artış gözlenmiştir.

Prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,74-yılda) kıyasla melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid (9 döngü) uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,57-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 2,12 katı artış gözlenmiştir.

Progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda, melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 0,79-yılda) kıyasla hematolojik SPM insidans oranı (her bir 100 kişiden 0,16-yılda) artış göstermedi.

Melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 1,19-yılda) kıyasla progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,58-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 1,3 katı artış gözlenmiştir.

Lenalidomid ile ilişkilendirilen artan sekonder primer maligniteler riski, kök hücre naklinden sonraki YTMM bağlamında da yakından ilişkilidir. Bu risk, henüz tam olarak karakterize edilmiş olmamasına rağmen, böyle bir durumda RİVELİME değerlendirilirken ve kullanılırken göz önünde bulundurulmalıdır.

Özellikle AML, MDS ve B-hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin insidans oranı lenalidomid kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 1,31 ve plasebo kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 0,58’dir (otolog kök hücre naklinden (OKNH) sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,02-yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6- yılda).

Solid tümör SPM’lerinin insidans oranı lenalidomid kollarında her bir 100 kişiden 1,36- yılda ve plasebo gruplarında her bir 100 kişiden 1,05 yıldadır (OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,26 yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6-yılda).

Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS’de akut miyeloid lösemiye (AML) progresyon

 Karyotip

Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda lenalidomid ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML’ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3’e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, lenalidomidin yarar/risk oranı bilinmemektedir.

 TP53 durumu

TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25’inde bulunmaktadır ve AML’ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik lenalidomid çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1’i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0,0038) (bakınız bölüm 4.8)

Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

Mantle hücreli lenfomada, AML, B-hücresi maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) potansiyel risklerdir.

Karaciğer Bozuklukları

Lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanan vakaların da yer aldığı, karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bildirilen vakalar arasında akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit yer almaktadır. İlacın neden olduğu şiddetli hepatotoksisitenin mekanizmaları halen bilinmemekle birlikte bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıçtaki yüksek karaciğer enzimleri ve muhtemel antibiyotik tedavisi risk faktörleri arasında yer almaktadır.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir. Bu testler genellikle asemptomatik olup tedavi kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıç değerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, karaciğer fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir.

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

Multipl miyelom görülen hastalar, pnömoni dahil enfeksiyonlara yatkındır. Nakil için uygun olmayan YTMM hastalarında, lenalidomidin MPT (melfalan, prednizon, talidomid) ile kombinasyona kıyasla deksametazon ile kombinasyonunda ve otolog kök hücre nakli (OKHN) uygulanmış YTMM hastalarında plaseboya kıyasla lenalidomid idame tedavisi ile daha yüksek enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Hastaların üçte birinden azında nötropeni bakımından 3. derece üstü enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar bakımından bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Şiddetin azaltılması için erken tedaviye olanak sağlamak üzere tüm hastalara ilk enfeksiyon belirtisinde (örneğin öksürük, ateş vb.) derhal hekime başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi herpes zoster ya da hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil lenalidomid uygulanan hastalarda viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakaları ölümle sonuçlanmıştır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları dissemine herpes zoster, menenjit herpes zoster ya da oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmış olup, lenalidomid tedavisine geçici olarak ara verilmesini veya bu tedaviye kalıcı olarak son verilmesini ve uygun antiviral tedavi gerektirmiştir.

Hepatit B reaktivasyonu, daha önce hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş lenalidomid uygulanan hastalarda nadiren bildirilmiştir. Bu vakaların bazıları akut karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyerek, lenalidomid tedavisinin kesilmesini ve uygun antiviral tedavi uygulanmasını gerektirmiştir. Hepatit B virüsü, lenalidomid ile tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir. HBV enfeksiyonu testi pozitif sonuç veren hastalar için, hepatit B tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılması tavsiye edilir. Lenalidomid, anti-HBc değeri pozitif, ancak HBsAg değeri negatif olan hastalar dahil daha önce HBV ile enfekte hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonu belirtileri ve semptomları bakımından yakından izlenmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

 Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),  4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, bitkinlik (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

Miyelodisplastik sendrom

Miyelodisplastik sendrom hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir Faz II çalışma ve bir Faz III çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Faz II çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz III çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, lenalidomid ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

 Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4)    3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınız

bölüm 4.4).

Faz III çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

Mantle hücreli lenfoma

Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz II randomize, kontrollü çalışma olan MCL-002’de 254 hastadan elde edilen verilere dayalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Ayrıca, destekleyici çalışma MCL-001’de bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 3’te verilmiştir.

MCL-002 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda daha sık (en az 2’lik yüzde fark ile) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

 Nötropeni (%3,6)

 Pulmoner emboli (%3,6)

 Diyare (%3,6)

MCL-002 çalışmasında kontrol grubuna kıyasla lenalidomid grubunda daha sık meydana gelen, en sık gözlenen advers reaksiyonlar ise nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21), kabızlık (%17,4), yüksek ateş (%16,8) ve döküntü (alerjik dermatit dahil) (%16,2) olmuştur.

MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta tümör yükü yüksek olan hastaların, erken ölüm riski daha yüksek olup, lenalidomid grubunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol grubu 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%39,5) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid grubunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

Yüksek tümör yükü, ≥5 cm çapında en az bir lezyon ya da ≥3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen aşağıdaki advers etkiler sistem organ sınıfı ve sıklığa göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubu içinde azalan sıklık sırasında listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar, ana klinik deneylerden herhangi birinde gözlenen en yüksek dereceye göre uygun kategoride aşağıdaki tabloda belirtilmiştir.

MM’de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

Aşağıdaki tablo, kombinasyon tedavisi ile yapılan multipl miyelom çalışmaları sırasında elde edilen verilere dayalıdır. Bu veriler, temel multipl miyelom çalışmalarında karşılaştırma kollarına kıyasla hastalığın ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren kollarda daha uzun tedavi süresine göre ayarlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 1. Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ADR’ler

Sistem Organ Sınıfı/Tercih

Edilen Terim

Tüm ADR’ler/Sıklık

3-4. derece ADR’ler/Sıklık

Enfeksiyonlar          ve

enfestasyonlar

Çok yaygın: Pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) , nazofarenjit, farenjit, bronşit

Yaygın: Sepsis, sinüzit

Yaygın:

Pnömoni, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) , selülit, sepsis, bronşit

Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

Yaygın olmayan:

Bazal hücre karsinomu˄,◊, skuamöz cilt kanseri,◊,*

Yaygın:

Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, skuamöz     cilt     hücre

karsinomu,◊,**

Yaygın olmayan:

T-hücresi tipi akut lösemi, bazal hücre karsinomu,◊, tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Nötropeni,◊, trombositopeni,◊, anemi, hemorajik bozukluk, lökopeni

Yaygın:

Febril nötropeni,◊, pansitopeni,

Yaygın olmayan:

Hemoliz,        otoimmün

hemolitik anemi, hemolitik anemi

Çok yaygın:

Nötropeni,◊, trombositopeni,◊,    anemi,

lökopeni

Yaygın:

Febril           nötropeni,◊,

pansitopeni,       hemolitik

anemi

Yaygın olmayan:

Hiperkoagülasyon, koagülopati

Bağışıklık           sistemi

hastalıkları

Yaygın olmayan:

Aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hipotiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Hipokalemi, hiperglisemi, hipokalsemi, iştah azalması, kilo kaybı

Yaygın:

Hipomagnezemi,

Yaygın:

Hipokalemi, hiperglisemi, hipokalsemi,        diabetes

mellitus,     hipofosfatemi,

hiponatremi, hiperürisemi, gut, iştah azalması, kilo kaybı

hiperürisemi, dehidrasyon, hiperkalsemi+

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Libido kaybı

Yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Periferik nöropatiler (motor nöropati hariç), baş dönmesi, titreme, disguzi, baş ağrısı

Yaygın:

Ataksi, denge bozukluğu

Yaygın:

Serebrovasküler olay, baş dönmesi, senkop

Yaygın olmayan:

İntrakraniyal      hemoraji,

geçici iskemik atak, serebral iskemi

Göz hastalıkları

Çok yaygın:

Katarakt, bulanık görme

Yaygın:

Görme keskinliğinin

azalması

Yaygın:

Katarakt

Yaygın olmayan:

Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Sağırlık (hipoakuzi dahil), tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Atriyal fibrilasyon, bradikardi

Yaygın olmayan:

Aritmi, QT uzaması, atriyal flater,             ventriküler

ekstrasistoller

Yaygın:

Miyokard enfarktüsü (akut dahil), ◊, atriyal fibrilasyon, konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, kalp yetmezliği, miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın:

Venöz tromboembolik olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli,◊

Yaygın:

Hipotansiyon, hipertansiyon, ekimoz

Çok yaygın:

Venöz      tromboembolik

olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli,◊

Yaygın:

Vaskülit

Yaygın olmayan:

İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüs trombozu

Solunum,           göğüs

bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Çok yaygın:

Dispne, epistaksis

Yaygın:

Solunum sıkıntısı, dispne

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare, kabızlık, karın

Yaygın:

Diyare,   kabızlık,   karın

ağrısı, bulantı, kusma, dispepsi

Yaygın:

Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji, peptik ülser hemorajisi ve gingival kanama dahil), ağız kuruluğu, stomatit, disfaji

Yaygın olmayan: Kolit, çekum iltihabı

ağrısı, bulantı, kusma

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın:

Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği

Yaygın:

Kolestaz,          karaciğer

fonksiyon         testlerinde

anormallik

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Döküntüler, kaşıntı

Yaygın:

Ürtiker, hiperhidroz, cilt kuruluğu, cilt hiperpigmentasyonu, egzema, eritem

Yaygın olmayan: Ciltte renk değişimi, fotosensitivite reaksiyonu

Yaygın:

Döküntüler

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmları, kemik ağrısı, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil), artralji

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü, eklemde şişlik, miyalji

Yaygın:

Kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil)

Yaygın olmayan:

Eklemde şişlik

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın:

Böbrek yetmezliği (akut dahil)

Yaygın:

Hematüri, üriner retansiyon, üriner inkontinans

Yaygın olmayan:

Yaygın olmayan:

Renal tübüler nekroz

Edinilmiş fanconi sendromu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın:

Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, ödem (periferik ödem dahil), yüksek ateş, asteni, grip benzeri hastalık sendromu (yüksek ateş, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titremeler dahil)

Yaygın:

Göğüs ağrısı, letarji

Yaygın:

Yorgunluk, yüksek ateş, asteni

Araştırmalar

Yaygın:

C-reaktif proteini artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın:

Düşme, kontüzyon

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız.

Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ciddi advers reaksiyonlar

+ Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonlarına uygulanır

* Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi edilmiş miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda skuamöz cilt kanseri bildirilmiştir

** Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon uygulanan, yeni teşhis miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda ciltte skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir.

Monoterapiden elde edilen istenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablolar miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma monoterapisi sırasında ana çalışmada toplanan verilerden elde edilmiştir.

Tablo 2. Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ADR’ler#

Sistem Organ

Tüm ADR’ler/Sıklık

3-4. derece ADR’ler/Sıklık

Sınıfı/Tercih Edilen

Terim

Enfeksiyonlar ve

Çok yaygın

Çok yaygın

enfestasyonlar

Bakteriyel, viral ve fungal

Pnömoni

enfeksiyonlar (fırsatçı

enfeksiyonlar dahil)

Yaygın

Bakteriyel, viral ve fungal

enfeksiyonlar (fırsatçı

enfeksiyonlar dahil) , bronşit

Kan ve lenf sistemi

Çok yaygın

Çok yaygın

hastalıkları

Trombositopeni,◊, nötropeni,◊,

Trombositopeni,◊, nötropeni,◊,

lökopeni

lökopeni

Yaygın

Febril nötropeni,◊

Endokrin hastalıkları

Çok yaygın

Hipotiroidizm

Metabolizma ve

Çok yaygın

Yaygın

beslenme hastalıkları

İştah azalması

Hiperglisemi, iştah azalması

Yaygın

Aşırı demir yüklemesi, kilo kaybı

Psikiyatrik

Yaygın

hastalıklar

Duygudurum değişikliği◊,˜

Sinir sistemi

Çok yaygın

hastalıkları

Baş dönmesi, baş ağrısı

Yaygın

Parestezi

Kardiyak hastalıklar

Yaygın

Akut miyokard enfarktüsü,◊,

atriyal fibrilasyon, kalp

yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın

Yaygın

Hipertansiyon, hematom

Venöz tromboembolik olaylar,

çoğunlukla derin ven trombozu ve

pulmoner emboli*

Solunum, göğüs

Çok yaygın

bozuklukları ve

Epistaksis

mediastinal

hastalıklar

Gastrointestinal

Çok yaygın

Yaygın

hastalıklar

Diyare, karın ağrısı (üst karın

Diyare, bulantı, diş ağrısı

dahil), bulantı, kusma, kabızlık

Yaygın

Ağız kuruluğu, dispepsi

Hepato-biliyer

Yaygın

Yaygın

hastalıklar

Karaciğer fonksiyon testlerinde

Karaciğer fonksiyon testlerinde

anormallik

anormallik

Deri ve deri altı doku

Çok yaygın

Yaygın

hastalıkları

Döküntü, cilt kuruluğu, kaşıntı

Döküntüler, kaşıntı

Kas-iskelet

Çok yaygın

Yaygın

bozuklukları, bağ

Kas spazmları, kas-iskelet ağrısı

Sırt ağrısı

doku ve kemik

(sırt ağrısı ve ekstremitede ağrı

hastalıkları

dahil), artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu

Yaygın

hastalıkları

Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve

Çok yaygın

Yaygın

uygulama bölgesine

Yorgunluk, periferik ödem, Grip

Yüksek ateş

ilişkin hastalıklar

benzeri hastalık sendromu (yüksek

ateş, öksürük, farenjit, miyalji, kas-

iskelet ağrısı, baş ağrısı dahil)

Yaralanma ve

Yaygın

zehirlenme

Düşme

Seçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız.

Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

~ Miyelodisplastik sendrom faz III çalışmasında duygudurum değişikliği yaygın bir ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. ya da 4. derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

KÜB’e dahil edilen advers etkiler için uygulanan algoritma: Faz III çalışma algoritması ile saptanan tüm ADR’ler, KÜB’e dahil edilmiştir. Bu ADR’ler için, faz II çalışma algoritması ile yakalanan ADR’lerin sıklığının ek kontrolü gerçekleştirilmiş olup, faz II çalışmasındaki ADR’lerin sıklığı faz III çalışmasındakinden daha yüksek olduğunda, ilgili olay faz II çalışmasında meydana geldiği sıklıkta KÜB’e dahil edilmiştir.

#Miyelodisplastik sendromlar için uygulanan algoritma:

 Miyelodisplastik sendromlar faz III çalışması (çift-kör güvenlilik popülasyonu, en az 2 hastada uygulanan başlangıç doz rejimi olan lenalidomid 5/10 mg ile plasebo arasındaki fark)

o Lenalidomid alan hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %2 fark

o Lenalidomid alan hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %1 fark

o Lenalidomid alan hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ile plasebo arasında orantılı olarak en az %1 fark.

 Miyelodisplastik sendromlar faz II çalışması

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o Lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar.

Tablo 3. Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı/

Tercih Edilen Terim

Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıklık

Tüm ADR’ler/Sıklık

Derece 3-4 Advers

Reaksiyonlar/Sıklık

Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar

Çok yaygın:

Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil), nazofarenjit, pnömoni

Yaygın:

Sinüzit

Yaygın:

Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil), pnömoni

Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

Yaygın:

Tümör alevlenmesi

Yaygın:

Tümör alevlenmesi, deri skuamöz hücre karsinomu,◊, bazal hücre karsinomu,◊

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Trombositopeni,nötropeni,◊, lökopeni, anemi

Yaygın:

Febril nötropeni,◊

Çok yaygın:

Trombositopeni, nötropeni,◊, anemi

Yaygın:

Febril nötropeni,◊, lökopeni

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

İştah azalması, kilo kaybı, hipokalemi

Yaygın:

Dehidratasyon

Yaygın:

Dehidratasyon,

Hiponatremi, hipokalsemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Disguzi, baş ağrısı, periferik nöropati

Yaygın:

Periferik duysal nöropati, letarji

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Miyokard enfarktüsü (akut dahil),◊, kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon

Yaygın:

Derin ven trombozu, pulmoner emboli,◊, hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Dispne

Yaygın:

Dispne

Gastrointestinal

hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare, bulantı, kusma, kabızlık

Yaygın:

Karın ağrısı

Yaygın:

Diyare, karın ağrısı, kabızlık

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Deri döküntüsü (alerjik dermatit dahil), pirürit

Yaygın:

Gece terlemesi, cilt kuruluğu

Yaygın:

Deri döküntüsü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın:

Kas spazmı, sırt ağrısı

Yaygın:

Artralji, kas güçşüzlüğü, ektremitelerde ağrı

Yaygın:

Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü, artralji, ektremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk, asteni, periferik ödem, grip benzeri hastalık (yüksek ateş, öksürük dahil),

Yaygın:

Ürperme

Yaygın:

Yüksek ateş, asteni, yorgunluk

˄ Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

◊ Mantle hücreli lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

 Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz II çalışması

o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %2 fark o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥ %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

o Lenalidomid kolundaki hastaların ≥%1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

 Mantle hücreli lenfoma tek kollu faz II çalışması

o Hastaların ≥ %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar

o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Temel klinik çalışmalar sonucu tanımlanmış yukarıdaki advers reaksiyonların yanı sıra, pazarlama sonrası elde edilen veriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 4. Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanım sırasında bildirilen ADR’ler

Sistem Organ

Tüm ADR’ler/Sıklık

3-4. derece ADR’ler/Sıklık

Sınıfı/Tercih Edilen

Terim

Enfeksiyonlar ve

Bilinmeyen:

Bilinmeyen:

enfestasyonlar

Herpes zoster ve hepatit B virüsü

Herpes zoster ve hepatit B

reaktivasyonu dahil viral

virüsü reaktivasyonu dahil

enfeksiyonlar

viral enfeksiyonlar

Benign, malign ve

Seyrek:

sınıflandırılmamış (kist

Tümör lizis sendromu

ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

Kan ve lenf sistemi

Bilinmeyen:

hastalıkları

Edinilmiş hemofili

Bağışıklık sistemi

Bilinmeyen:

hastalıkları

Katı organ nakli reddi

Endokrin hastalıkları

Yaygın:

Hipertiroidizm

Solunum, göğüs

Bilinmeyen:

bozuklukları ve

İnterstisyel pnömonit

mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal

Bilinmeyen:

hastalıklar

Pankreatit, gastrointestinal

perforasyon (divertiküler,

intestinal ve kalın bağırsak

perforasyonları dahil)

Hepato-bilier hastalıklar

Bilinmeyen:

Bilinmeyen:

Akut karaciğer yetmezliği, toksik

Akut karaciğer yetmezliği,

hepatit , sitolitik hepatit,

toksik hepatit

kolestatik hepatit, karma

sitolitik/kolestatik hepatit

Deri ve deri altı doku

Yaygın olmayan:

hastalıkları

Anjiyoödem

Seyrek:

Stevens-Johnson sendromu

toksik epidermal nekroliz

Bilinmeyen:

Lökositoklastik vaskülit,

eozinofili ve sistemik

semptomlu ilaç reaksiyonu

(DRESS)

˄ Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Teratojenisite

Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Nötropeni ve trombositopeni

Multipl miyelom

Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisiuygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 4. derece nötropeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%15) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,5). 4. derece febril nötropeni nadiren gözlenmiştir (MPT’deki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18’de %0,6).

Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 3. ve 4. derece trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%11) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,1).

Multipl miyelom: En az bir kere tedavi görmüş hastalar

Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları daha seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki %0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2’sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz III çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. ya da 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (faz II çalışmasında kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %33,7 oranına kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %43,7). 3. ya da 4. derece febril nötropeni epizodları, kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %2,4’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6’sında gözlenmiştir.

Venöz tromboembolizm

Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk, lenalidomid ve melfalan ve prednizon kombinasyonu ile tedavi gören hastalarda veya multipl miyelom hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5).

Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

Hemorajik hastalıklar

Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar yolu hastalıkları (hematüri); yaralanma ve zehirlenme ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar

Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

Şiddetli deri reaksiyonları

Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

İkinci Primer Maligniteler

Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

 Multipl miyelom

Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT’den hemen sonra AML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonuna kıyasla, düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan yeni teşhiş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

 Miyelodisplastik sendromlar

Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anormalisi olan hastalarda %17,3’e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6’ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlarda bir lenalidomid çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük bir AML’ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları

Aşağıdaki pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Rabdomiyoliz

Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

Tiroid bozuklukları

Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenmesi reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki %0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır. Olayların çoğu 1. döngüde meydana gelmiş ve tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiş olup, bildirimlerin çoğu 1. ya da 2. derecedir. Tanı sırasında MIPI’si yüksek ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. MCL-002 çalışmasında, TLS iki tedavi kolunun her birinde bir hastada bildirilmiştir. Destekleyici çalışma MCL-001’de ise, hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır: tüm bildirimler şiddet olarak 1. ya da 2. derece olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Olayların çoğu döngü 1’de meydana gelmiştir. MCL-001 çalışmasında herhangi bir TLS bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Gastrointestinal bozukluklar

Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg’a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, multipl miyelomlu hastalarda lenalidomid doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Kolon, Rektum yada Bağırsak Kanseri Bağırsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çıkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teşhis edilmesi halinde daha kolay ve daha başarılı bir şekilde tedavi edilir. Artrit Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.