RIVELIME 7.5 mg sert kapsül (21 kapsül) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer immünsupresanlar

ATC kodu: L04AX04

Etki mekanizması:

Lenalidomidin etki mekanizması, anti-neoplastik, anti-anjiyojenik, pro-eritropoetik ve immün modülatör özellikleri içerir. Spesifik olarak, lenalidomid belirli tümör hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder (MM plazma tümör hücreleri, mantle hücreli lenfoma ve kromozom 5 delesyonları bulunanlar dahil), T hücresi ve Natural Killer (NK) hücresinin düzenlediği bağışıklığı güçlendirir ve NK, T hücrelerinin sayısını artırır, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.

MDS (del 5q)’da lenalidomidin, 5q delesyonu olan hücrelerin apoptozunu artırarak anormal klonu seçici olarak inhibe ettiği gösterilmiştir.

Lenalidomid doğrudan, deoksiribonükleik asit (DNA) tamir proteini 1 (DDB1), cullin 4 (CUL4) ve cullin regülatörü 1’den (Rod) oluşan cullin halkası E3 ubikitin ligaz enzim kompleksinin bir bileşeni olan sereblona bağlanır. Lenalidomidin varlığında, sereblon, lenfoid transkripsiyon faktörleri olan Aiolos ve Ikaros substrat proteinlerine bağlanarak, bunların ubikitinasyonuna ve daha sonra degradasyonuna neden olur ve böylece sitotoksik ve immünmodülatör etkiler sağlar.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Lenalidomid etkililiği ve güvenliliği yeni teşhis multipl miyelomda beş faz III çalışmasında, tedaviye cevap vermeyen nükseden multipl miyelomda iki faz III çalışmasında, miyelodisplastik sendromlarda bir faz III çalışmasında ve bir faz II çalışmasında ve mantle hücreli lenfomada bir faz II çalışmasında aşağıda açıklandığı şekilde değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis multipl miyelom

• Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda deksametazon ile birlikte lenalidomid kombinasyonu

Lenalidomidin güvenliliği ve etkililiği, en az 65 yaş veya üzeri ya da 65 yaşından küçük ise kök hücre naklini reddettikleri için kök hücre nakline aday olmamış veya maliyet ya da diğer bir sebeple kök hücre naklinin uygun olmadığı hastalar ile yapılan bir faz III, çok merkezli, randomize, açık, 3 gruplu çalışmada (MM-020) değerlendirilmiştir. Bu çalışmada (MM-020), 2 farklı süre (yani progresif hastalığa kadar (Rd grubu) ya da 28 günlük on sekiz döngüye kadar olan süre [72 hafta, Rd18 grubu]) boyunca verilen lenalidomid ve deksametazon (Rd), 42 günlük maksimum on iki döngü (72 hafta) süreyle melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırılmıştır. Hastalar 3 tedavi grubundan 1’ine randomize edilmiştir (1:1:1).

Hastalar randomizasyonda yaşa (<75’e karşı >75 yaş), evreye (UDS Evreleri I ve II’ye karşı Evre III) ve ülkeye göre gruplandırılmıştır.

Rd ve Rd18 gruplarındaki hastalara, protokol grubuna göre 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde günde bir kez 25 mg lenalidomid verilmiştir. Deksametazon 40 mg dozu, 28 günlük her bir döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez uygulanmıştır. Rd ve Rd18 için başlangıç dozu ve rejimi yaşa ve böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmıştır (bkz. bölüm 4.2). 75 yaş üstü hastalara her bir 28 günlük döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mg deksametazon dozu uygulanmıştır. Tüm hastalara çalışma süresince proflaktik antikoagülasyon (düşük molekül ağırlıklı heparin, varfarin, heparin, düşük doz aspirin) uygulanmıştır.

Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası progresyon olmadan sağkalımdır (PFS). Çalışmaya kaydolan 1623 hastadan 535 hasta Rd, 541 hasta Rd18 ve 547 hasta da MPT gruplarına randomize edilmiştir. Hastaların demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri 3 grubun tümünde iyi dengelenmiştir. Genel olarak, çalışmaya katılan hastaların ileri evre hastalığı vardı: toplam çalışma popülasyonunun %41’inde UDS evre III, %9’unda ağır böbrek yetmezliği (kreatinin klirensi [CLcr]< 30 mL/dk). Medyan yaş 3 grupta 73 olarak belirlenmiştir.

Son veri toplama tarihinin 3 Mart 2014 ve sağ kalan tüm hastalar için medyan takip süresinin 45,5 ay olduğu güncellenmiş PFS, PFS2 ve OS analizinde çalışma sonuçları Tablo 5’te sunulmaktadır:

AMT = antimiyelom tedavisi; Cl = güven aralığı; CR = tam yanıt; d = düşük doz deksametazon; HR = tehlike oranı; IMWG = Uluslararası Miyelom Çalışma Grubu; IRAC = Bağımsız Yanıt Karar Komitesi; M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = hesaplanamayan; OS = genel sağkalım; P = prednizon; PFS = progresyon olmadan sağkalım; PR = kısmi yanıt; R = lenalidomid; Rd = progresif hastalık belgelendirmesine kadar verilen Rd; Rd18 = 18 döngü boyunca verilen Rd; SE = standart hata; T = talidomid; VGPR = çok iyi kısmi yanıt.

^a Medyan değeri, Kaplan-Meier hesabına dayalıdır.

^b %95 Cl yaklaşık medyan değerdir.

^c Endike tedavi grupları ile ilişkili tehlike fonksiyonlarının karşılaştırıldığı Cox orantılı tehlikeler modeline dayalıdır.

^d p-değeri, endike tedavi grupları arasındaki Kaplan-Meier eğrisi farklarının katmansız log rank testine dayalıdır.

^e Araştırma sonlanım noktası (PFS2).

^f Medyan, sansürleme bakımından ayarlama olmaksızın tek değişkenli bir istatistiktir. ^gÇalışmanın tedavi fazında karara varılan yanıta ilişkin en iyi değerlendirme (her bir yanıt kategorisine ait tanımlar için, son veri toplama tarihi = 24 Mayıs 2013).

^h Son veri toplama tarihi: 24 Mayıs 2013

Destekleyici yeni teşhis multipl miyelom çalışmaları

445 yeni teşhis multipl miyelom hastası ile açık, randomize, çok merkezli bir faz III çalışması (ECOG E4A03) gerçekleştirilmiştir; 222 hasta lenalidomid/düşük doz deksametazon koluna ve 223 hasta da lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilmiştir. Lenalidomid/standart doz deksametazon koluna randomize edilmiş hastalara, ilk dört döngü boyunca her bir 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg/gün lenalidomid artı her bir 28 günlük döngünün 1 ila 4., 9 ila 12. ve 17. ila 20. günlerinde 40 mg/gün deksametazon verilmiştir. Lenalidomid/düşük doz deksametazon koluna randomize edilmiş hastalara ise, her bir 28 günlük döngünün 1 ila 21. günlerinde 25 mg/gün lenalidomid artı her bir 28 günlük döngünün 1., 8., 15. ve 22. günlerinde 40 mg/gün düşük doz deksametazon verilmiştir. Lenalidomid/standart doz deksametazon kolundaki 65 hastaya (%29,3) kıyasla lenalidomid/düşük doz deksametazon grubunda 20 hastada (%9,1) en az bir kez dozun kesilmesi gerekmiştir.

Bir post-hoc analizde, 72,3 hafta medyan takip süresi için yeni teşhis multipl miyelom hasta popülasyonunda lenalidomid/standart doz deksametazon koluna %19,3 (43/223) kıyasla lenalidomid/düşük doz deksametazon kolunda %6,8 (15/220) daha düşük mortalite gözlenmiştir.

Ancak, daha uzun takip süresinde, lenalidomid/düşük doz deksametazonu destekleyen genel sağkalım farkı azalma eğilimindedir.

Önceden en az bir tedavi almış Multipl miyelom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı lenalidomid artı deksametazon ile yapılan iki tane Faz III çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon uygulanan MM-009 ve MM-010 çalışmalarında 353 hastadan, %45,6’sı 65 yaş ve üstüydü. MM-009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastadan, %44,6’sı 65 yaş ve üstüydü.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21 ’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmiştir. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuvar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında, lenalidomid/deksametazon grubunda 177 hasta ve plasebo/deksametazon grubunda 176 hasta olmak üzere toplam 353 hasta değerlendirilmiştir. MM-010 çalışmasında lenalidomid/deksametazon grubunda 176 ve plasebo/deksametazon grubunda 175 hasta olmak üzere toplam 351 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmada da başlangıç demografik özellikleri ve hastalıkla ilişkili özellikler lenalidomid/deksametazon ve plasebo/deksametazon grupları arasında benzer bulunmuştur. Her iki hasta popülasyonunun erkek/kadın oranı benzer olup, medyan yaş 63’tür. Önceki tedavilerin sayısı ve tipi gibi ECOG performansı statüsü de her iki grup arasında benzer bulunmuştur.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 6’da, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Bu birleştirilmiş ve uzatılmış takip analizinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki (N=351) 20,1 hafta (%95 CI: 17,7, 20,3) süresine kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda (N=353) 60,1 haftadır (%95 CI: 44,3, 73,1). Medyan progresyon olmadan sağkalım ise plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki 20 hafta (%95 CI: 16,1, 20,1) süresine kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 48,1 haftadır (%95 CI: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Her iki çalışmada lenalidomid/deksametazon kolundaki tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, plasebo/deksametazon kolundan anlamlı ölçüde daha yüksek olmuştur.

Birleştirilmiş çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, plasebo/deksametazon ile tedavi edilmiş hastalardaki 136,4 haftaya (%95 CI: 113,1, 161,7) kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilmiş hastalarda 164,3 haftadır (%95 CI: 145,1, 192,6). Plasebo/deksametazon koluna randomize edilmiş 351 hastadan 170’ine hastalığın ilerlemesinden sonra ya da çalışmalarda körleme kaldırıldıktan sonra lenalidomid verilmesine rağmen, birleştirilmiş genel sağkalım analizi, plasebo/deksametazona kıyasla lenalidomid/deksametazon için istatistiksel olarak anlamlı sağkalım avantajı (HR = 0,833, %95 Cl = [0,687, 1,009], p=0,045) ortaya koymuştur.

Tablo 6: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti -MM-009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz III çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz II çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004’te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi, MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmıştır. En az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsı, hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite görülene kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların, plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg’dan 10 mg’a artırılmasına) izin verilmiştir.

Birincil etkililik analizi, MDS-003 çalışmasında (148 hasta 10 mg dozunda lenalidomid almıştır), düşük ya da orta-1 riskli miyelodisplastik sendromları olan gönüllülerde hematopoetik iyileşmenin sağlanmasında, lenalidomid tedavisinin etkililiğinin değerlendirilmesi ile yapılmıştır.

†28 günlük siklusların 21 gününde lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen gönüllüler

†† 28 günlük siklusların 28 gününde lenalidomid 5 mg ile tedavi edilen gönüllüler

• * Plasebo alan hastaların çoğu, açık etiketli faza girmeden önceki 16 haftalık tedavi sonrasında etkililiğin olmaması nedeniyle çift kör tedaviyi bırakmıştır.

• # Hgb’de ≥1 g/dL artışla ilişkilidir.

∞ Ulaşılamamıştır (yani medyana ulaşılmamıştır)

MDS-004’te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü, birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1’e karşı %6). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup, lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27’si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama sonlanım noktasına ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir. 10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL’dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30 ve %24’ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003’te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır.

Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL’dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7’sinde gözlenmiştir.

MDS-003 ve MDS-004’e alınan hastaların büyük bir kısmı (sırasıyla %72,9 ve %52,7) önceden eritropoez uyarıcı ajanlar almıştır.

Mantle hücreli lenfoma

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, son rejime cevap vermeyen veya bir ila üç kez nüks yaşayan hastalarda araştırmacının seçtiği tek ajana karşı faz II, çok merkezli, randomize açık bir çalışmada mantle hücreli lenfoma hastalarında değerlendirilmiştir (çalışma MCL-002).

Histolojik olarak kanıtlanmış MHL ve CT-ölçülebilir hastalığı görülen en az 18 yaş hastalar kaydedilmiştir. Hastaların en az bir önceki kombinasyon kemoterapi rejimi ile yeterli ön tedaviye tabi tutulmuş olması gerekiyordu. Ayrıca, hastaların çalışmaya dahil edildikleri sırada yoğun kemoterapi ve/veya nakile uygun olmamaları gerekiyordu. Hastalar lenalidomid ya da kontrol koluna 2:1 oranında randomize edilmiştir. Araştırmacının tedavi tercihi randomizasyondan önce seçilmiş olup, klorambusil, sitarabin, rituksimab, fludarabin ya da gemsitabin ile monoterapiden oluşuyordu.

Lenalidomid, progresyona ya da kabul edilemez toksisiteye kadar tekrarlanan 28 günlük döngülerin ilk 21 günü boyunca (1. gün ila 21. gün) günde bir kez oral yolla 25 mg dozunda uygulanmıştır. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalara aynı programa göre günde 10 mg lenalidomid olmak üzere daha düşük başlangıç dozu verilecekti.

Başlangıç demografik özellikleri, lenalidomid kolu ile kontrol kolu arasında benzer bulunmuştur. Her iki hasta popülasyonunun erkek/kadın oranı benzer olup, medyan yaş 68,5’tir. Önceki tedavilerin sayısında olduğu gibi ECOG performansı statüsü de her iki grup arasında benzer bulunmuştur.

Çalışma MCL-002’nin primer etkililik sonlanım noktası, progresyon olmadan sağkalımdır (PFS).

Tedavisi Planlanan (ITT) popülasyona ait etkililik sonuçları Bağımsız İnceleme Komitesi (IRC) tarafından değerlendirilmiş olup, aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

CI = güven aralığı; CRR = tam cevap oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmamış; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = Tedavisi Planlanan; HR = tehlike oranı; KM = Kaplan-Meier; MIPI =Mantle Hücre Lenfoması Uluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = genel yanıt oranı; PD =ilerleyen hastalık; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; SCT = kök hücre transplantasyonu; SD =kararlı hastalık; SE = standart hata.

^a Ortalama KM tahmine dayanıyordu.

^b Ortalama sağkalım süresi aralığı ile ilgili olarak % 95 CI olarak hesaplandı.

^c Ortalama ve medyan, sensör için ayarlanmadan tek değişen istatistiktir.

^dTabakalaşma değişkenleri arasında, tanıdan ilk doza kadar geçen süre (<3 yıl ve ≥ 3 yıl), son sistemik anti-lenfoma tedavisinden ilk doza (<6 ay ve ≥ 6 ay) kadar geçen zaman, SCT öncesi (evet veya hayır) ve başlangıçtaki MIPI (düşük, orta ve yüksek risk).

^e Ardışık test, örneklem boyutu artışı ve yapısal olmayan log-rank testi için birincil analizin yapısal olmayan log-rank testini kullanan bir log-rank test istatistiğinin ağırlıklı ortalamasına dayanıyordu. Ağırlıklar, üçüncü DMC toplantısının yapıldığı andaki gözlemlenen olaylara ve birincil analizin yapıldığı andaki gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanmaktadır. İlişkili sıralı HR ve buna tekabül eden % 95 CI sunulmuştur.

ITT popülasyonunda MCL-002 çalışmasında, kontrol grubunda 6/84 (% 7) karşısında lenalidomid grubunda 22/170 (% 13) 20 hafta içinde ölümlerde genel olarak görünür bir artış vardı. Yüksek tümör yükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (% 20) ve 2/28 (% 7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lenalidomidin bir asimetrik karbon atomu vardır ve bu nedenle optikçe aktif S(-) ve R(+) formlar gösterir. Lenalidomid rasemik bir karışım olarak üretilir. Lenalidomid genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünür fakat en fazla çözünürlüğü 0,1 N HCI tamponu içerisinde gösterir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde, açlık koşulları altında ağızdan uygulamayı takiben maksimum plazma konsantrasyonuna dozdan sonra 0,5 ve 2 saat arasında ulaşacak şekilde lenalidomid hızla emilir. Hastalarda, sağlıklı gönüllülerde olduğu gibi, maksimum konsantrasyon (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altındaki alan (EAA) dozun artmasıyla orantısal olarak artar. Çoklu dozlar belirgin ilaç birikmesine neden olmaz. Plazmada, lenalidomidin S ve R enantiomerlerinin göreceli açığa çıkması sırasıyla yaklaşık % 56 ve % 44’dür.

Sağlıklı gönüllülerde, yağdan zengin ve yüksek kalorili öğünle eşzamanlı uygulanması emilim derecesini azaltarak, konsantrasyon zaman eğrisinin altındaki alanda (EAA) yaklaşık % 20 oranında bir azalmaya ve plazmadaki Cmaks ’ta % 50 oranında bir azalmaya neden olur. Ancak, lenalidomid için etkililik ve güvenliliğin belirlendiği öncü multipl miyelom ve miyelodisplastik sendrom kayıt çalışmalarında ilaç besin alımından bağımsız olarak uygulanmıştır. Bu nedenle, lenalidomid yemeklerle birlikte veya yemeklerden ayrı olarak alınabilir.

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, MM, MDS ve MHL hastalarındaki, lenalidomidin oral emilim oranının benzer olduğunu göstermektedir.

Dağılım:

İn vitro (¹⁴C)-lenalidomidin plazma proteinlerine bağlanması düşüktür, plazma proteinlerine ortalama bağlanma oranı multipl miyelom hastalarında ve sağlıklı gönüllülerde sırasıyla % 23 ve % 29’dur.

Lenalidomid günde 25 mg uygulandıktan sonra insan semeninde varlığı gösterilmiştir (dozun < % 0,01’i) ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra semende tespit edilememektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolizma:

İnsan in vitro metabolizma çalışmalarından elde edilen bulgular, lenalidomidin sitokrom P450 enzimleri ile metabolize edilmediğini göstermektedir; bu durum, lenalidomidin sitokrom P450 enzimlerini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanmasının insanlarda metabolizma açısından etkileşimlere yol açmayacağını düşündürmektedir. İn vitro çalışmalar, lenalidomidin CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ya da UGT1A1 üzerinde inhibitör bir etkisi olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, lenalidomidin, bu enzimlerin substratları ile eşzamanlı olarak uygulandığında klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açması olası değildir.

İn vitro çalışmalar lenalidomidin, insan meme kanseri direnç proteini (BCRP), çoklu ilaç direnç proteini (MRP) taşıyıcıları MRP1, MRP2 ya da MRP3, organik anyon taşıyıcıları (OAT) OAT1 ve OAT3, organik anyon taşıyıcı polipeptit 1B1 (OATP1B1), organik katyon taşıyıcılar (OCT) OCT1 ve OCT2, çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE) MATE1 ve organik katyon taşıyıcıları yeni (OCTN) OCTN1 ve OCTN2’nin bir substratı olmadığını göstermektedir.

Lenalidomidin, in vivo insan safra tuzu dışarı atım pompası (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 ya da OCT2 inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.

Eliminasyon:

Lenalidomidin çoğunluğu idrarla atılır. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülerde böbrekler aracılığı ile eliminasyonun toplam klerense katkısı % 90 iken, lenalidomidin % 4’ü feçesle atılır.

Lenalidomid az metabolize edilir ve dozun % 82’si idrarla değişmeden atılır. Hidroksi-lenalidomid ve N-asetil-lenalidomid itrah edilen dozun sırasıyla % 4,59’unu ve % 1,83’ünü temsil eder. Lenalidomidin böbrek klerensi glomerüler filtrasyon hızını aşar ve bu nedenle en azından belli bir derecede aktif olarak atılır.

5 ila 25 mg/gün dozlarda, plazmadaki yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 3 saat ve multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom veya mantle hücreli lenfoma hastalarında ise 3 saat ila 5 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Lenalidomid farmakokinetiğini değerlendirmek için yaşlılara özgü klinik çalışmalar yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, 39 ila 85 yaşları arasındaki hastaları kapsamaktadır ve yaşın lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonunda azalma daha olası olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve tedbir amaçlı böbrek fonksiyonu takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Lenalidomid farmakokinetiği, malign olmayan durumlar nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır. Bu çalışmada böbrek fonksiyonunu sınıflandırmak için iki yöntem kullanılmıştır: 24 saatlik sürede ölçülen üriner kreatinin klerensi ve Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanan kreatinin klerensi. Sonuçlar böbrek fonksiyonu azaldıkça (< 50 mL/dakika) toplam ilaç klerensinin orantılı olarak azaldığını ve EAA’da artış görüldüğünü göstermiştir. Normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalar ile hafif böbrek yetmezliği olan hastaların birleştirildiği grup ile karşılaştırıldığında orta dereceli böbrek yetmezliği, şiddetli böbrek yetmezliği ve son dönem böbrek hastalığı olan gönüllülerde EAA değeri sırasıyla 2,5, 4 ve 5 kat artmıştır. Lenalidomid yarılanma ömrü, kreatinin klerensi > 50 mL/dakika olan gönüllülerde yaklaşık olarak 3,5 saat iken böbrek fonksiyonu < 50 mL/dakikaya azalmış gönüllülerde 9 saatin üzerine çıkmıştır. Buna karşılık böbrek bozukluğu, lenalidomidin oral emilimini değiştirmemiştir. Cmaks böbrek bozukluğu olan hastalar ve sağlıklı gönüllüler arasında benzerdir. Vücuttaki ilacın yaklaşık %30’u 4 saatlik tek bir diyaliz seansı sırasında uzaklaştırılmıştır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen doz ayarlaması bölüm 4.2’de tanımlıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, hafif karaciğer yetmezliği (N=16, toplam bilirubin >1 ila ≤1,5 x ULN (Normal değerin üst sınırı) ya da AST > ULN) olan hastaları da kapsamaktadır ve hafif karaciğer yetmezliğinin lenalidomid klerensini (plazmada maruziyet) etkilemediğini göstermektedir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için veri mevcut değildir.

Diğer intrinsik faktörler:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, vücut ağırlığı (33-135 kg)’nın, cinsiyetin, ırkın ya da hematolojik malignite tipinin (MM, MDS ya da MHL), yetişkin hastalarda lenalidomid klerensi üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Doğrusal/Doğrusal olmayan durum:

Lenalidomid farmakokinetiği, nüks ya da tedaviye cevap vermeyen multipl miyelomlu hastalarda iki Faz I/II çalışma ile karakterize edilmiştir. Farmakokinetiğin belirlenmesi için 1. ve 28. günler arasında gerçekleştirilen dozlamadan sonraki 24 saatlik süre boyunca seri kan örnekleri alınmıştır. Her iki çalışmadan alınan sonuçlar da, lenalidomidin oral absorpsiyonunun hızlı olduğunu, Cmaks değerine de hem 1. günde hem de 28. gündeki dozlamadan ortalama olarak 1-2 saat sonra ulaşıldığını göstermiştir. Multipl miyelom hastalarında lenalidomid farmakokinetiği doğrusal bir profil sergilemekte, EAA ve Cmaks da ilk dozda (1. gün) ve çoklu dozlar sonrasında (28. gün) doz aralığına orantısal bir şekilde artış göstermiştir.

• 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

0,5 ila en yüksek 4 mg/kg/gün dozlarda lenalidomid uygulanan maymunlarda bir embriyofetal gelişim çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmada elde edilen bulgular, lenalidomidin, gebelik sırasında ilacın uygulandığı dişi maymunların yavrularında non-patent anüs ve üst ve alt ekstremitelerde malformasyonlar (ekstremitelerde kıvrıklık, kısalık, oluşum bozukluğu, rotasyon kusuru ve/veya bir kısmının eksik olması, oligo ve/veya polidaktili) dahil olmak üzere dış malformasyonlara neden olduğunu göstermektedir.

Tek fetüste çeşitli viseral etkiler de (renk değişimi, farklı organlarda kırmızı odaklar, atrio-ventriküler kapakçık üzerinde küçük renksiz kitle, küçük safra kesesi, malforme diyafram) gözlenmiştir.

Lenalidomidin akut toksisite potansiyeli bulunmaktadır. Kemirgenlerde oral uygulama sonrasında minimum letal dozlar > 2000 mg/kg/gündür. 26 haftaya varan sürelerle sıçanlara 75, 150 ve 300 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, en belirgin olarak dişilerde olmak üzere, her 3 dozda böbrek pelvisi mineralizasyonunda tedavi ile ilişkili geri dönüşümlü bir artış meydana getirmiştir. Hiç advers etki görülmeyen seviyenin (No Observed Advers Effect Level- NOAEL) 75 mg/kg/günden daha az olduğu ve EAA maruziyetine dayanarak insan günlük dozundan yaklaşık 25 kat daha fazla olduğu değerlendirilmiştir. 20 haftaya varan süreyle maymunlara 4 ve 6 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, mortalite ve önemli toksisite (belirgin kilo kaybı, azalmış alyuvar, akyuvar ve trombosit sayımları, çoklu organ kanaması, gastrointestinal sistem inflamasyonu, lenfoid ve kemik iliği atrofisi) meydana getirmiştir. 1 yıla varan süreyle maymunlara l ve 2 mg/kg/gün tekrarlı oral uygulama, kemik iliği sellülaritesinde geri dönüşlü değişiklikler, myeloid/eritroid hücre oranında çok az bir azalma ve timik atrofi ile sonuçlanmıştır. EAA karşılaştırmasına dayanarak yaklaşık olarak aynı insan dozuna karşılık gelen l mg/kg/gün dozunda akyuvar hücre sayımında hafif baskılanma görülmüştür.

İn vitro (bakteriyel mutasyon, insan lenfositleri, fare lenfoması, Syrian Hamster Embriyo hücresi transformasyonu) ve in vivo (rat mikronükleusu) mutajenite çalışmaları, ne gen ne de kromozom seviyesinde ilaca bağlı hiçbir etkinin bulunmadığını ortaya koymuştur. Lenalidomid ile karsinojenite çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Gelişimsel toksisite çalışmaları daha önce tavşanlarda yürütülmüştür. Bu çalışmalarda, tavşanlara oral yolla 3, 10 ve 20 mg/kg/gün dozlar uygulanmıştır. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, doza bağlı olarak akciğer ara lobunun bulunmadığı, 20 mg/kg/gün dozda ise böbreklerin konumunun değişmiş olduğu saptanmıştır. Bunlar maternotoksik düzeylerde gözlenmiş olsa da direkt bir etkiye dayandırılabilir. 10 ve 20 mg/kg/gün dozda, fetüslerde yumuşak doku ve iskelet varyasyonları da gözlenmiştir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.