RELVAR ELLIPTA 100/25 mcg kullanıma hazır inhilasyon tozu 30 doz Kısa Ürün Bilgisi

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif hava yolu hastalıkları için ilaçlar, antikolinerjikler hariç kortikosteroid veya diğer ilaçlarla birlikte adrenerjikler

ATC kodu: R03AK10

Etki mekanizması:

Flutikazon furoat ve vilanterol, iki ilaç sınıfını temsil etmektedir (sentetik bir kortikosteroid ve selektif, uzun etkili bir beta2-reseptör agonisti).

Farmakodinamik etkiler:

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, potent anti-enflamatuar etkiye sahip bir sentetik, triflorlu kortikosteroiddir. Flutikazon furoat’ın astım ve KOAH semptomları üzerindeki etkisine dair kesin mekanizma bilinmemektedir. Kortikosteroidlerin, çoklu hücre tipleri (örn. eozinofiller, makrofajlar, lenfositler) ve mediatörler (örn. enflamasyonda görülen sitokinler ve kemokinler) üzerinde çok çeşitli etkilere sahip oldukları görülmüştür.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol trifenatat, bir selektif uzun etkili beta2-adrenerjik agonisttir (LABA).

Vilanterol trifenatat dahil olmak üzere beta2-adrenoseptör agonisti etkin maddelerin farmakolojik etkileri, en azından kısmen de olsa adenozin trifosfatın (ATP) siklik-3’, 5’-adenozin monofosfata (siklik AMP) dönüşmesini katalize eden enzim olan intrasellüler adenilat siklazın stimülasyonu ile ilişkilendirilebilir. Artan siklik AMP düzeyleri bronşiyal düz kasın gevşemesine ve özellikle mast hücreler olmak üzere hücrelerden ani aşırı duyarlılık mediatörlerinin salıverilmesinin inhibe edilmesine neden olmaktadır.

Kortikosteroidler ve LABA’lar arasında moleküler etkileşimler gerçekleşmektedir. Bunun sonucunda steroidler, reseptör sayısında ve hassasiyetinde artışla sonuçlanacak şekilde beta2-reseptör genini aktive etmektedir ve LABA’lar, steroide bağlı aktivasyon için glukokortikoid reseptörünü hazırlamakta ve hücre nükleer translokasyonunu arttırmaktadır. Bu sinerjistik etkileşimler artmış anti-enflamatuar aktivite ile sonuçlanmaktadır. Bu aktivite, astım ve KOAH’ın patofizyolojisi ile ilgili çeşitli enflamatuar hücrelerde in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. KOAH hastalarından alınan periferik mononükleer kan hücrelerinde, klinik dozlarda elde edilen konsantrasyonlarda tek başına flutikazon furoatla karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunda daha fazla anti-enflamatuar etki görülmüştür. LABA bileşiğinin artmış anti-enflamatuvar etkisi diğer inhale kortikosteroid/LABA (İKS/LABA) kombinasyonlarında görülene benzerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Astım

Farklı sürelere sahip üç adet faz III randomize, çift kör çalışmada (HZA106827, HZA106829 ve HZA106837), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesanlarda RELVAR ELLIPTA’nın güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastalar, 1. vizit öncesinde en az 12 hafta boyunca LABA ile ya da LABA olmadan bir IKS (inhale kortikosteroid) kullanmaktaydı.

HZA106837 çalışmasında, tüm hastalar 1. vizitten bir yıl önce oral kortikosteroidlerle tedavi gerektiren en az bir alevlenme yaşamıştır.

HZA106827 çalışması 12 hafta sürmüştür ve bu çalışmada, tümü günde bir kez uygulanmak üzere plaseboya kıyasla [n=203], RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=201] ve FF (flutikazon furoat) 100 mikrogram [n=205] dozlarının etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106829 çalışması 24 hafta sürmüş ve bu çalışmada, günde iki kez uygulanan 500 mikrogram flutikazon propiyonata (FP) [n=195] kıyasla her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogram [n=197] ve FF 200 mikrogram [n=194] tedavilerinin etkililiği değerlendirilmiştir.

HZA106827/HZA106829 çalışmasında ko-primer etkililik sonlanım noktaları, tüm gönüllülerde başlangıca kıyasla tedavi periyodunun sonunda klinik vizit en düşük (bronkodilatör öncesi ve doz öncesi) FEV1’de meydana gelen değişiklik ve tedavi periyodunun sonunda bir gönüllü alt grubunda dozdan sonraki 0-24 saatlik periyotta hesaplanan ağırlıklı ortalama seri FEV1 idi. Tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik, güçlendirilmiş bir sekonder sonlanım noktası idi. Bu çalışmalarda görülen primer ve önemli sekonder sonlanım noktalarına yönelik sonuçlar Tablo 1’de açıklanmaktadır.

Tablo 1 - HZA106827 ve HZA106829 çalışmalarındaki primer ve önemli sekonder sonlanın! noktalarının sonuçları

Tedavi farkı              | 193mL           1210mL           |~36mL            1172mL

*FF/VI = flutikazon furoat/vilanterol

HZA106837, değişken tedavi sürelerine sahipti (hastaların çoğunun en az 52 hafta boyunca tedavi gördüğü minimum 24 haftadan maksimum 76 haftaya kadar). HZA106837 çalışmasında, hastalar her ikisi de günde bir kez uygulanan RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=1.009] ya da FF 100 mikrogram [n=1.010] dozlarını almak için randomize edilmiştir. HZA106837 çalışmasında, primer sonlanım noktası ilk şiddetli astım alevlenmesinin görüldüğü zamandır. Şiddetli astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını ya da hastanın hastaneye yatırılmasını gerektiren ya da sistemik kortikosteroidlerin kullanılmasını gerektiren astımdan ötürü hastanın acile kaldırılmasını gerektiren astım hastalığının bozulması olarak tanımlanmıştır. Trough FEV1’de başlangıca kıyasla ayarlanmış ortalama değişiklik de sekonder sonlanım noktası olarak değerlendirilmiştir.

HZA106837 çalışmasında, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalarda şiddetli bir astım alevlenmesi görülme riski, tek başına FF 100 mikrogram uygulamasına kıyasla %20 azalmıştır (risk oranı 0,795, p=0,036 %95 CI (0,642, 0,985)). Her hasta başına yılda şiddetli astım alevlenmesi oranı, FF 100 grubunda 0,19 (her 5 yılda yaklaşık 1) ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram grubunda 0,14 idi (her 7 yılda yaklaşık 1). FF 100 grubuna kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram için alevlenme oranı 0,755 idi (%95 CI 0,603, 0,945). Bu oran, FF 100’e kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram uygulanan hastalar için şiddetli astım alevlenmesi oranında %25 azalma olduğunu göstermektedir (p=0,014). RELVAR ELLIPTA’nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi, herhangi bir etkinlik kaybı olmaksızın bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur (taşiflaksi gözlenmeden). RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozu sürekli olarak, FF 100 mikrograma kıyasla 12., 36. ve 52. haftada ve sonlanım noktasında trough FEV1’de 83 mL -95 mL arasında bir değer göstermiştir (p<0,001 %95 CI 52, sonlanım noktasında 126mL). RELVAR ELLIPTA 100/25 grubunda hastaların %44’ü tedavi sonunda iyi kontrol edilirken (ACQ7 <0,75) bu oran FF 100 mikrogram grubunda hastaların %36’sı idi (p<0,001 %95 CI 1,23, 1,82).

Çalışmaların Salmeterol/Flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

24 haftalık bir çalışmada (HZA113091), akşamları günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve günde iki kez salmeterol/FP 50/250 mikrogram uygulanan kontrol altında olmayan dirençli astımlı yetişkin ve adolesan hastalarda, başlangıca kıyasla akciğer fonksiyonunda iyileşme görülmüştür. Ağırlıklı ortalama 0-24 saatlik FEV1 değerinde başlangıca kıyasla oluşan 341 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 377 mL’lik (salmeterol/FP) ayarlanmış ortalama tedavi artışları, her iki tedavi için de 24 saat boyunca akciğer fonksiyonunda genel bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Gruplar arasındaki -37 mL’lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,162). Flutikazon furoat/vilanterol grubundaki trough FEV1 gönüllüleri için başlangıca göre 281 mL’lik LS ortalama değişikliği ve salmeterol/FP grubundaki gönüllülerde 300 mL’lik değişiklik (-19 mL’lik ayarlanmış ortalama farkı (%95 CI: -0,073, 0,034)) istatistiksel olarak anlamlı değildir (p=0,485).

Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterol 100/25 ile günde iki kere salmeterol/FP 50/250’nin (dip FEV1 -10 mL’lik bir sınır kullanılarak) benzer etkililiğini göstermek için, günde iki kere açık etiketli salmeterol/FP 50/250 ile 4 haftalık tedavi sonrasında astımları iyi şekilde kontrol altına alınmış erişkin ve ergenlerde (N=1504) randomize, çift kör, paralel gruplu, 24 haftalık bir çalışma (201378) yürütülmüştür. Günde bir kere flutikazon furoat/vilanterole randomize edilen gönüllülerde akciğer fonksiyonu, günde iki kere salmeterol/flutikazon propiyonata randomize edilenlerle karşılaştırılabilir olmuştur [dip FEV1’de fark +19 mL’dir (%95 GA: -11, 49)].

Astım alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer IKS/LABA kombinasyonları ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Flutikazon furoat monoterapisi

24 haftalık randomize, çift kör plasebo kontrollü çalışmada (FFA112059), dirençli astım görülen yetişkin ve adolesan hastalarda plaseboya kıyasla [n=115] günde bir kez uygulanan FF 100 mikrogram [n=114] ve günde iki kez uygulanan FP 250 mikrogramın [n=114] güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, vizit 1’den önce (tarama viziti) en az 4 hafta süreyle stabil dozda bir IKS kullanmış olması gerekmiştir ve vizit 1’in 4 haftasında LABA kullanımına izin verilmemiştir.

Primer etkililik sonlanım noktası, tedavi periyodu sonunda klinik vizitte trough (bronkodilatör ve doz öncesi) FEV1’de başlangıca kıyasla meydana gelen değişikliktir. 24 haftalık tedavi sırasında kurtarma ilacı kullanılmayan 24 saatlik periyotların yüzdesinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik güçlü bir sekonder sonlanım noktası idi. 24 haftalık zaman noktasında, FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla trough FEV1’i 146 mL (%95 CI 36, 257mL, p=0,009) ve 145 mL (%95 CI 33, 257mL, p=0,011) arttırmıştır. FF ve FP, plaseboya kıyasla sırasıyla 24 saatlik kurtarma ilacı kullanılmayan periyotların yüzdesini %4,8 (%95 CI 6,9, 22,7, p<0,001) ve %17,9 (%95 CI 10,0, 25,7, p<0,001) oranında artırmıştır.

Alerjen değerlendirme çalışması

İnhale alerjene gösterilen erken ve geç astım yanıtı üzerindeki RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın bronkoprotektif etkileri, hafif şiddette astım hastalarında tekrarlı doz, plasebo kontrollü dört kollu çapraz geçişli bir çalışmada (HZA113126) değerlendirilmiştir. Hastalar, 21 gün boyunca günde bir kez RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, FF 100 mikrogram, VI (vilanterol ) 25 mikrogram ya da plasebo uygulanması ve ardından nihai dozdan 1 saat sonra alerjen ile bir değerlendirme yapılması için randomize edilmiştir. Çalışmaya dahil edilen alerjenler, ev tozu akarı, kedi döküntüsü ya da huş ağacı polenidir; yapılan seçim her bir tarama testine dayandırılmıştır. Seri FEV1 ölçümleri, salin inhalasyonunun ardından (başlangıç) alınan pre-alerjen değerlendirme değerleri ile benzerdi. Genel olarak, erken astım yanıtı üzerindeki en büyük etkiler, tek başına FF 100 mikrogram ya da vilanterol 25 mikrograma kıyasla RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram dozlarında görülmüştür. RELVAR ELLIPTA (100/25 mikrogram) ve FF 100 mikrogram, tek başına vilanterol ile kıyaslandığında geç astım yanıtını neredeyse ortadan kaldırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mcg, metakolin değerlendirmesi ile 22. günde değerlendirildiği üzere, monoterapilere kıyasla alerjen kaynaklı bronşiyal hiper-reaktivite karşısında anlamlı olarak daha fazla koruma sağlamıştır.

Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı

KOAH klinik gelişim programında, klinik teşhisi KOAH olan hastalarda gerçekleştirilen bir adet 12 haftalık (HZC113107), iki adet 6 aylık (HZC112206, HZC112207), iki adet bir yıllık randomize kontrollü çalışma (HZC102970, HZC102871) ve bir adet uzun süreli çalışma (SUMMIT) yer almıştır. Bu çalışmalar, akciğer fonksiyonu, dispne ve orta ila şiddetli alevlenmelerin ölçülmesini içermiştir.

Altı aylık çalışmalar

HZC112206 ve HZC112207, kombinasyon tedavisinin tek başına vilanterol ve FF ve plasebo ile karşılaştırıldığı 24 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü paralel grup çalışmalarıdır. HZC112206 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=206]), vilanterol (25 mikrogram [n=205]) ve plaseboya (n = 207) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 50/25 mikrogram [n=206] ve RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogramın [n=206]) etkililiği değerlendirilmiştir. HZC112207 çalışmasında, tümü günde bir kez uygulanan FF (100 mikrogram [n=204]), 200 mikrogram [n=203]) ve vilanterol (25 mikrogram [n=203]) ve plaseboya (n = 205) kıyasla, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram [n=204] ve RELVAR ELLIPTA 200/25 mikrogramın [n=205]) etkililiği değerlendirilmiştir.

Tüm hastalarda, en az 10 paket/yıl sigara içme öyküsü bulunması; salbutamol sonrası FEV1 /FVC oranının <0,70 olması; salbutamol sonrası FEV1 oranının beklenen değerin %70’i ya da daha düşük olması ya da taramada Değiştirilmiş Medikal Araştırma Konseyi (mMRC) dispne skorunun >2 (ölçek 0-4) olması gerekmiştir. Taramada, HZC112206 ve HZC112207 çalışmalarında, ortalama bronkodilatör öncesi FEV1 değeri beklenenin sırasıyla %42,6 ve 43,6’sı ve ortalama reversibilite %15,9 ve %12,0 idi. Her iki çalışmadaki ko-primer sonlanım noktaları, 168. günde dozdan 0-4 saat sonra ağırlıklı ortalama FEV1 değeri ve 169. günde doz öncesi trough FEV1 değerinde başlangıca kıyasla görülen değişiklik idi.

Her iki çalışmanın entegre bir analizinde, RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, akciğer fonksiyonunda klinik olarak anlamlı iyileşmeler göstermiştir. 169. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanan ortalama trough FEV1 değerini 129mL (%95 CI:91, 167mL, p<0,001) ve 83 mL (%95 CI:46, 121mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram, vilanterol ile kıyaslandığında (%95 CI:8, 83mL, p= 0,017), trough FEV1 değerini 46 mL arttırmıştır. 168. günde RELVAR ELLIPTA 100/25 mikrogram ve vilanterol, plaseboya kıyasla sırasıyla, ayarlanmış ağırlıklı ortalama FEV1 değerini 0-4 saatte 193mL (%95 CI:156, 230mL, p<0,001) ve 145 mL (%95 CI:108, 181mL, p<0,001) arttırmıştır. RELVAR ELLIPTA 100/25, tek başına FF ile kıyaslandığında ayarlanan ortalama ağırlıklı FEV1 değerini 0-4 saatte 148 ml arttırmıştır (%95 CI:112, 184mL, p< 0,001).

12 aylık çalışmalar

HZC102970 ve HZC102871 çalışmaları, tümü günde bir kez uygulanan 200/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, 50/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol’ün, en az 10 paket/yıl sigara içme geçmişi olan ve salbutamol sonrası FEV1 /FVC oranı < %70 ve salbutamol sonrası FEV1 değeri beklenen değerin < %70’i olan ve vizit 1 öncesindeki 12 ay içerisinde antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid kullanımı veya hastanede yatma gerektiren > 1 belgelendirilmiş KOAH alevlenmesi geçmişi olan KOAH’lı hastalardaki orta şiddetli/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı üzerindeki etkisini karşılaştıran, 52 haftalık, randomize, çift kör, paralel grup çalışmalarıdır. Primer sonlanım noktası, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı idi. Orta şiddetli/şiddetli alevlenmeler, antibiyotik ve/veya ağızdan kortikosteroid ile tedavi veya hastanede yatışı gerektiren kötüleşme semptomları olarak tanımlanmıştır. Her iki çalışmada da, KOAH farmakoterapisini standart hale getirmek için ve 52 hafta süreyle körleşmiş çalışma ilacına randomizasyon öncesinde hastalığı stabil hale getirmek amacıyla tüm hastaların günde iki kez açık etiketli salmeterol/FP 50/250 aldığı 4 haftalık bir hazırlık periyodu olmuştur. Hazırlık periyodu öncesinde, hastalar kısa etkili bronkodilatörler dışında, daha önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmışlardır. Tedavi süresince, inhale edilen uzun etkili bronkodilatörlerin (beta2-agonist ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyon ürünlerinin, oral beta2-agonistlerinin ve teofilin preparatlarının eşzamanlı kullanımına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisi için oral kortikosteroidlere ve antibiyotiklere belirli kullanım kılavuzları dahilinde izin verilmiştir. Çalışmalar süresince hastalar salbutamol’u, gerektiği zamanlarda kullanmışlardır.

Her iki çalışmanın sonuçları da günde bir kez 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile tedavinin vilanterol’e kıyasla daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlandığını ortaya koymuştur.

HZC102970 ve HZC102871’nin 52. haftadaki birleştirilmiş analizinde, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA’nın 25 mikrogram vilanterol ile karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde bir iyileşme görülmüştür (42 mL %95 CI: 19, 64 mL, p<0,001). RELVAR ELLIPTA’nın 24 saatlik bronkodilatör etkisi ilk dozdan itibaren, etkililikte herhangi bir kayıp olduğuna dair bir kanıt olmaksızın (taşifilaksi olmaksızın) bir yıllık tedavi periyodu boyunca korunmuştur.

Tüm sonuçlar değerlendirildiğinde, iki çalışmanın birleşiminde, tarama sırasında 2009 (%62) hastada kardiyovasküler öykü/risk faktörü bulunmuştur. Kardiyovasküler öykü/risk faktörü insidansı tedavi grupları arasında benzer idi ve kardiyovasküler öykü/risk faktörü alt grubundaki hastaların birçoğunda hipertansiyon (%46) bulunmakta olup, bunu hiperkolesterolemi (%29) ve diabetes mellitus (%12) takip etmiştir. Bu alt grupta, tüm popülasyona kıyasla orta şiddetli ve şiddetli alevlenmelerin azaltılmasında benzer etkiler gözlenmiştir. Kardiyovasküler öyküsü/risk faktörü bulunan hastalarda, 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA, vilanterol’e kıyasla, anlamlı olarak daha düşük bir orta şiddetli/şiddetli yıllık KOAH alevlenmesi oranı ile sonuçlanmıştır (ayarlanmış ortalama yıllık oranlar sırasıyla 0,83 ve 1,18 idi, %30 azalma (%95 CI 16, %42, p<0,001). Bu alt grupta da 52. haftada 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA ile 25 mikrogram vilanterol’ün karşılaştırmasında, ayarlanmış ortalama trough FEV1 değerinde iyileşmeler görülmüştür (44 mL %95 CI: 15, 73mL, (p=0,003).

1 yıldan uzun süreli çalışmalar

SUMMIT, 16,485 hastada, plasebo ile karşılaştırıldığında flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram’ın sağkalım üzerindeki etkisini değerlendiren çok-merkezli, randomize, çift-kör bir çalışmadır. Primer sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı mortalite ve sekonder sonlanım noktası kardiyovasküler olaylar bileşimidir (tedavi sırasında kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme, stabil olmayan anjin veya geçici iskemik atak).

Randomizasyon öncesi, hastaların başlangıçtan önce kullanmakta oldukları KOAH ilaçlarını (uzun etkili bronkodilatörlerle birlikte inhale kortikosteroidler (%28), tek başına uzun etkili bronkodilatörler (%11) ve tek başına inhale kortikosteroidler (%4)) bırakmaları gerekmiştir. Sonrasında hastalar flutikazon furoat/vilanterol 100/25 mikrogram, flutikazon furoat 100 mikrogram, vilanterol 25 mikrogram veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiş ve ortlama 1,7 yıl tedavi görmüştür (standart sapma = 0,9 yıl).

Hastaların orta şiddette KOAH’ı (bronkodilatör-sonrası ortalama FEV1 ölçümü %60, standart sapma %6) ve karviyovasküler hastalık öyküsü veya artmış kardiyovasküler hastalık riski vardı. Çalışmanın 12 ay öncesinde, hastaların %61’i KOAH alevlenmesi bildirmemiş ve %39’u 1 veya daha fazla orta şiddette/ciddi KOAH alevlenmesi bildirmişti.

Tüm nedenlere bağlı mortalite: flutikazon furoat/vilanterol, %6,0; plasebo, %6,7; flutikazon furoat, %6,1; vilanterol, %6,4. 100 hasta/yılda (%/yıl) maruziyet-ayarlı tüm nedenlere bağlı mortalite; flutikazon furoat/vilanterol’de %3,1/yıl, plaseboda %3,5/yıl, flutikazon furoatta %3,2/yıl ve vilanterolde %3,4/yıl olarak bulunmuştur. Flutikazon furoat/vilanterol ile mortalite riski, plasebo ile (HR 0,88; %95 GA: 0,74 ila 1,04; p=0,137), flutikazon furoat ile (HR 0,96; %95 GA: 0,81 ila 1,15; p=0,681) veya vilanterol ile (HR 0,91; %95 GA: 0,77 ila 1,09; p=0,229) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır.

Flutikazon furoat/vilanterol ile kardiyovasküler olay riski, plasebo ile (HR 0,93; %95 GA: 0,75 ila 1,14), flutikazon furoat ile (HR 1,03; %95 GA: 0,83 ila 1,28) veya vilanterol ile (HR 0,94; %95 GA: 0,76 ila 1,16) karşılaştırıldığında anlamlı derecede farklı bulunmamıştır

Çalışmaların salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonları ile karşılaştırılması

KOAH hastalarında yapılan 12 haftalık bir çalışmada (HZC113107), hem günde bir kez sabahları verilen 100/25 mikrogram RELVAR ELLIPTA hem de günde iki kez verilen salmeterol/FP 50/500 mikrogram, akciğer fonksiyonunda iyileşmelere işaret etmiştir. 130 mL (RELVAR ELLIPTA) ve 108 mL (salmeterol/FP)’nin FEV1’inin 0-24. saatlerdeki ağırlıklı ortalamasında başlangıca göre ayarlanmış ortalama tedavi artışları 24 saatte her iki tedavi için de akciğer fonksiyonunda genel iyileşme sağlamıştır. Gruplar arasındaki 22 mL’lik ayarlanmış ortalama tedavi farkı (%95 CI: -18, 63mL) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0,282). 85. günde trough FEV1’de başlangıca göre ayarlanmış ortalama değişiklik flutikazon furoat/vilanterol grubunda 111 mLve salmeterol/FP grubunda 88 mL olmuştur; tedavi grupları arasındaki 23 mL’lik fark (%95 CI: +20, 66) klinik olarak anlamlı veya istatistiksel olarak önemli değildir (p=0,294).

KOAH alevlenmeleri üzerindeki etkilerini uygun şekilde karşılaştırmak için Salmeterol/FP ile veya diğer yerleşik bronkodilatörler ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, KOAH’ta, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında sunulması zorunluluğundan feragat etmiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Avrupa İlaç Kurumu, astımda, RELVAR ELLIPTA ürünü ile yapılan çalışmalardaki bulguların, pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt grubunda sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanıma ilişkin bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnhalasyon yoluyla flutikazon furoat/ vilanterol olarak uygulandığında, RELVAR ELLIPTA’nın mutlak biyoyararlanımı ortalama olarak sırasıyla %15,2 ve %27,3 idi. Hem flutikazon furoatın hem de vilanterol’ün oral biyoyararlanımı düşük olup, ortalama olarak sırasıyla %1,26 ve <%2 idi. Oral biyoyararlanımının düşük olması nedeniyle, inhale edilerek uygulanmasını takiben flutikazon furoat ve vilanterol için sistemik maruziyet, primer olarak akciğere giden dozun inhale edilen kısmının emilimi yoluyla olmaktadır.

Dağılım:

İntravenöz dozun ardından, hem flutikazon furoat hem de vilanterol yaygın şekilde dağıtılırlar ve kararlı durumdaki ortalama dağılım hacimleri sırasıyla 661 L ve 165 L’dir.

Hem flutikazon furoat’ın hem de vilanterol’ün kırmızı kan hücreleri ile düşük bir ilişkisi bulunmaktadır. Flutikazon furoat ve vilanterol’ün insan plazmasındaki in vitro plazma proteinlerine bağlanması yüksek olup ortalama olarak sırasıyla >%99,6 ve %93,9 idi. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu olan hastalarda in vitro plazma protein bağlama derecesinde herhangi bir azalma olmamıştır.

Flutikazon furoat ve vilanterol, P-glikoprotein (P-gp) için substratlardır, ancak, flutikazon furoat/vilanterol’ün P-gp inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanmasının, flutikazon furoat veya vilanterol’ün sistemik maruziyetini değiştirmesinin olası olmadığı düşünülmektedir, çünkü her ikisi de iyi emilen moleküllerdir.

Biyotranformasyon:

İn vitro verilere dayanarak, hem flutikazon furoat hem de vilanterol’ün ana metabolizma yollarına daha çok CYP3A4 aracılık etmektedir.

Flutikazon furoat en çok, S-florometil karbotiyoat grubunun, kortikosteroid aktivitesi anlamlı olarak düşük olan metabolitlere hidrolizi ile metabolize edilmektedir. Vilanterol, en çok anlamlı olarak düşük Ş1- ve p2-agonist aktivitesi olan bir dizi metabolite O-dealkilasyon ile metabolize olur.

Eliminasyon:

Oral uygulamayı takiben, flutikazon furoat insanlarda metabolizma yoluyla elimine edilmiş olup neredeyse tamamı feçes yoluyla atılırken; radyoaktif olarak işaretlenmiş dozun %1’inden azı idrarla atılmıştır.

Oral yolla gerçekleştirilen radyoaktif işaretli bir insan çalışmasında, oral uygulamayı takiben, vilanterol başlıca metabolizma yoluyla eliminasyonu takiben radyoaktif dozun sırasıyla yaklaşık %70 ve %30’u idrar ve feçeste metabolitler şeklinde atılmıştır. Flutikazon furoat/vilanterol’ün inhale edilerek uygulanmasını takiben vilanterol’ün görünen plazma eliminasyon yarı ömrü ortalama olarak 2,5 saat idi. Vilanterol 25 mikrogram tekrar dozlarının inhalasyon yoluyla uygulanması ile belirlenen vilanterol birikmesi için etkin yarı ömür, astımlı kişilerde 16 saat ve KOAH’lı kişilerde 21,3 saattir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Çocuklar:

Adolesanlarda (12 yaş ve üstü), herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

RELVAR ELLIPTA’nın farmakokinetiği, 12 yaşın altındaki hastalarda çalışılmamıştır. RELVAR ELLIPTA’nın 12 yaşın altındaki çocuklarda güvenliliği ve etkililiği henüz kanıtlanmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın, flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiği üzerindeki etkileri, KOAH ve astım ile ilgili faz III çalışmalarda belirlenmiştir.

Yaşın (12-84), astımlı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Yaşın KOAH’lı hastalarda flutikazon furoat ve vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır, ancak incelenmiş olan 41 ila 84 yaş aralığında vilanterol’ün EAA(0-24) değerinde artış (%37) görülmüştür. Düşük vücut ağırlığına sahip (35 kg) yaşlı bir hastada (84 yaşında), vilanterol EAA(0-24)’ün popülasyon tahmininden (KOAH’lı 60 yaşındaki 70 kg’lık hasta) %35 daha yüksek olduğu öngörülmektedir, Cmaks’ta ise değişiklik olmamıştır. Bu farkların klinik olarak anlamlı olması olası değildir. Astımlı hastalarda ve KOAH’lı hastalarda herhangi bir doz değişikliği önerilmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

RELVAR ELLIPTA’nın bir klinik farmakoloji çalışması, şiddetli böbrek yetmezliğinin (kreatinin klirensi <30mL/dak) sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat veya vilanterol’e anlamlı olarak daha fazla maruziyete veya daha belirgin kortikosteroid veya beta2-agonist sistemik etkilerine yol açmadığını göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Hemodiyalizin etkileri çalışılmamıştır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A, B veya C), sağlıklı gönüllülere kıyasla, flutikazon furoat/vilanterol’ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından, flutikazon furoatın sistemik maruziyetinde bir artış olmuştur (EAA (0-24) ile ölçüldüğü üzere üç katına kadar). Orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki (Child-Pugh B) flutikazon furoat sistemik maruziyetindeki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllülere kıyasla, serum kortizolünde ortalama %34’lük bir düşüş ile ilişkilendirilmiştir. Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ceya C) hastalarında doza göre normalleştirilmiş flutikazon furoat sistemik maruziyeti benzer olmuştur.

Flutikazon furoat/vilanterol’ün 7 günlük tekrarlı dozunun ardından; hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerin (Child-Pugh A, B veya C), vilanterol’e sistemik maruziyetinde anlamlı bir artış olmamıştır (Cmaks ve EAA).

Hafif veya orta şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 25 mikrogram) veya şiddetli karaciğer yetmezliği (vilanterol, 12,5 mikrogram) olan gönüllülerde, flutikazon furoat/vilanterol kombinasyonunun, beta-adrenerjik sistemik etkiler üzerinde (kalp atış hızı veya serum potasyumu) sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı etkileri olmamıştır.

Diğer Özel Popülasyonlar:

Astımlı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %12-13’ü) için flutikazon furoat EAA(0-24), diğer ırk gruplarına kıyasla %33 ila %53 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Ortalama olarak, Asya kökenli gönüllüler için diğer ırk gruplarına kıyasla, vilanterol Cmaks’ın %220 ila %287 oranında daha yüksek olduğu ve EAA(0-24)’ün benzer olduğu öngörülmektedir. Ancak, bu daha yüksek vilanterol Cmaks’ın, kalp atış hızı üzerinde klinik olarak anlamlı etkilere yol açtığına dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

KOAH’lı gönüllülerde, Doğu Asyalı, Japon ve Güney Doğu Asyalı hastalar (gönüllülerin %13-14’ü) için flutikazon furoat EAA(0-24), beyaz ırktan gönüllülere kıyasla %23 ila %30 oranında daha yüksek olmuştur. Ancak, bu popülasyondaki daha yüksek sistemik maruziyetin, idrarda 24 saatlik kortizol atılımı üzerinde daha büyük bir etki ile ilişkilendirildiğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. KOAH’lı gönüllülerde, ırk faktörünün vilanterol’ün farmakokinetik parametre tahminleri üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Cinsiyet, Vücut Ağırlığı ve VKİ:

1.213 astımlı hastaya (712 kadın) ve 1.225 KOAH’lı hastaya (392 kadın) ait faz III verilerinin popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ (vücut kütle indeksi)’nin flutikazon furoat’ın farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

856 astımlı hasta (500 kadın) ve 1091 KOAH’lı hasta (340 kadın) için yapılan popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak; cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ’nin vilanterol’ün farmakokinetiğini etkilediğine dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

Cinsiyet, vücut ağırlığı veya VKİ’ye bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı çalışmalarda flutikazon furoat ya da vilanterol ile görülen farmakolojik ve toksikolojik etkiler, tipik olarak glukokortikosteroidler ya da beta2-agonistleri ile ilişkilendirilen etkilerdi. Vilanterol ile kombinasyon halinde flutikazon furoat uygulaması, herhangi bir anlamlı yeni toksisiteye yol açmamıştır.

Genotoksi site/karsinojenisite

Flutikazon furoat

Flutikazon furoat, standart çalışmalarda genotoksik değildi. EAA’ya göre önerilen maksimum insan dozundakine benzer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde gerçekleştirilen yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında da karsinojenik değildi.

Vilanterol trifenatat

Genetik toksisite çalışmaları, vilanterol’ün insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını göstermektedir. Diğer beta2 agonistlerine yönelik bulgularla tutarlı olarak, yaşam boyu inhalasyon çalışmalarında vilanterol, dişi sıçan ve fare üreme yolunda ve sıçan hipofiz bezinde proliferatif etkilere yol açmıştır. EAA’ya göre, önerilen maksimum insan dozundakinin sırasıyla 2 ya da 30 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda ya da farelerde görülen tümör insidansında herhangi bir artış olmamıştır.

Üreme Toksikolojisi

Flutikazon furoat

Vilanterol ile kombinasyon halinde sıçanlarda gerçekleştirilen flutikazon furoat inhalasyon uygulamasının ardından görülen etkiler, tek başına flutikazon furoat uygulaması ile görülen etkilerle benzerdi.

Flutikazon furoat, sıçanlarda ya da tavşanlarda teratojenik değildi fakat sıçanlarda gelişimi geciktirmiş ve maternal olarak toksik dozlarda tavşanlarda aborsiyona neden olmuştur. EAA’a göre, önerilen maksimum insan dozundakinin yaklaşık 3 katı maruziyet düzeylerinde sıçanlarda gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

Vilanterol trifenatat

Vilanterol, sıçanlarda teratojenik değildi. Tavşanlarda gerçekleştirilen inhalasyon çalışmalarında, vilanterol, diğer beta2 agonistleri ile birlikte görülenlere benzer etkilere yol açmıştır (yarık damak, açık göz kapağı, sternebral füzyon ve ekstremite fleksürleri/ malrotasyon). Subkütan olarak uygulandığında, EAA’ya göre önerilen maksimum insan dozundakinin 84 katı maruziyet düzeylerinde herhangi bir etki oluşmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilir)

Magnezyum Stearat

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

Alüminyum kutu açıldıktan sonraki raf ömrü: 6 hafta.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında ve nemden koruyarak saklayınız.

İnhaleri nemden korumak için kapalı alüminyum kutu içinde muhafaza ediniz ve ancak ilk kez kullanmaya başlayacağınız zaman alüminyum kutuyu açıp inhalerinizi içinden çıkarınız.

Alüminyum kutu açıldıktan sonra inhaler en fazla 6 hafta kullanılabilir. Alüminyum kutuyu açtıktan sonra kutuyu ve kapağı atınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Plastik ELLIPTA inhaler, nem çekici paket içeren bir alüminyum kutu içerisinde ambalajlanmış olan, açık gri renkli bir gövde, soluk mavi renkli bir inhaler kapağı ve bir doz sayacından oluşur. Alüminyum kutu, sıyırılarak açılan bir folyo kapak ile kapatılmıştır. İnhalerde, 14 veya 30 dozluk kullanıma hazır blisterden oluşan, her biri beyaz bir toz içeren iki adet alüminyum folyo şerit bulunmaktadır.

Ticari takdim şekilleri: 14 doz veya 30 doz veya 3 x 30 dozluk çoklu ambalaj

Tüm ticari takdim şekilleri satışa sunulmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Kullanma Talimatı

RELVAR ELLIPTA ilk kez kullanılmaya başlanıldığında düzgün çalıştığının kontrol edilmesi ve özel bir yöntemle kullanıma hazırlanması gerekmemektedir. Sadece aşağıdaki talimatlara uyulmalıdır.

RELVAR ELLIPTA ambalajı aşağıdaki içeriklerden oluşur:

Alüminyum kutu

Kullanma talimatı

Karton kutu

J

Folyo kapak

İıılıaler

Nem çekici

İnhaler, nemi azaltmak için nem çekici bir paket içeren alüminyum kutuda paketlenmiştir. Alüminyum kutunun kapağı açıldıktan sonra nem çekici paket atılmalıdır. Nem çekici paket açılmamalı, yutulmamalı veya teneffüs edilmemelidir. Dozu almaya hazır olana kadar alüminyum kutunun kapağı açılmamalıdır.

İnhaler alüminyum kutudan çıkarıldığında, “kapalı” pozisyonda olacaktır. İnhalerin son kullanma tarihi etiketindeki boşluğa yazılmalıdır. İnhalerin son kullanma tarihi alüminyum kutunun açılmasından sonra 6 haftadır. Son kullanma tarihinden sonra inhaler kullanılmamalıdır. Alüminyum kutu açıldıktan sonra kutu ve kapak atılabilir.

İnhaleri kullanmaya başlamadan önce aşağıdaki talimatları okuyunuz.

• Eğer ilaç inhale edilmeden, inhaler kapağı açılıp kapatılırsa, bir doz harcanmış olur. Harcanan doz inhalerin içerisinde güvenle tutulur fakat artık kullanılamaz. Bir inhalasyonda yanlışlıkla ilave ilaç veya çift doz almak mümkün değildir.

Doz sayacı______________________________

• • Bu sayaç, inhaler içinde kaç doz ilaç kaldığını gösterir.

• • İnhaler kullanılmaya başlanmadan önce, tam olarak 30 dozu gösterir.

• • İnhaler kapağı her açıldığında 1 doz eksilir.

• •  10 dozdan az kaldığında, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür.

• • Son dozu kullandıktan sonra, doz sayacının yarısı kırmızı olarak görünür ve 0 sayısını gösterir. İnhaler artık boştur.

• • Eğer bundan sonra inhaler kapağı açılırsa, doz sayacı yarı kırmızıdan tamamen kırmızıya dönecektir.

  İnhaler kapağı

  İnhaler kapağı her açıldığında, ilaçtan bir doz hazırlanır

  
  
  

Kullanım basamakları

1) Dozun hazırlanması

• • Doz alınmaya hazır olana kadar inhaler kapağı açılmamalıdır. İnhaler sallanmamalıdır.

• • “Klik” sesi duyulana kadar inhaler kapağı tamamen aşağı doğru kaydırılır.

• • Artık ilaç inhale edilmeye hazırdır.

• • Bunu teyit etmek için doz sayacından 1 doz azalır.

• • Eğer “klik” sesi duyulduğunda doz sayacı bir birim eksilmezse, inhaler dozu vermeyecektir.

• • İnhaler hiçbir zaman sallanmamalıdır.

  
  

2) İlacın inhale edilmesi

• İnhaler ağızdan uzakta tutulurken mümkün olduğunca derin bir nefes verilir. İnhalerin içine doğru nefes verilmemelidir.

• Ağızlık dudakların arasına yerleştirilerek dudaklar ağızlığın çevresine sıkıca kapatılır. Hava çıkış deliği parmaklarla engellenmemelidir.

• Uzun, devamlı ve derin bir nefes alınır. Bu nefes tutulabildiği kadar tutulmalıdır (en az 3-4 saniye).

• İnhaler ağızdan uzaklaştırılır.

• Yavaş ve hafif bir nefes verilir.

• İnhaler doğru kullanılıyor olunsa dahi ilacın tadı alınmayabilir veya hissedilmeyebilir.

3) İnhalerin kapatılması

• Ağızlık temizlenmek istenirse, inhaler kapağını kapatmadan önce kuru bir kağıt mendil kullanılır.

• İnhaler kapağı gidebildiği kadar yukarı doğru, ağızlığı kapayacak şekilde, kaydırılır.

• İnhaler kullanıldıktan sonra ağzın su ile çalkalanması ve tükürülmesi gerekir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.