RIVELIME 20 mg sert kapsül (21 kapsül) Klinik Özellikler

Lenalidomid }

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

  • 4.1. Terapötik endikasyonlar

    Multipl Miyelom

    Yeni tanı almış Multipl Miyelom

    RİVELİME, 65 yaş üstü olup, kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan; multipl miyelom hastalarının ilk seri tedavisinde, deksametazon ile kombine şekilde kullanımı endikedir.

    Önceden en az bir tedavi almış Multipl Miyelom

    RİVELİME, deksametazonla kombine olarak aşağıdaki durumların tedavisinde endikedir:

    • 1. Daha önce en az bir antimiyelom kemoterapi rejimi ile (tek başına steroid içeren tedavi rejimleri hariç) yeterli doz ve sürede ( >2 kür) tedavi edilmiş dirençli veya nüks multipl miyelom

    • 2. Kök hücre nakli sonrası dirençli veya nüks eden multipl miyelom.

    Mantle Hücreli Lenfoma

    RİVELİME, monoterapi olarak yetişkin hastalarda nüks eden veya dirençli mantle hücreli lenfoma hastalığının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

    • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

      Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

      RİVELİME tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından denetlenmelidir.

      • Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre ayarlanır (bkz. Bölüm 4.4).

      • 3. veya 4. derece trombositopeni, nötropeni ya da lenalidomid ile ilişkili olduğu kanaatine varılan diğer 3. veya 4. derece toksisitenin kontrol altına alınması için tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlandığında doz ayarlamaları tavsiye edilir.

      • Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörleri dikkate alınmalıdır.

      • Bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten az süre geçmesi halinde, hasta dozu alabilir. Normal saatinde alınması gereken bir dozun atlanmasından sonra 12 saatten fazla süre geçmişse, hasta dozu almamalı, ertesi gün normal saatindeki dozu almalıdır.

      Multipl miyelom

      Yeni tanı almış Multipl Miyelom (YTMM)

      • Nakil için uygun olmayan hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanması

      MNS < 1x 109/L ise ve/veya trombosit sayımları < 50 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

      Önerilen doz

      Tavsiye edilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla 25 mg lenalidomiddir.

      Tavsiye edilen deksametazon dozu ise tekrarlanan 28 günlük döngülerin 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez oral yoldan 40 mg’dır. Hastalar lenalidomid ve deksametazon tedavisine hastalığın ilerlemesine ya da intoleransa kadar devam edebilir.

      Doz azaltma basamakları

      Lenalidomida

      Deksametazon

      Başlangıç dozu

      25 mg

      40 mg

      Doz seviyesi -1

      20 mg

      20 mg

      Doz seviyesi -2

      15 mg

      12 mg

      Doz seviyesi -3

      10 mg

      8 mg

      Doz seviyesi -4

      5 mg

      4 mg

      Doz seviyesi -5

      2,5 mg

      Geçerli değil

      a Her iki ürün için doz azaltımı bağımsız olarak yapılabilir.

      Trombositopeni

      Trombosit sayımı

      Tavsiye edilen süreç

      < 25 x 109/L’e düştüğünde

      Döngünün kalanında   lenalidomid   doz

      uygulaması durdurulura

      >50 x 109/L’ye döndüğünde

      Sonraki döngüde doz uygulamasına devam

      edildiğinde bir doz seviyesi kadar düşürülür

      a Bir döngünün 15. gününden sonra doz sınırlayıcı toksisite (DST) olması durumunda, lenalidomid doz uygulamasına en azından mevcut 28 günlük döngünün kalanı boyunca ara verilecektir.

      Nötropeni

      Nötrofıl sayımı

      Tavsiye edilen süreç

      İlk kez < 0,5 x 10y/L’e düştüğünde

      Lenalidomid tedavisine ara verilir

      > 1 x 10y/L’ye döndüğünde, tek gözlenen toksisite nötropeni ise

      Lenalidomide başlangıç dozunda günde bir kez devam edilir

      > 0,5 x 10y/L’ye döndüğünde, nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisiteler gözlendiğinde

      Lenalidomide günde bir kez doz seviyesi -l’de devam edilir

      Daha sonra <0,5 x 10y/L’nin altına her düştüğünde

      Lenalidomid tedavisine ara verilir

      >0,5 x 109/L’ye döndüğünde

      Lenalidomide bir sonraki düşük doz seviyesinde günde bir kez devam edilir

      Hematolojik toksisite ile ilgili olarak, kemik iliği fonksiyonunda iyileşme görüldükten sonra lenalidomide bir sonraki yüksek doz seviyesinde (başlangıç dozuna kadar) devam edilebilir (en az 2 ardışık döngü süresince hematolojik toksisite yok: yeni bir döngünün başlangıcında MNS >1,5 x 109/L, trombosit sayımı > 100 x 109/L).

      Önceden en az 1 kez multipl miyelom tedavisi almış hastalar

      Önerilen doz

      Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1-4, 9-12, 17-20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1-4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg’dır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

      Klinik ve laboratuvar bulgularına göre doza devam edilebilir veya değiştirilebilir (bakınız bölüm 4.4). İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

      Eğer mutlak nötrofil sayısı (MNS) < 1 x 109/L, ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L veya, plazma hücreleri tarafından kemik iliği infiltrasyonuna bağlı olarak, trombosit sayısı < 30 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

      Tedavi sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz ayarlamaları

      Aşağıda özetlendiği şekilde doz ayarlaması, lenalidomid’e bağlı 3. veya 4. derece nötropeni, veya 3. veya 4. derece trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için önerilir.

      Doz azaltma basamakları:

      Başlangıç dozu

      25 mg

      Doz Düzeyi 1

      15 mg

      Doz Düzeyi 2

      10 mg

      Doz Düzeyi 3

      5 mg

      Trombositopeni

      Trombositler

      Önerilen tedavi şekli

      <30 x 10y/L’ye ilk düştüğünde

      >30 x 109/L’ye döner ise

      Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir.

      Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

      Takip eden <30 x 109/L altına her bir düşüşte

      > 30 x 109/L’ye döner ise

      Lenalidomid tedavisine ara verilir.

      Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3).

      Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.

      Nötropeni

      Nötrofıller

      Önerilen tedavi şekli

      <0,5 x 10y/L’ye ilk düştüğünde

      >0,5 x 109/L’ye döner ise

      Lenalidomid tedavisine ara verilir ve her hafta tam kan sayımı ile takip edilir.

      Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -1).

      Takip eden < 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

      > 0,5 x 109/L’ye döner ise

      Lenalidomid tedavisine ara verilir.

      Lenalidomid tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır (Doz düzeyi -2 veya -3).

      Günde 5 mg’ ın altında doz alınmaz.

      Nötropeni durumunda, doktor hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurmalıdır.

      Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)

      Önerilen doz

      Lenalidomid için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

      • Doz azaltma basamakları

      Başlangıç dozu

      Her 28 günlük siklusun 1-2 l.günl erinde: günde 1 defa 25 mg

      Doz Seviyesi-1

      Her 28 günlük siklusun 1-2 l.günl erinde: günde 1 defa 20 mg

      Doz Seviyesi-2

      Her 28 günlük siklusun 1-2 l.günl erinde: günde 1 defa 15 mg

      Doz Seviyesi-3

      Her 28 günlük siklusun 1-2 l.günl erinde: günde 1 defa 10 mg

      Doz Seviyesi-4

      Her 28 günlük siklusun 1-2 l.günl erinde: günde 1 defa 5 mg

      Doz Seviyesi-5

      Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: günde 1 defa 2,5 mg veya

      Her 28 günlük siklusun 1-21. günlerinde: gün aşırı bir defa 5 mg

      • Trombositopeni

      Trombositler

      Önerilen Tedavi Şekli

      < 50 x 10y/L’ye düştüğünde

      Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır.

      > 60 x 10y/L’ye döndüğünde

      Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük dozdan başlanır ( doz seviyesi -1).

      50 x 10y/L’nin altına her bir ardışık düşüşte

      Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

      > 60 x 109/L’ye döndüğünde

      Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5). Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülmez.

      • Nötropeni

      Nötrofıller

      Önerilen Tedavi Şekli

      En az 7 gün boyunca <lxl0y/L’ye düştüğünde

      VEYA

      >38,5°CTik ateş ile ilişkili olarak

      <lxlO9/L’ye düştüğünde

      VEYA

      <0,5xl09/L’ye düştüğünde

      Lenalidomid tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

      >lxl0y/L’ye döndüğünde

      Lenalidomid tedavisine bir önceki düşük dozdan başlanır (Doz seviyesi -1)

      En az 7 gün boyunca 1x109/L’nin altına her bir ardışık düşüşte

      VEYA

      >38,5°C’lik ateş ile ilişkili olarak

      <1x109/L’ye düştüğünde

      VEYA

      <0,5x109/L’ye düştüğünde

      Lenalidomid tedavisine ara verilir.

      >1x109/L’ye döndüğünde

      Bir sonraki düşük doz düzeyinde lenalidomid tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3, -4 veya -5).

      Günlük doz -5 doz seviyesinin altına düşürülemez.

      Tümör alevlenmesi reaksiyonu

      • 1 veya 2. derece tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) görülen hastalarda hekimin takdirine göre lenalidomide, hiç ara vermeksizin ya da değişiklik yapılmaksızın devam edilebilir. 3 ya da 4. derece TAR görülen hastalarda ise, TAR 1. dereceye ya da altına düşene kadar lenalidomid tedavisine ara verilir ve semptomların kontrol altına alınması için hastalar 1. ve 2. derece TAR tedavisi kılavuzu uyarınca tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.4.).

      Tüm endikasyonlar

      RİVELİME’e bağlı olduğu düşünülen 3. veya 4. derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

      • 2 . veya 3. derece deri döküntüsü geliştiğinde RİVELİME tedavisine ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Anjiyoödem, 4. derece döküntü, eksfoliyatif veya büllöz döküntü durumunda veya Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) veya eozinofili ile birlikte ilaç reaksiyonu ve sistemik semptom (DRESS) şüphesi olduğunda RİVELİME tedavisi durdurulmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır.

      Uygulama şekli:

      Oral kullanım içindir.

      RİVELİME kapsüller, her günün yaklaşık aynı saatinde ağızdan alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

      Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

      Kapsülün bozulma veya kırılma riskini azaltmak için kapsülün sadece bir ucundan bastırarak blisterden çıkarılması önerilir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Böbrek yetmezliği:

      Lenalidomid esas olarak böbrek tarafından atılır; yüksek derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi toleransı zayıflayabilir (bkz. Bölüm 4.4). Bu tip hastalarda doz seçiminde dikkatli olunması ve böbrek fonksiyonlarının izlenmesi önerilir.

      Hafif derecede böbrek yetmezliği ile birlikte multipl miyelom veya mantle hücreli lenfoması olan hastalar için doz ayarlamaları gerekli değildir.

      Aşağıdaki doz ayarlamaları tedavinin başlangıcında, orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için tedavi başlangıcında ve tedavi boyunca önerilir.

      Son dönem böbrek yetmezliği (KlKR<30 mL/dk, diyaliz gerektiren) ile ilgili faz 3 çalışma deneyimi bulunmamaktadır.

      Multipl Miyelom

      Böbrek fonksiyonu ((Kreatinin Klerensi (K1Kr))

      Doz ayarlaması

      (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde)

      Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < KIkr <50 mL/dakika)

      Günde bir defa 10 mg1

      Ağır derecede böbrek bozukluğunda

      (Kİ KR <30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)

      Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg

      Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) (KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

      Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

      1 Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir defa 15 mg’a yükseltilebilir.

      Mantle Hücreli Lenfoma

      Böbrek fonksiyonu (Cockcroft-Gault)

      Doz ayarlaması

      Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 < K1kr< 50 mL/dakika)

      Günde bir defa 10 mg1

      Ağır derecede böbrek bozukluğunda K1kr< 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)

      Günde bir defa 7,5 mg veya Gün aşırı 15 mg

      Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD) KlKR< 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

      Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

      1 Hasta tedaviye yanıt vermiyorsa ve tedaviyi tolere etmiyorsa, 2 döngüden sonra doz günde bir kez 15 mg’a çıkarılabilir.

      Böbrek bozukluğu olan hastalarda, lenalidomid tedavisine başlandıktan sonraki lenalidomid doz modifikasyonları, yukarıda açıklandığı şekilde hastanın tedaviye olan toleransı temel alınarak yapılmalıdır.

      Karaciğer yetmezliği:

      Lenalidomid karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda çalışılmamıştır ve herhangi bir özel doz önerisi yoktur.

      Pediyatrik popülasyon:

      18 yaşın altındaki çocuklar ve adolesanlarda güvenlilik sorunları nedeniyle kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

      Geriyatrik popülasyon:

      Halihazırda mevcut farmakokinetik veriler bölüm 5.2’de verilmektedir. Lenalidomid, klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelom hastalarında ve 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfoma hastalarında kullanılmıştır (bkz. Bölüm 5.1).

      Yaşlı bireylerde böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı nedeniyle doz seçimine dikkat edilmeli ve böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

      Yeni teşhis multipl miyelom: Nakil için uygun olmayan hastalar

      75 yaş ve üstü, yeni teşhis multipl miyelom hastalarında tedavi düşünülmeden önce dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

      Deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu her bir 28 günlük siklusun 1., 8., 15. ve 22. günlerinde günde bir kez 20 mg’dır.

      Lenalidomid verilen, 75 yaş ve üstü, yeni teşhis multipl miyelom hastalarında, daha yüksek ciddi advers reaksiyon ve tedavinin kesilmesine yol açan advers reaksiyon insidansı görülmüştür.

      Lenalidomid kombine tedavisi, genç popülasyona kıyasla 75 yaş üstü yeni teşhis multipl miyelom hastalarında daha az tolere edilmiştir. Bu hastalarda, 75 yaş altı hastalara kıyasla intolerans nedeniyle (3. veya 4. derece advers olaylar ve ciddi advers olaylar) tedavi kesilme oranı daha yüksektir.

      Multipl miyelom: önceden en az bir kez tedavi alan hastalar

      65 yaş veya üstü multipl miyelom hastalarının yüzdesi, lenalidomid / deksametazon ve plasebo / deksametazon grupları arasında anlamlı olarak farklı değildi. Bu hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir ancak yaşlı bireylerin daha eğilimli olması göz ardı edilmemelidir.

      Mantle Hücreli Lenfoma

      Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastaları için, 65 yaş ve üzerindeki hastalar ve daha genç hastalar arasında etkililik açısından bir fark gözlenmemiştir.

      • 4.3. Kontrendikasyonlar

        Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık,

      • Gebe kadınlar,

      • Gebelik önleme programının tüm koşullarına uyulmayan durumlarda, çocuk doğurma

      potansiyeli olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

        Gebelik uyarısı

        Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

        Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

        Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, gebelik önleme programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

        Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:

        Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:

        • Yaş > 50 ve doğal olarak > 1 yıl amenore durumunda (kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz),

        • Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,

        • Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,

        • XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

        Danışmanlık

        • Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için aşağıdakilerin tümü sağlanmadıkça lenalidomid kullanımı kontrendikedir:

        • Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,

        • Tedaviye başlamadan 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,

        • Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,

        • Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,

        • Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,

        • Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya lenalidomid teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,

        • Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,

        • Lenalidomid kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

        Lenalidomid alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında lenalidomidin insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi uzamış eliminasyon zamanı olan özel popülasyonları dikkate alarak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:

        • Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,

        • Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra bir hafta süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,

        • Lenalidomid kullandığı süre içinde ya da lenalidomid kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

        İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:

        • Hastanın Gebelik Önleme Programının koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,

        • Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

        Doğum Kontrolü

        Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, lenalidomid tedavisinden 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

        Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

        • İmplant,

        • Levonorgestrel salan rahim içi araçlar (RİA),

        • Medroksiprogesteron asetat depo,

        • Tubal sterilizasyon,

        • Sadece vazektomi edilmiş erkek partner ile cinsel ilişki; vazektomi iki negatif semen analiziyle doğrulanmalıdır,

        • Sadece progesteron içeren ovülasyon inhibitörü haplar (örneğin, desogestrel).

        Lenalidomid ve deksametazon alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere lenalidomid monoterapisi alan miyelodisplastik sendromlu hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bakınız bölüm 4.5).

        İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

        Bakır salan rahim içi aletler, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

        Gebelik testleri

        Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara RİVELİME temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

        Tedaviye başlanmadan önce

        Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, RİVELİME reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta RİVELİME ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

        İzleme ve tedavinin sona ermesi

        Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki 4 hafta dahil her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış olmalıdır.

        Ek önlemler

        Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar tedavi boyunca ya da lenalidomidin kesilmesinden 1 hafta sonrasına kadar kan bağışı yapmamalıdır.

        Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtma kısıtlamaları

        Lenalidomidin fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, ruhsat sahibi, lenalidomidin beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programında belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında erkek ve kadın hastaları bilgilendirmelidir ve hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya ülkede uygulanan hasta kartı sistemine göre eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık

        Otoritesi ile işbirliği içerisinde ulusal kontrollü dağıtım sistemi uygulamaya koyulmuştur. Bu kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını içermektedir. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda maksimum 4 hafta süresince ve diğer tüm hastalarda maksimum 12 hafta süresince reçetelenebilir.

        Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

        Kardiyovasküler bozukluklar

        Miyokard infarktüsü

        Lenalidomid alan hastalarda, özellikle bilinen risk faktörü olanlarda ve deksametazon ile kombinasyon halinde kullanırken ilk 12 ay içerisinde, miyokard infarktüsü bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar - önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek -yakından izlenmeli ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

        Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar

        Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan venöz tromboemboli riski ile ilişkili olup (çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli), bu riskin lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür.

        Multipl miyelom, miyelodisplastik sendromlar ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi, kombine terapide lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomalı hastalara kıyasla daha düşük venöz tromboemboli riski (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

        Multipl miyelom hastalarında, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artan arteriyel tromboemboli (ATE) riski ile ilişkili olup (çoğunlukla miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay), bu riskin, lenalidomidin melfalan ve prednizon ile kombinasyonunda daha az olduğu görülmüştür. ATE riski, kombinasyon tedavisinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarına kıyasla lenalidomid monoterapisi uygulanan multipl miyelom hastalarında daha düşüktür.

        Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş tromboembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

        Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir.

        Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, lenalidomid tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, lenalidomid tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

        Nötropeni ve trombositopeni

        Lenalidomidin en önemli doz sınırlayıcı toksisiteleri, nötropeni ve trombositopenidir. Sitopenileri izlemek amacıyla ayırıcı sayımla birlikte akyuvar sayımını içeren tam kan sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit değerleri başlangıçta, lenalidomid tedavisinin ilk 8 haftası boyunca haftada bir ve sonrasında ayda bir ölçülmelidir. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, izleme planı 3. ve 4. döngülerde 2 haftada bir ve daha sonra her bir döngünün başlangıcında olmalıdır. Doz azaltılması gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

        Hekim, nötropeni tespit edildiği durumlarda, tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

        Hastaların ve hekimlerin, özellikle kanamayı tetikleme olasılığı bulunan tıbbi ürünleri eşzamanlı alan hastalarda peteşi ve epistaksis dahil kanama belirtileri ve semptomlarına karşı dikkatli olmaları tavsiye edilir (bkz.Bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

        Diğer miyelosupresif ilaçlarla birlikte lenalidomid dikkatle uygulanmalıdır.

        • Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

        • 4. derece nötropeni, düşük doz deksametazon ile kombinasyon halindeki lenalidomid gruplarında karşılaştırma grubuna kıyasla daha az gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid grubundaki %15’e kıyasla Rd’de [sürekli tedavi] ve Rd18’de [18 haftalık döngüler halinde tedavi] %8,5, bkz. bölüm 4.8). 4. derece febril nötropeni epizodlarının karşılaştırma grubuyla tutarlı olduğu gözlenmiştir (melfalan/prednizon/talidomid kolundaki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18 lenalidomid/deksametazon uygulanan hastalarda %0,6, bkz. bölüm 4.8).

        3. veya 4. derece trombositopeninin karşılaştırma grubuına kıyasla Rd ve Rd18 gruplarında daha az olduğu gözlenmiştir (sırasıyla %8,1’e kıyasla %11,1).

        • En az bir tedavi almış multipl miyelom

        Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

        Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

        • Mantle hücreli lenfoma

        Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomid tedavisi kontrol grubundaki hastalara kıyasla daha yüksek 3. ve 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (bkz. Bölüm 4.8).

        Tiroid bozuklukları

        Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce tiroid fonksiyonunu etkileyen eşlik eden koşulların optimal kontrolü önerilir. Başlangıçta ve devamlı olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

        Periferik nöropati

        Lenalidomid, yapısal olarak ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir. Yeni tanı konmuş multipl miyelom tedavisinde uzun süreli lenalidomid kullanımı ile gözlemlenen periferik nöropati sayısında artış olmamıştır.

        Tümör alevlenme reaksiyonu ve Tümör lizis sendromu

        Lenalidomid anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. TLS ve tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR), kronik lenfositik lösemi (KLL) olan hastalarda yaygın olarak gözlenirken, lenalidomid ile tedavi edilmiş lenfoma görülen hastalarda yaygın değildir. Lenalidomid ile birlikte tedavi sırasında ölümcül TLS vakaları bildirilmiştir. TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedaviden önce yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalara lenalidomid uygulanırken dikkatli olunması gerekir. Bu hastalar, özellikle ilk döngü veya doz artırımı sırasında yakından izlenmelidir ve uygun önlemler alınmalıdır. TLS, lenalidomid ile tedavi edilen MM hastalarında nadiren bildirilmiştir ve lenalidomid ile tedavi edilen MDS hastalarında hiç bildirilmemiştir.

        Tümör yükü

        • Mantle hücreli lenfoma

        Alternatif tedavi seçenekleri varsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisinde lenalidomid tavsiye edilmez.

        Erken ölüm

        MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta yüksek tümör yüküne sahip hastalar daha fazla erken ölüm riski altındadır, lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%40) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. Bölüm 5.1)

        Advers olaylar

        MCL-002 çalışmasında, 1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid kolunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

        Bu nedenle, yüksek tümör yüküne sahip hastalar tümör alevlenmesi reaksiyonu (TAR) belirtileri dahil advers reaksiyonlar bakımından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8). TAR ile ilgili doz ayarlamaları için bölüm 4.2’ye bakınız. Yüksek tümör yükü, >5 cm çapında en az bir lezyon ya da >3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

        Tümör alevlenme reaksiyonu (TAR)

        • Mantle hücreli lenfoma

        TAR için dikkatli izleme ve değerlendirme önerilir. Tanı sırasında mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeksi (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. Tümör alevlenmesi reaksiyonu, hastalığın progresyonunu (PD) taklit edebilir. Seviye 1 ve 2 TAR yaşayan hastalarda MCL-002 ve MCL-001 çalışmalarındaki TAR semptomlarının tedavisi için kortikosteroidler, steroid olmayan anti inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) ve / veya narkotik analjezikler kullanılmıştır. TAR için terapötik önlemler alma kararı, bireysel hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

        Alerjik reaksiyonlar

        Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.8). Daha önce talidomid ile tedavi edilirken alerjik reaksiyon gösteren hastalar, literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiş olduğundan yakından takip edilmelidir.

        Şiddetli deri reaksiyonları

        Lenalidomid kullanımı ile birlikte Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) ve DRESS dahil şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalara bu reaksiyonların belirti ve semptomları doktor tarafından bildirilmeli ve eğer bu semptomların ortaya çıkması durumunda derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Eksfolyatif veya büllöz döküntü durumunda veya SJS, TEN veya DRESS şüphesi olduğunda lenalidomid kullanımı bırakılmalı ve bu reaksiyonların düzelmesinin ardından tekrar başlatılmamalıdır. Şiddete bağlı olarak deri reaksiyonlarının diğer formları için lenalidomid tedavisine ara verilmesi veya tedavinin bırakılması düşünülmelidir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

        İkinci Primer Maligniteler

        Klinik araştırmalarda, lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında (100 hasta/yılı başına 3,98) kontrol grubu (100 hasta/yılı başına 1,38) ile karşılaştırıldığında ikinci primer malignitelerde (SPM) artış gözlenmiştir. Non-invaziv ikinci primer maligniteler, bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör maligniteleridir.

        Nakil için uygun olmayan, yeni teşhis multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda, prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,36-yılda) kıyasla progresyona kadar melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid verilen hastalarda (her bir 100 kişiden 1,75-yılda) hematolojik SPM (AML, MDS vakaları) insidans oranında 4,9 kat artış gözlenmiştir.

        Prednizon ile birlikte melfalana (her bir 100 kişiden 0,74-yılda) kıyasla melfalan ve prednizon ile birlikte lenalidomid (9 döngü) uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,57-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 2,12 katı artış gözlenmiştir.

        Progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda, melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 0,79-yılda) kıyasla hematolojik SPM insidans oranı (her bir 100 kişiden 0,16-yılda) artış göstermedi.

        Melfalan ve prednizon ile birlikte talidomide (her bir 100 kişiden 1,19-yılda) kıyasla progresyona kadar ya da 18 ay süreyle deksametazon ile birlikte lenalidomid uygulanan hastalarda (her bir 100 kişiden 1,58-yılda) solid tümör SPM insidans oranında 1,3 katı artış gözlenmiştir.

        Lenalidomid ile ilişkilendirilen artan sekonder primer maligniteler riski, kök hücre naklinden sonraki YTMM bağlamında da yakından ilişkilidir. Bu risk, henüz tam olarak karakterize edilmiş olmamasına rağmen, böyle bir durumda RİVELİME değerlendirilirken ve kullanılırken göz önünde bulundurulmalıdır.

        Özellikle AML, MDS ve B-hücresi maligniteleri (Hodgkin lenfoması dahil) olmak üzere hematolojik malignitelerin insidans oranı lenalidomid kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 1,31 ve plasebo kolları için her bir 100 kişi-yıl başına 0,58’dir (otolog kök hücre naklinden (OKNH) sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,02-yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6- yılda). Solid tümör SPM’lerinin insidans oranı lenalidomid kollarında her bir 100 kişiden 1,36- yılda ve plasebo gruplarında her bir 100 kişiden 1,05 yıldadır (OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalan hastalarda her bir 100 kişiden 1,26 yılda ve OKHN’den sonra lenalidomide maruz kalmamış hastalarda her bir 100 kişiden 0,6-yılda).

        Lenalidomid ile tedaviye başlanmadan önce ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

        Mantle hücreli lenfomada diğer malignitelere progresyon

        Mantle hücreli lenfomada, AML, B-hücresi maligniteleri ve melanom dışı deri kanseri (MDDK) potansiyel risklerdir.

        Karaciğer Bozuklukları

        Lenalidomid ve deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, ölümle sonuçlanan vakaların da yer aldığı, karaciğer yetmezliği bildirilmiştir. Bildirilen vakalar arasında akut karaciğer yetmezliği, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit yer almaktadır. İlacın neden olduğu şiddetli hepatotoksisitenin mekanizmaları halen bilinmemekle birlikte bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıçtaki yüksek karaciğer enzimleri ve muhtemel antibiyotik tedavisi risk faktörleri arasında yer almaktadır.

        Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir. Bu testler genellikle asemptomatik olup tedavi kesildiğinde geri dönüşümlüdür. Parametreler, başlangıç değerlerine geri döndüğünde daha düşük doz ile tedavi düşünülebilir.

        Lenalidomid, böbrekler ile elimine olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, karaciğer fonksiyonunun takip edilmesi önerilmektedir.

        Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon

        Multipl miyelom görülen hastalar, pnömoni dahil enfeksiyonlara yatkındır. Nakil için uygun olmayan YTMM hastalarında, lenalidomidin MPT (melfalan, prednizon, talidomid) ile kombinasyona kıyasla deksametazon ile kombinasyonunda ve otolog kök hücre nakli (OKHN) uygulanmış YTMM hastalarında plaseboya kıyasla lenalidomid idame tedavisi ile daha yüksek enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Hastaların üçte birinden azında nötropeni bakımından 3. derece üstü enfeksiyonlar meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar bakımından bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Şiddetin azaltılması için erken tedaviye olanak sağlamak üzere tüm hastalara ilk enfeksiyon belirtisinde (örneğin öksürük, ateş vb.) derhal hekime başvurmaları tavsiye edilmelidir.

        Ciddi herpes zoster ya da hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil lenalidomid uygulanan hastalarda viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

        Bazı viral reaktivasyon vakaları ölümle sonuçlanmıştır.

        Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları dissemine herpes zoster, menenjit herpes zoster ya da oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmış olup, lenalidomid tedavisine geçici olarak ara verilmesini veya bu tedaviye kalıcı olarak son verilmesini ve uygun antiviral tedavi gerektirmiştir.

        Hepatit B reaktivasyonu, daha önce hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olmuş lenalidomid uygulanan hastalarda nadiren bildirilmiştir. Bu vakaların bazıları akut karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyerek, lenalidomid tedavisinin kesilmesini ve uygun antiviral tedavi uygulanmasını gerektirmiştir. Hepatit B virüsü, lenalidomid ile tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir. HBV enfeksiyonu testi pozitif sonuç veren hastalar için, hepatit B tedavisi konusunda uzman bir hekime danışılması tavsiye edilir. Lenalidomid, anti-HBc değeri pozitif, ancak HBsAg değeri negatif olan hastalar dahil daha önce HBV ile enfekte hastalarda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonu belirtileri ve semptomları bakımından yakından izlenmelidir.

        Yeni teşhis multipl miyelom hastaları

        Lenalidomid kombinasyon halinde uygulandığında, 75 yaş üstü, Uluslararası Derecelendirme Sistemi (UDS) III. Evre, ECOG (Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) PS<2 ya da CLcr<60 mL/dk olan hastalarda daha yüksek intolerans oranı (3. ya da 4. derece advers olaylar, ciddi advers olaylar, tedavinin kesilmesi) gözlenmiştir. Hastalar, yaşları, ECOG PS<2 ya da CLcr<60 mL/dk değerleri dikkate alınarak kombinasyon halindeki lenalidomid ile ilgili toleransları bakımından dikkatlice değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

        Katarakt

        Özellikle uzun süreli kullanıldığında, deksametazon ile birlikte lenalidomid alan hastalarda katarakt sıklığının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Görme yeteneğinin belirli aralıklarla takip edilmesi tavsiye edilir.

        Laktoz intoleransı

        RİVELİME kapsüller susuz laktoz ihtiva eder. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

        • 4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

          Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte lenalidomid almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

          Oral kontraseptifler

          Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Lenalidomid bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada lenalidomid, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2Cl9 ve CYP3A4/5’i indüklememiştir. Bu nedenle, lenalidomidin tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere ilaçların etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

          Varfarin

          Birden fazla 10 mg dozda lenalidomidin tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam lenalidomidin veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

          Digoksin

          Lenalidomid 10 mg/gün ile birlikte uygulanması, digoksinin (0,5 mg, tek doz) plazma konsantrasyonunu % 14 artırmıştır (% 90 GA (güvenilirlik aralığı); [% 0,52 - % 28,2]). Etkinin tedavi durumunda (daha yüksek lenalidomid dozları ve deksametazon ile birlikte tedavi) farklı olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle, lenalidomid tedavisi sırasında digoksin konsantrasyonlarının izlenmesi tavsiye edilmektedir.

          Statinler

          Statinler lenalidomid ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

          Deksametazon

          Tek ya da çoklu deksametazon dozunun (40 mg/gün) eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomidin (25 mg/gün) çoklu doz farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır.

          P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ile etkileşimler

          Lenalidomid in vitro zayıf bir P-gp substratıdır; fakat bir P-gp inhibitörü değildir. Güçlü P-gp inhibitörü olan kinidinin (600 mg, günde iki defa) ya da orta düzeyde P-gp inhibitörü/substratı olan temsirolimusunun (25 mg) çoklu dozlarının eşzamanlı uygulanmasının, lenalidomid (25 mg) farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi olmamıştır. Lenalidomidin eş zamanlı uygulanması temsirolimusun farmakokinetiğini değiştirmemektedir.

          Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

          Veri bulunmamaktadır.

          Pediyatrik popülasyon:

          Veri bulunmamaktadır.

          • 4.6. Gebelik ve laktasyon

            Genel tavsiye

            Gebelik kategorisi X’tir.

            Hastanın çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlar yoksa, lenalidomid teratojenik potansiyeli sebebiyle gebelik önleme programı altında reçete edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

            Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

            Çocuk doğurma potansiyelindeki kadınlar, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Eğer lenalidomidle tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir. Eğer, lenalidomid alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

            Lenalidomid tedavi sırasında insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, lenalidomid alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

            Gebelik dönemi

            Lenalidomid gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açtığı düşünülmektedir.

            RİVELİME gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

            Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

            Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 5.3). Bu nedenle, lenalidomidin teratojenik etki göstermesi beklenir ve lenalidomid gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

            Laktasyon dönemi

            Lenalidomidin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle lenalidomid tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

            Üreme yeteneği/Fertilite

            Sıçanlardaki fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında oral yolla uygulanan ve 500 mg/kg’a (vücut yüzey alanına göre 25 mg ve 10 mg insan dozlarının sırasıyla yaklaşık 200 ila

            500 katı) kadar artırılan lenalidomid genel sağlıkta, erkek veya dişi fertilite parametrelerinde veya erken embriyonik gelişimde herhangi bir advers etkiye neden olmamıştır.

            • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

              Lenalidomidin araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. Lenalidomid kullanımında bitkinlik, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

              • 4.8. İstenmeyen etkiler

                Güvenlilik profili özeti

                Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

                Melfalan, prednizon ve talidomide (MPT) kıyasla düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile birlikte lenalidomid tedavisinde daha sık (> %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır: Pnömoni (%9,8)

                • Böbrek yetmezliği (akut dahil) (%6,3)

                MPT’ye kıyasla Rd ya da Rd18 ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: diyare (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1), öksürük (%22,7), yüksek ateş (%21,4) ve kas spazmları (%20,5).

                En az bir tedavi almış multipl miyelom

                İki adet Faz III plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

                Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:

                • Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),

                • 4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

                Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, bitkinlik (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

                Mantle hücreli lenfoma

                Mantle hücreli lenfoma hastalarında lenalidomidin genel güvenlilik profili, bir faz II randomize, kontrollü çalışma olan MCL-002’de 254 hastadan elde edilen verilere dayalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

                Ayrıca, destekleyici çalışma MCL-001’de bildirilen advers ilaç reaksiyonları Tablo 2’de verilmiştir.

                MCL-002 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda daha sık (en az 2’lik yüzde fark ile) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

                • Nötropeni (%3,6)

                • Pulmoner emboli (%3,6)

                • Diyare (%3,6)

                MCL-002 çalışmasında kontrol grubuna kıyasla lenalidomid grubunda daha sık meydana gelen, en sık gözlenen advers reaksiyonlar ise nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21), kabızlık (%17,4), yüksek ateş (%16,8) ve döküntü (alerjik dermatit dahil) (%16,2) olmuştur.

                MCL-002 çalışmasında, erken ölümlerde belirgin bir genel artış gözlenmiştir (20 hafta içinde). Başlangıçta tümör yükü yüksek olan hastaların, erken ölüm riski daha yüksek olup, lenalidomid grubunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol grubu 2/28 (%7) erken ölüm gözlenmiştir. 52 hafta içinde, ilgili rakamlar 32/81 (%39,5) ve 6/28 (%21) olmuştur (bkz. bölüm 5.1).

                1. tedavi döngüsü sırasında, lenalidomid grubunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken, kontrol grubunda 1/28 (%4) hasta çekilmiştir. Lenalidomid grubunda, 1. tedavi döngüsü sırasında yüksek tümör yüküne sahip hastaların tedaviden çekilmesinin başlıca nedeni 11 hastadan 7’sinde (%64) görülen advers olaylardır.

                Yüksek tümör yükü, >5 cm çapında en az bir lezyon ya da >3 cm çapında 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

                İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

                Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda gözlemlenen aşağıdaki advers etkiler sistem organ sınıfı ve sıklığa göre sıralanmıştır. Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubu içinde azalan sıklık sırasında listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < l /10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (> 1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

                Advers reaksiyonlar, ana klinik deneylerden herhangi birinde gözlenen en yüksek dereceye göre uygun kategoride aşağıdaki tabloda belirtilmiştir.

                MM’de kombinasyon tedavisi için tablo halinde özet

                Aşağıdaki tablo, kombinasyon tedavisi ile yapılan multipl miyelom çalışmaları sırasında elde edilen verilere dayalıdır. Bu veriler, temel multipl miyelom çalışmalarında karşılaştırma kollarına kıyasla hastalığın ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren kollarda daha uzun tedavi süresine göre ayarlanmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

                Tablo 1. Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ADR’ler

                Sistem Organ Sınıfı/Tercih Edilen Terim

                Tüm ADR’ler/Sıkhk

                3-4. derece ADR’ler/Sıkhk

                Enfeksiyonlar          ve

                enfestasyonlar

                Çok yaygın:

                Pnömoni0, üst solunum yolu enfeksiyonu0, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) °, nazofarenjit, farenjit, bronşit0

                Yaygın:

                Sepsis0, sinüzit0

                Yaygın:

                Pnömoni0, bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) °, selülit0, sepsis , bronşit

                Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

                Yaygın olmayan:

                Bazal hücre karsinomuA’°, skuamöz cilt kanseriA0’*

                Yaygın:

                Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, skuamöz     cilt     hücre

                karsinomuA0’**

                Yaygın olmayan:

                T-hücresi tipi akut lösemi, bazal hücre karsinomuA’ tümör lizis sendromu

                Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                Çok yaygın: NötropeniA’°, trombositopeniA’°, anemi0, hemorajik bozuklukA, lökopeni

                Yaygın:

                Febril nötropeniA’°, pansitopeni0,

                Yaygın olmayan:

                Hemoliz,        otoimmün

                hemolitik anemi, hemolitik anemi

                Çok yaygın: NötropeniA’°, trombositopeniA’°, anemi , lökopeni

                Yaygın:

                Febril           nötropeniA

                pansitopeni0,       hemolitik

                anemi

                Yaygın olmayan: Hiperkoagülasyon, koagülopati

                Bağışıklık           sistemi

                hastalıkları

                Yaygın olmayan: Aşırı duyarhhkA

                Endokrin hastalıkları

                Yaygın:

                Hipotiroidizm

                Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                Çok yaygın:

                Hipokalemi, hiperglisemi, hipokalsemi, iştah azalması, kilo kaybı

                Yaygın:

                Hipomagnezemi,

                Yaygın:

                Hipokalemi, hiperglisemi, hipokalsemi,        diabetes

                mellitus,      hipofosfatemi,

                hiponatremi, hiperürisemi, gut, iştah azalması, kilo kaybı

                hiperürisemi, dehidrasyon9, hiperkalsemi+

                Psikiyatrik hastalıklar

                Çok yaygın:

                Depresyon, uykusuzluk

                Yaygın olmayan: Libido kaybı

                Yaygın:

                Depresyon, uykusuzluk

                Sinir sistemi hastalıkları

                Çok yaygın:

                Periferik nöropatiler (motor nöropati hariç), baş dönmesi, titreme, disguzi, baş ağrısı

                Yaygın:

                Ataksi, denge bozukluğu

                Yaygın:

                Serebrovasküler olay0, baş dönmesi, senkop

                Yaygın olmayan:

                İntrakraniyal      hemorajiA,

                geçici iskemik atak, serebral iskemi

                Göz hastalıkları

                Çok yaygın:

                Katarakt, bulanık görme

                Yaygın:

                Görme keskinliğinin azalması

                Yaygın:

                Katarakt

                Yaygın olmayan:

                Körlük

                Kulak ve iç kulak hastalıkları

                Yaygın:

                Sağırlık (hipoakuzi dahil), tinnitus

                Kardiyak hastalıklar

                Yaygın:

                Atriyal fıbrilasyon0, bradikardi

                Yaygın olmayan:

                Aritmi, QT uzaması, atriyal flater,             ventriküler

                ekstrasistoller

                Yaygın:

                Miyokard enfarktüsü (akut dahil)A’ °, atriyal fıbrilasyon, konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, kalp yetmezliği, miyokard iskemisi

                Vasküler hastalıklar

                Çok yaygın:

                Venöz tromboembolik olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboliA’°

                Yaygın:

                Hipotansiyon0, hipertansiyon, ekimozA

                Çok yaygın:

                Venöz      tromboembolik

                olaylar, çoğunlukla derin ven trombozu ve pulmoner emboli A’°

                Yaygın:

                Vaskülit

                Yaygın olmayan:

                İskemi, periferik iskemi, intrakraniyal venöz sinüs trombozu

                Solunum,           göğüs

                bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

                Çok yaygın: Dispne, epistaksisA

                Yaygın:

                Solunum sıkıntısı, dispne

                Gastrointestinal hastalıklar

                Çok yaygın:

                Diyare0, kabızlık0, karın ağrısı0, bulantı, kusma, dispepsi

                Yaygın:

                Gastrointestinal hemoraji (rektal hemoraji, hemoroidal hemoraji, peptik ülser hemorajisi ve gingival kanama dahil)A, ağız kuruluğu, stomatit, disfaji

                Yaygın olmayan:

                Kolit, çekum iltihabı

                Yaygın:

                Diyare0, kabızlık0,   karın

                ağrısı0, bulantı, kusma

                Hepato-bilier hastalıklar

                Yaygın:

                Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik0

                Yaygın olmayan:

                Karaciğer yetmezliğiA

                Yaygın:

                Kolestaz0,          karaciğer

                fonksiyon         testlerinde

                anormallik0

                Yaygın olmayan:

                Karaciğer yetmezliğiA

                Deri ve deri altı doku hastalıkları

                Çok yaygın:

                Döküntüler, kaşıntı

                Yaygın:

                Ürtiker, hiperhidroz, cilt kuruluğu, cilt hiperpigmentasyonu, egzema, eritem

                Yaygın olmayan: Ciltte renk değişimi, fotosensitivite reaksiyonu

                Yaygın: Döküntüler

                Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

                Çok yaygın:

                Kas spazmları, kemik ağrısı0, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil0), artralji0

                Yaygın:

                Kas güçsüzlüğü, eklemde şişlik, miyalji

                Yaygın:

                Kas güçsüzlüğü, kemik ağrısı0, kas-iskelet ve bağ doku ağrısı ve rahatsızlığı (sırt ağrısı dahil )

                Yaygın olmayan: Eklemde şişlik

                Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

                Çok yaygın:

                Böbrek yetmezliği (akut dahil) ◊

                Yaygın:

                Hematüri , üriner retansiyon, üriner inkontinans

                Yaygın olmayan:

                Renal tübüler nekroz

                Yaygın olmayan:

                Edinilmiş fanconi sendromu

                Üreme sistemi ve meme hastalıkları

                Yaygın:

                Erektil disfonksiyon

                Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

                Çok yaygın:

                Yorgunluk0, ödem (periferik ödem dahil), yüksek ateş0, asteni, grip benzeri hastalık sendromu (yüksek ateş, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titremeler dahil)

                Yaygın:

                Göğüs ağrısı, letarji

                Yaygın:

                Yorgunluk0, yüksek ateş , asteni

                Araştırmalar

                Yaygın:

                C-reaktif proteini artışı

                Yaralanma ve zehirlenme

                Yaygın:

                Düşme, kontüzyon

                ASeçilmiş advers reaksiyonlarla ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız.

                Deksametazon ya da melfalan ve prednizon ile kombinasyon halindeki lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda bildirilen ciddi advers reaksiyonlar

                + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonlarına uygulanır

                • * Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon ile daha önce tedavi edilmiş miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda skuamöz cilt kanseri bildirilmiştir

                • * * Kontrollere kıyasla lenalidomid/deksametazon uygulanan, yeni teşhis miyelom hastaları ile yapılan klinik çalışmalarda ciltte skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir.

                Monoterapiden elde edilen istenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

                Aşağıdaki tablo mantle hücreli lenfoma monoterapisi sırasında ana çalışmada toplanan verilerden elde edilmiştir.

                Tablo 2. Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

                Sistem Organ Sınıfı/ Tercih Edilen Terim

                Tüm Advers Reaksiyonlar/Sıkh

                Tüm ADR’ler/Sıkhk

                Derece 3-4 Advers

                Reaksiyonlar/Sıkhk

                Enfeksiyonlar ve enfastasyonlar

                Çok yaygın:

                Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil)\ nazofarenjit, pnömoni

                Yaygın:

                Sinüzit

                Yaygın:

                Bakteriyel, viral ve fungal enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar dahil) , ..           •◊

                pnömoni

                Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

                Yaygın:

                Tümör alevlenmesi

                Yaygın:

                Tümör alevlenmesi,deri skuamöz hücre karsinomuA,0, bazal hücre karsinomuA,0

                Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                Çok yaygın: TrombositopeniA,nötropeniA‘ , lökopeni , anemi0

                Yaygın:

                Febril nötropeni A

                Çok yaygın: TrombositopeniA, nötropeniA’°, anemi0

                Yaygın:

                Febril nötropeniA,0, lökopeni0

                Metabolizma ve beslenme hastalıkları

                Çok yaygın:

                İştah azalması, kilo kaybı, hipokalemi

                Yaygın:

                Dehidratasyon

                Yaygın:

                Dehidratasyon0, Hiponatremi, hipokalsemi

                Psikiyatrik hastalıklar

                Yaygın: Uykusuzluk

                Sinir sistemi hastalıkları

                Yaygın:

                Disguzi, baş ağrısı, periferik nöropati

                Yaygın:

                Periferik duysal nöropati, letarji

                Kulak ve iç kulak hastalıkları

                Yaygın:

                Vertigo

                Kardiyak hastalıklar

                Yaygın:

                Miyokard enfarktüsü (akut dahil)’°, kalp yetmezliği

                Vasküler hastalıklar

                Yaygın:

                Hipotansiyon0

                Yaygın:

                Derin ven trombozu0, pulmoner emboliA,0, hipotansiyon0

                Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

                Çok yaygın:

                Dispne0

                Yaygın:

                Dispne0

                Gastrointestinal hastalıklar

                Çok yaygın:

                Diyare0, bulantı0, kusmak kabızlık

                Yaygın:

                Karın ağrısı0

                Yaygın:

                Diyare0, karın ağrısı0, kabızlık

                Deri ve deri altı doku hastalıkları

                Çok yaygın:

                Deri döküntüsü (alerjik dermatit dahil), pirürit

                Yaygın:

                Gece terlemesi, cilt kuruluğu

                Yaygın:

                Deri döküntüsü

                Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

                Çok yaygın:

                Kas spazmı, sırt ağrısı

                Yaygın:

                Artralji, kas güçşüzlüğü, ektr emi tel erde ağrı0

                Yaygın:

                Sırt ağrısı, kas güçşüzlüğü, artralji, ektremitelerde ağrı

                Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

                Yaygın:

                Böbrek yetmezliği

                Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

                Çok yaygın:

                Yorgunluk, asteni, periferik ödem, grip benzeri hastalık (yüksek ateş , öksürük dahil),

                Yaygın:

                Ürperme

                Yaygın:

                Yüksek ateş , asteni, yorgunluk

                A Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

                Mantle hücreli lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar

                Mantle hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:

                • Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz II çalışması

                o Lenalidomid kolundaki hastaların > %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %2 fark

                o Lenalidomid kolundaki hastaların > %1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

                o Lenalidomid kolundaki hastaların >%1’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ile kontrol kolu arasında orantılı olarak en az %1 fark

                • Mantle hücreli lenfoma tek kollu faz II çalışması

                o Hastaların > %5’inde tedavi sırasında ortaya çıkan tüm advers olaylar

                o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar

                o 2 ya da daha fazla hastada bildirilen, tedavi sırasında ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

                Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

                Temel klinik çalışmalar sonucu tanımlanmış yukarıdaki advers reaksiyonların yanı sıra, pazarlama sonrası elde edilen veriler aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

                Tablo 3. Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanım sırasında bildirilen ADR’ler

                Sistem Organ Sınıfı/Tercih Edilen

                Terim

                Tüm ADR’ler/Sıkhk

                3-4. derece ADR’ler/Sıkhk

                Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

                Bilinmeyen:

                Herpes zoster ve hepatit B virüsü reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar

                Bilinmeyen:

                Herpes zoster ve hepatit B virüsü reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar

                Benign, malign ve sınıflandırılmamış (kist ve polipler de dahil olmak üzere) neoplazmalar

                Seyrek:

                Tümör lizis sendromu

                Kan ve lenf sistemi hastalıkları

                Bilinmeyen:

                Edinilmiş hemofili

                Bağışıklık sistemi hastalıkları

                Bilinmeyen:

                Katı organ nakli reddi

                Endokrin hastalıkları

                Yaygın:

                Hipertiroidizm

                Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

                Bilinmeyen:

                İnterstisyel pnömonit

                Gastrointestinal hastalıklar

                Bilinmeyen:

                Pankreatit, gastrointestinal perforasyon (divertiküler, intestinal ve kalın bağırsak perforasyonları dahil)A

                Hepato-bilier hastalıklar

                Bilinmeyen:

                Akut karaciğer yetmezliğiA, toksik hepatitA, sitolitik hepatitA, kolestatik hepatitA, karma sitolitik/kolestatik hepatitA

                Bilinmeyen:

                Akut karaciğer yetmezliğiA, toksik hepatitA

                Deri ve deri altı doku hastalıkları

                Yaygın olmayan:

                Anjiyoödem

                Seyrek:

                Stevens-Johnson sendromuA toksik epidermal nekrolizA

                Bilinmeyen:

                Lökositoklastik vaskülit, eozinofili ve sistemik semptomlu ilaç reaksiyonu (DRESS)a

                A Seçilmiş advers reaksiyonlar ile ilgili açıklama için bölüm 4.8’e bakınız

                Seçili advers reaksiyonların tanımı

                Teratojenisite

                Lenalidomid yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir. Lenalidomid maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, lenalidomidin insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

                Nötropeni ve trombositopeni

                Multipl miyelom

                Yeni teşhis multipl miyelom: Düşük doz deksametazon ile birlikte lenalidomid tedavisi uygulanan, nakil için uygun olmayan hastalar

                Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 4. derece nötropeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%15) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,5). 4. derece febril nötropeni nadiren gözlenmiştir (MPT’deki %0,7’ye kıyasla Rd ve Rd18’de %0,6).

                Yeni teşhis multipl miyelom hastalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, daha düşük oranda 3. ve 4. derece trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir (MPT’ye (%11) kıyasla Rd ve Rd18’de %8,1).

                Multipl miyelom: En az bir kere tedavi görmüş hastalar

                Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları daha seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

                Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

                Mantle hücreli lenfoma hastaları

                Mantle hücreli lenfoma hastalarında, lenalidomid daha yüksek 3. ya da 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkilendirilmektedir (faz II çalışmasında kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %33,7 oranına kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %43,7). 3. ya da 4. derece febril nötropeni epizodları, kontrol kolundaki hastalarda gözlenen %2,4’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %6’sında gözlenmiştir.

                Venöz tromboembolizm

                Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir; bu risk, lenalidomid ve melfalan ve prednizon kombinasyonu ile tedavi gören hastalarda veya multipl miyelom hastalarında, lenalidomid monoterapisi ile tedavi edilen miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5).

                Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

                Miyokard infarktüsü

                Özellikle bilinen risk faktörlerine sahip lenalidomid kullanan hastalarda miyokard infarktüsü bildirilmiştir.

                Hemorajik hastalıklar

                Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar yolu hastalıkları (hematüri); yaralanma ve zehirlenme ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

                Alerjik reaksiyonlar

                Alerjik reaksiyon/hipersensitivite reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

                Şiddetli deri reaksiyonları

                Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS bildirilmiştir. Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

                İkinci Primer Maligniteler

                Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir.

                Akut miyeloid lösemi (AML)

                Multipl miyelom

                Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT’den hemen sonra AML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonuna kıyasla, düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan yeni teşhiş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemiştir.

                Karaciğer bozuklukları

                Aşağıdaki pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):

                Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

                Rabdomiyoliz

                Bir kısmı statin ile birlikte, lenalidomid verildiğinde meydana gelen, nadir rabdomiyoliz vakaları gözlenmiştir.

                Tiroid bozuklukları

                Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

                Tümör alevlenmesi reaksiyonu ve tümör lizis sendromu

                MCL-002 çalışmasında, kontrol kolundaki %0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır. Olayların çoğu 1. döngüde meydana gelmiş ve tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiş olup, bildirimlerin çoğu 1. ya da 2. derecedir. Tanı sırasında MIPI’si yüksek ya da başlangıçta kitlesel (bulky) hastalık (en uzun çapı >7 cm olan en az bir lezyon) görülen hastalar TAR riski altında olabilir. MCL-002 çalışmasında, TLS iki tedavi kolunun her birinde bir hastada bildirilmiştir. Destekleyici çalışma MCL-001’de ise, hastaların yaklaşık %10’u TAR yaşamıştır: tüm bildirimler şiddet olarak 1. ya da 2. derece olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Olayların çoğu döngü 1’de meydana gelmiştir. MCL-001 çalışmasında herhangi bir TLS bildirilmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

                Gastrointestinal bozukluklar

                Lenalidomid ile tedavi sırasında gastrointestinal perforasyonlar bildirilmiştir. Gastrointestinal perforasyonlar septik komplikasyonlara yol açabilir ve ölümcül sonuçlarla ilişkili olabilir.

                Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

                Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 0008; faks: 0312 218 3599)